Syndrome de Budd-Chiari primitif

Mini-revue Sang Thrombose Vaisseaux 2010 ; 22, n 4 : 201-8 Syndrome de Budd-Chiari primitif Pierre-Emmanuel Rautou 1,2,3, Aurélie Plessier 1,2,3, Bertrand Condat 1,2,3, Dominique Valla 1,2,3 1 Service d hépatologie, Centre de référence des maladies vasculaires du foie, Hôpital Beaujon, 92118 Clichy, France 2 Université Paris-Diderot-Paris-VII, UFR de médecine, 75018 Paris, France 3 Inserm, U773, hôpital Beaujon, 92118 Clichy, France <perautou@yahoo.fr> Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 46.3.201.53 le 02/11/2017. Résumé. Le syndrome de Budd-Chiari primitif est un obstacle au retour veineux hépatique localisé entre les petites veines hépatiques et la portion terminale de la veine cave inférieure, résultant d une thrombose ou de séquelles fibreuses. Il s agit d une maladie rare touchant principalement les adultes jeunes. De multiples facteurs de risque ont été identifiés. Ils sont souvent combinés chez un même malade. Les syndromes myéloprolifératifs sont présents chez 50 % des patients. Leur diagnostic repose sur la mise en évidence de la mutation V617F du gène Janus tyrosine kinase-2 (JAK2) dans des granulocytes périphériques, et, en son absence, sur la constatation d amas de mégacaryocytes dystrophiques par la biopsie ostéomédullaire. Les manifestations cliniques sont très variées, si bien que le diagnostic doit être évoqué devant toute maladie du foie aiguë ou chronique. L échographie-doppler, le scanner ou l imagerie par résonance magnétique des veines hépatiques et de la veine cave inférieure permettent généralement la mise en évidence non invasive de l obstacle ou de ses conséquences, les dérivations veineuses. Une stratégie thérapeutique a été proposée dans laquelle l anticoagulation, la correction des facteurs de risque et un traitement par diurétiques constituent la première étape ; puis, si besoin, une angioplastie pour les sténoses courtes, puis un transjugular intrahepatic porto-systemic shunt (TIPS) et enfin une transplantation hépatique sont effectués en fonction de la réponse aux traitements précédents. Cette stratégie thérapeutique a permis d obtenir une survie à cinq ans de 90 %. Le pronostic à moyen terme dépend de la sévérité de l atteinte hépatique. Le pronostic à long terme pourrait être menacé par la transformation des états prothrombotiques sous-jacents et par le carcinome hépatocellulaire. Chez les femmes ayant une hépatopathie bien contrôlée, la grossesse est possible, même si elle est à risque. Mots clés : Budd-Chiari, thrombose, veine hépatique, survie, angioplastie, TIPS doi: 10.1684/stv.2010.0477 Tirésàpart : P.-E. Rautou Abstract Primary Budd-Chiari syndrome Primary Budd-Chiari syndrome is characterized by a blocked hepatic venous outflow tract at various levels from small hepatic veins to the inferior vena cava, resulting from thrombosis or its fibrous sequelae. This rare disease mainly affects young adults. Multiple risk factors have been identi- 201

fied and they are often combined in the same patient. Myeloproliferative diseases of atypical presentation account for nearly 50% of patients; their diagnosis can be made by showing the V617F mutation in the Janus tyrosine kinase-2 gene of peripheral blood granulocytes and, should this mutation be absent, by showing clusters of dystrophic megacaryocytes on bone marrow biopsy. Presentation and manifestations are extremely varied which means that the diagnosis must be considered in any patient with acute or chronic liver disease. Doppler-ultrasound, computed tomography or magnetic resonance imaging of hepatic veins and inferior vena cava are usually successful in demonstrating non-invasively the obstacle or its consequences, the collaterals to hepatic veins or inferior vena cava. A therapeutic strategy has been proposed with anticoagulation, correction of risk factors, diuretics and prophylaxis