SYNOPSIS PROTOCOLE N UC-0107/1604

SYNOPSIS PROTOCOLE N UC-0107