for portal hypertension as first line measures. Angioplasty may be used and transjugular intrahepatic portocaval shunts (TIPS) may be effective before ultimately liver transplantation. Treatment progression is dictated by the response to previous therapy. This strategy has achieved 5-year survival rates approaching 90%. Medium-term prognosis depends on the severity of liver disease. Long-term outcome may be jeopardized by transformation of underlying conditions and hepatocellular carcinoma. In women with well-controlled liver disease, Pregnancy is not contraindicated. However, women should be fully informed of the persistent risks of such pregnancies. Key words: Budd-Chiari, thombosis, hepatic vein, survival, angioplasty, TIPS Le syndrome de Budd-Chiari (SBC) est caractérisé par un obstacle au retour veineux hépatique en l absence d insuffisance cardiaque droite ou de péricardite constrictive [1]. Par convention, la maladie veino-occlusive (récemment renommée syndrome d obstruction sinusoïdale), qui se produit dans un contexte d exposition à des plantes toxiques ou à des agents thérapeutiques, est également exclue de cette définition. L obstacle responsable du SBC est donc situé au niveau des veines hépatiques de petit ou de gros calibre ou au niveau de la portion suprahépatique de la veine cave inférieure. Lorsque l obstruction est causée par une invasion ou une compression par une tumeur, le SBC est alors considéré comme secondaire. Cette entité ne sera pas discutée ici. Dans le cas contraire, le SBC est dit primitif. Il s agit d une maladie rare dont l incidence est évaluée à 30 pour 100 millions d habitants par an en France [2]. Le SBC touche majoritairement les femmes (60 %) d un âge médian de 38 ans [3, 4]. Au cours des dernières années, des avancées se sont produites dans la prise en charge diagnostique et thérapeutique et dans la connaissance du SBC. L année 2009 a été marquée par la parution de la première étude prospective et des premières recommandations de la société américaine d hépatologie (AASLD) pour cette maladie rare [1, 3]. Étiologies Il s agit d un aspect important du SBC, qui peut être considéré comme l expression hépatique d états prothrombotiques sous-jacents, et particulièrement de maladies hématologiques. En effet, dans les études récentes, 85 % des malades avaient au moins un facteur de thrombophilie [3, 4]. Avec l amélioration de la prise en charge de l atteinte hépatique, l influence de ces états prothrombotiques sur le pronostic à long terme devrait s accroître [5]. Maladie multifactorielle Plusieurs études récentes, rétrospectives et prospectives ont montré que le SBC primitif est une maladie multifactorielle dans laquelle plusieurs états prothrombotiques concourent à la formation d une thrombose en un site inhabituel. En effet, une association de plusieurs facteurs de thrombophilie est observée chez 25 à 45 % des malades [3, 6, 7], cette fréquence étant très supérieure à celle attendue dans la population générale. Contrairement aux thromboses survenant dans d autres territoires, un facteur déclenchant local n est que rarement mis en évidence (environ 10 % des cas) [3, 6, 7]. Considérer le SBC comme une maladie multifactorielle a deux conséquences. Premièrement, cela 202

explique la rareté du SBC, l association de plusieurs états prothrombotiques peu fréquents étant rare. Deuxièmement, en pratique clinique, la découverte d un facteur de thrombophilie ne dispense pas de rechercher d autres facteurs causaux. Syndromes myéloprolifératifs Les syndromes myéloprolifératifs sont présents chez 50 % des malades atteints de SBC, une prévalence très supérieure à celle de la population générale où elle est évaluée à 0,2 % [8]. Récemment, l identification d une mutation somatique (V617F) du gène Janus tyrosine kinase-2 (JAK2) a constitué une avancée majeure dans le domaine des syndromes myéloprolifératifs [9]. JAK2 est une molécule intracytoplasmique couplée à des récepteurs des facteurs de croissance présents à la surface des cellules de la lignée myéloïde. L activation de ces récepteurs par des ligands (érythropoïétine, thrombopoïétine ou facteurs de croissance) induit une phosphorylation de JAK2 qui constitue un signal pour la prolifération et la différenciation des précurseurs myéloïdes en cellules matures. La mutation V617F de JAK2 produit une activation constitutive du signal de transduction le rendant indépendant ou hypersensible aux facteurs de croissance. Cette mutation peut être détectée dans les granulocytes ou les autres cellules des lignées myéloïdes. JAK2 V617F a été mise en évidence respectivement chez 80 et 50 % des malades atteints de maladie de Vaquez et de thrombocytémie essentielle ou de myélofibrose idiopathique [10]. Elle est détectée chez 50 % de l ensemble des malades atteints de SBC, et chez 80 % des malades ayant un SBC et un syndrome myéloprolifératif [5, 11, 12]. D autres mutations ont été détectées, mais elles représentent une faible proportion des cas [5]. En pratique, la recherche de la mutation V617F de JAK2 doit être systématiquement effectuée au cours du SBC. La biopsie ostéomédullaire n est pratiquée que lorsque la mutation JAK2 est absente. Les tests de culture des progéniteurs des érythrocytes précédemment utilisés pour rechercher une pousse spontanée n ont plus de place. Les indications des traitements cytoréducteurs restent incertaines. La quantification des cellules portant la mutation JAK2 V617F pourrait permettre de clarifier cette question. Autres états prothrombotiques Les différents états prothrombotiques présents au cours du SBC, leur prévalence et les tests diagnostiques permettant de les diagnostiquer sont résumés dans le tableau 1. Les facteurs de thrombophilie les plus fréquemment mis Tableau 1. États prothrombotiques au cours du syndrome de Budd-Chiari États prothrombotiques Tests diagnostiques Prévalence estimée (%) Congénitaux Déficit en antithrombine Évaluables uniquement si la fonction hépatique est conservée 5 Déficit en protéine C (taux de Quick normal). Dans ce cas, dosage plasmatique 15 des protéines C, S et antithrombine Déficit en protéine S 7 Facteur V Leiden hétérozygote Résistance à la protéine C activée. Si présente, test 20 moléculaire Mutation G20210A du facteur II Test moléculaire 7 Acquis Syndromes myéloprolifératifs avec mutation V617F de JAK2 Syndromes myéloprolifératifs sans mutation V617F de JAK2 Syndrome des anticorps antiphospholipides Recherche de la mutation V617F de JAK2 dans les granulocytes circulants Si cette mutation est absente, biopsie ostéomédullaire à la recherche d amas de mégacaryocytes dystrophiques Anticoagulant circulant de type lupique, anticorps antibêta2-glycoprotéine-1, anticorps anticardiolipine Maladie de Behçet Critères du groupe international d étude 5 Hémoglobinurie paroxystique nocturne Cytométrie en flux à la recherche de déficit en CD55 et 5 CD 59 dans les érythrocytes et granulocytes circulants Autres (maladie de système, infection) 5 Facteurs externes Contraception orale chez les femmes Interrogatoire 40 Grossesse dans les trois mois précédant le Interrogatoire 15 diagnostic (femmes en âge de procréer) Plusieurs facteurs 35 Aucun facteur 10 40 10 20 Les prévalences sont des moyennes provenant d une revue de la littérature [2] et d études récentes [3-5, 12, 14]. 203

en évidence sont le facteur V Leiden et le déficit en protéine C. L interprétation des éléments évoquant un syndrome des anticorps antiphospholipides, comme la présence d anticorps anticardiolipine, est délicate, car ils sont identifiés dans une proportion élevée de malades atteints d hépatopathie chronique, quelle qu en soit la cause. La contraception orale est un facteur de risque de SBC démontré depuis longtemps [13]. La grossesse et le postpartum semblent également augmenter le risque de SBC [14]. Cependant, dans les deux cas, l association à un autre facteur de risque semble nécessaire. Physiopathologie de l atteinte veineuse De forts arguments laissent penser qu il existe une relation particulière entre la thrombose des veines hépatiques et le syndrome myéloprolifératif. Ainsi, les syndromes myéloprolifératifs sont beaucoup plus fréquents chez les malades atteints de SBC (50 %) que chez ceux ayant une thrombose porte (20 %) [1], et surtout chez ceux développant une thrombose veineuse intracérébrale ou des membres inférieurs (2 %) [15]. Cela suggère une spécificité de site des thromboses, et donc de possibles différences de phénotype des endothéliums des veines de ces territoires. Un éclairage nouveau à ces données épidémiologiques est venu de la mise en évidence récente de la mutation JAK2 V617F dans les cellules endothéliales de veinules hépatiques de malades atteints de SBC et de polyglobulie de Vaquez [16]. On peut faire l hypothèse que cette mutation est responsable de modifications phénotypiques de l endothélium, lui conférant ainsi un phénotype prothrombotique. Dans la pathogenèse du SBC, les thromboses des veines hépatiques se produisent rarement simultanément. Habituellement, l atteinte est asynchrone et progressive, évoluant à une vitesse variable. L obstruction d une veine est suivie du développement d une circulation veineuse collatérale reliant les territoires ischémiés à des territoires correctement drainés. Ces dérivations veineuses peuvent être intra- et/ou extrahépatiques [17]. L obstacle veineux évolue vers une sténose fibreuse qui peut s étendre sur une longue portion de la veine hépatique ou de la veine cave inférieure, ou être localisée à un court segment de celles-ci, prenant même parfois l aspect d une membrane. Les sténoses courtes atteignent plus particulièrement les veines hépatiques principales ou la portion terminale de la veine cave inférieure [17]. Les premières thromboses des veines hépatiques sont habituellement asymptomatiques, si bien qu au diagnostic on constate fréquemment un thrombus frais développé sur une sténose préexistante. Manifestations cliniques, physiopathologie Le fait que le SBC est une maladie progressant par étapes successives, rythmées par la survenue et l extension des thromboses, explique la grande hétérogénéité des formes physiopathologiques et les manifestations cliniques de cette maladie. Quinze pour cent des SBC sont asymptomatiques et de découverte fortuite [18]. Dans les autres cas, toutes les formes sont possibles : fulminante (exceptionnelle), aiguë, subaiguë ou chronique. Il n y a pas de relation entre la forme clinique et l ancienneté des lésions veineuses hépatiques [19]. Moins de 10 % des formes aiguës correspondent à des lésions exclusivement récentes ; dans la plupart des cas, il s agit d une poussée aiguë révélant une atteinte beaucoup plus ancienne. Les manifestations du SBC découlent de trois mécanismes principaux : un syndrome «phlébitique» associant fièvre, douleurs abdominales et syndrome inflammatoire ; une augmentation de la pression sinusoïdale en amont de l obstruction, se manifestant par une augmentation de volume des segments hépatiques concernés, une hypertension portale, une production rapide et massive de liquide d ascite et le développement d une circulation veineuse collatérale macro- et microscopique entre les zones obstruées et les zones contiguës bien drainées ; une diminution de la perfusion hépatique dans les territoires obstrués, responsable d une nécrose ischémique suivie d une fibrose et, quand la nécrose est massive, d une insuffisance hépatique [17] (figure 1). Diagnostic La prise en charge diagnostique est résumée dans la figure 2. Les signes évocateurs de SBC ne sont pas spécifiques, et ce diagnostic doit donc être fréquemment évoqué. Le diagnostic est porté devant l existence d un obstacle au retour veineux hépatique. Les examens d imagerie actuellement disponibles sont performants à deux conditions : que l opérateur soit expérimenté ; et qu il soit informé de la suspicion clinique (figure 3). Actuellement, la veinographie directe ou rétrograde diagnostique n a quasiment plus d indication. La biopsie hépatique n est utile que pour le diagnostic des formes de SBC limités aux petites veines intrahépatiques, c est-à-dire avec des veines hépatiques de gros calibre d aspect normal en imagerie. L examen histologique montre généralement des signes non spécifiques d obstacle au drainage veineux hépatique, également observés au cours de syndrome d obstruction sinusoïdale, de l insuffisance cardiaque ou des péricardites (figure 1). 204

A B VCL EP Traitement EP Les buts de la prise en charge sont : si possible d éradiquer ou de contrôler la cause du SBC ; de prévenir l extension et la récidive des thromboses veineuses ; de contrôler les manifestations de la maladie (ascite, varices œsophagiennes) par des mesures non spécifiques ; de rétablir un drainage veineux hépatique à basse pression. Une stratégie thérapeutique récemment rapportée a permis une amélioration franche de la survie des malades atteints EP VCL Figure 1. A) Biopsie hépatique effectuée chez un malade atteint de syndrome de Budd-Chiari et ayant des ALAT sériques à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale (grossissement 200, trichrome de Masson) : les veines centrolobulaires (VCL) et le parenchyme périveineux sont très congestifs ; il persiste une couronne d hépatocytes viables autour des espaces portes (EP) ; B) biopsie hépatique effectuée chez un malade atteint de syndrome de Budd-Chiari et ayant des ALAT sériques inférieures à cinq fois la limite supérieure de la normale (grossissement 250, trichrome de Masson). Les veines centrolobulaires (VCL) sont obstruées par de la fibrose. Les sinusoïdes centrolobulaires sont dilatées sans congestion et les travées hépatocytaires sont atrophiques dans cette région. Les espaces portes sont normaux. (Remerciements au Dr Dominique Cazals-Hatem). de SBC (figure 4) [20, 21]. Elle repose sur l introduction progressive des traitements, du moins invasif au plus invasif, en fonction de la réponse au traitement précédent : anticoagulation et traitement de la cause, puis angioplastie percutanée avec ou sans pose de stent, puis dérivation portosystémique le TIPS (transjugular intrahepatic porto-systemic shunt) étant préféré à l anastomose portocave chirurgicale puis, finalement, la transplantation hépatique. Le délai proposé pour juger de l efficacité des traitements est d environ 15 jours [21]. Chez certains malades ayant un pronostic défavorable, ce délai pourrait être raccourci. C est notamment le cas des malades ayant des taux d ALAT sériques élevés (supérieurs à cinq fois la limite supérieure de la normale) et une baisse lente de ce taux (baisse de moins de 50 % en trois jours). En effet, une telle cinétique des ALAT reflète une ischémie hépatique aiguë, sévère, et l absence de mise en jeu des mécanismes compensateurs [22]. Plusieurs scores pronostiques ont été proposés pour le SBC. Si tous ces scores prédisent significativement la survie et sont donc valides pour la stratification dans les études cliniques, aucun n a une valeur prédictive suffisante pour aider à la prise en charge individuelle. Ils ne doivent donc pas être utilisés en pratique clinique [4]. Évolution Comme cela est représenté dans la figure 5, la survie des malades atteints de SBC s est considérablement améliorée au cours des 30 dernières années. Ainsi, dans les années 1970, la mortalité était estimée à 90 % à trois ans. Elle est actuellement de 10 % à cinq ans [21]. Une telle amélioration de la survie s est accompagnée de l apparition de nouvelles questions. La première est le risque de survenue de carcinome hépatocellulaire. Parmi une cohorte récente de 97 malades suivis en moyenne cinq ans, 11 malades ont développé un carcinome hépatocellulaire [23]. L incidence du carcinome hépatocellulaire au cours du SBC est donc de 4 %, ce qui est proche de l incidence de ce type de cancer dans les autres hépatopathies chroniques. Les malades ayant un obstacle sur la partie terminale de la VCI sont particulièrement à risque (odds ratio : 70). Chez les malades atteints de SBC, le dosage sérique de l alphafœtoprotéine semble plus sensible et spécifique que dans les autres hépatopathies chroniques [23]. L autre question apparue avec l amélioration de la survie des malades atteints de SBC, souvent des femmes jeunes, est celle de la possibilité de mener à bien une grossesse. 205

SITUATIONS CLINIQUES ASSOCIÉES À UNE FORTE PRÉSOMPTION DE SBC 1. Ascite, douleurs abdominales et hépatomégalie simultanées. 2. Maladie chronique du foie avec une ascite réfractaire contrastant avec des tests hépatiques sub-normaux. 3. Maladie chronique du foie et états prothrombotiques connus. 4. Hépatite fulminante, hépatomégalie et ascite. 5. Maladie chronique du foie inexpliquée, chez un patient jeune. Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 46.3.201.53 le 02/11/2017. Échographie-Doppier et IRM ou TDM Arguments indirects évocateurs : Hypertrophie du segment I Parenchyme hétérogène Veines sus-hépatiques non vues Veinographie Arguments insuffisants Ponction biopsie hépatique Collatérales intrahépatiques et/ou obstructions identifiées Sténose localisée visible et/ou collatérales hépatico-hépatiques ou caves (spider web) Congestion, nécrose et fibrose centrolobulaires ; dilatation sinusoïdale ; thrombus visible SBC confirmé Eliminer : 1. Causes cardiaques 2. Causes habituelles de maladie veino-occlusive Figure 2. Conduite à tenir devant une suspicion de syndrome de Budd-Chiari (SBC). (Figure reproduite sans modification de : Plessier A. Syndrome de Budd-Chiari. Gastroentérologie clinique et biologique 2006 ; 30 : 1162-9 ; Elsevier Masson SAS ). Figure 3. IRM séquence T1 axial injecté, temps artériel. Foie hétérogène avec hypertrophie homogène du segment 1. Les veines hépatiques, visibles sous forme de trois cordons en hyposignal, sont thrombosées. (Remerciements au Dr Maxime Ronot). L expérience de trois centres experts européens a été récemment rapportée : 16 femmes ayant un SBC qui est connu, traité et bien contrôlé ont eu 24 grossesses. L évolution maternelle était bonne, toutes les femmes étant vivantes après un suivi médian de 34 mois. Seules deux ont développé une thrombose symptomatique. Les fausses couches étaient fréquentes, mais l évolution fœtale est favorable une fois passée la 20 e semaine de 206

NON Anticoagulation Symptômes 10-20 % OUI Anticoagulation + Angioplastie/Stent 10-20 % Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 46.3.201.53 le 02/11/2017. Survie (%) 100 75 50 25 1998-2004 1993-1997 1986-1992 1970-1985 TIPS Transplantation 50-60 % 10-20 % Figure 4. Stratégie thérapeutique au cours du syndrome de Budd-Chiari. Les pourcentages représentent la proportion de malades pour lesquels une évolution favorable est obtenue à chaque étape de la stratégie. 89 % 82 % 75 % 50 % 0 1 2 3 4 5 Années après le diagnostic Figure 5. Courbes de survie dans différentes cohortes multicentriques françaises successives [20]. Les périodes d inclusion sont indiquées au milieu de chaque courbe. Les pourcentages figurant à l extrémité de chaque courbe sont les taux de survie à cinq ans. gestation [24]. La grossesse ne doit donc pas être contreindiquée au cours du SBC. Cependant, il s agit de grossesses à risque. Une information claire et un suivi rapprochés sont donc indispensables. Conflit d intérêts : aucun. 207

Références 1. DeLeve LD, Valla DC, Garcia-Tsao G. Vascular disorders of the liver. Hepatology 2009 ; 49 : 1729-64. 2. Valla D. Hepatic venous outflow tract obstruction etiopathogenesis: Asia versus the West. J Gastroenterol Hepatol 2004 ; 19 : S204-S11. 3. Darwish Murad S, Plessier A, Hernandez-Guerra M, et al. Etiology, management, and outcome of the Budd-Chiari syndrome. Ann Intern Med 2009 ; 151 : 167-75. 4. Rautou PE, Moucari R, Escolano S, et al. Prognostic indices for Budd- Chiari syndrome: valid for clinical studies but insufficient for individual management. Am J Gastroenterol 2009 ; 104 : 1140-6. 5. Kiladjian JJ, Cervantes F, Leebeek FW, et al. The impact of JAK2 and MPL mutations on diagnosis and prognosis of splanchnic vein thrombosis. A report on 241 cases. Blood 2008 ; 111 : 4922-9. 6. Denninger MH, Chait Y, Casadevall N, et al. Cause of portal or hepatic venous thrombosis in adults: the role of multiple concurrent factors. Hepatology 2000 ; 3 : 587-91. 7. Janssen HL, Meinardi JR, Vleggaar FP, et al. Factor V Leiden mutation, prothrombin gene mutation, and deficiencies in coagulation inhibitors associated with Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: results of a case-control study. Blood 2000 ; 96 : 2364-8. 8. Mercier E, Lissalde-Lavigne G, Gris JC. JAK2 V617F mutation in unexplained loss of first pregnancy. N Engl J Med 2007 ; 357 : 1984-5. 9. James C, Ugo V, Le Couedic JP, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature 2005 ; 434 : 1144-8. 10. Hussein K, Bock O, Kreipe H. Histological and molecular classification of chronic myeloproliferative disorders in the age of JAK2: persistence of old questions despite new answers. Pathobiology 2007 ; 74 : 72-80. 11. Patel RK, Lea NC, Heneghan MA, et al. Prevalence of the activating JAK2 tyrosine kinase mutation V617F in the Budd-Chiari syndrome. Gastroenterology 2006 ; 130 : 2031-8. 12. Primignani M, Barosi G, Bergamaschi G, et al. Role of the JAK2 mutation in the diagnosis of chronic myeloproliferative disorders in splanchnic vein thrombosis. Hepatology 2006 ; 44 : 1528-34. 13. Valla D, Le MG, Poynard T, et al. Risk of hepatic vein thrombosis in relation to recent use of oral contraceptives. A case-control study. Gastroenterology 1986 ; 90 : 807-11. 14. Rautou PE, Plessier A, Bernuau J, et al. Pregnancy: a risk factor for Budd-Chiari syndrome? Gut 2009 ; 58 : 606-8. 15. Dentali F, Squizzato A, Brivio L, et al. JAK2 V617F mutation for the early diagnosis of Ph- myeloproliferative neoplasms in patients with venous thromboembolism: a meta-analysis. Blood 2009 ; 113 : 5617-23. 16. Sozer S, Fiel MI, Schiano T, et al. The presence of JAK2 V617F mutation in the liver endothelial cells of patients with Budd-Chiari syndrome. Blood 2009 ; 113 : 5246-9. 17. Valla DC. Primary Budd-Chiari syndrome. J Hepatol 2009 ; 50 : 195-203. 18. Hadengue A, Poliquin M, Vilgrain V, et al. The changing scene of hepatic vein thrombosis: recognition of asymptomatic cases. Gastroenterology 1994 ; 106 : 1042-7. 19. Langlet P, Escolano S, Valla D, et al. Clinicopathological forms and prognostic index in Budd-Chiari syndrome. J Hepatol 2003 ; 39 : 496-501. 20. Valla DC. Budd-Chiari syndrome and veno-occlusive disease/ sinusoidal obstruction syndrome. Gut 2008 ; 57 : 1469-78. 21. Plessier A, Sibert A, Consigny Y, et al. Aiming at minimal invasiveness as a therapeutic strategy for Budd-Chiari syndrome. Hepatology 2006 ; 44 : 1308-16. 22. Rautou PE, Moucari R, Cazals-Hatem D, et al. Levels and initial course of serum alanine aminotransferase can predict outcome of patients with Budd-Chiari syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 2009 ; 7 : 1230-5. 23. Moucari R, Rautou PE, Cazals-Hatem D, et al. Hepatocellular carcinoma in Budd-Chiari syndrome: characteristics and risk factors. Gut 2008 ; 57 : 828-35. 24. Rautou PE, Angermayr B, Garcia-Pagan JC, et al. Pregnancy in women with known and treated Budd-Chiari syndrome: maternal and fetal outcomes. J Hepatol 2009 ; 51 : 47-54. 208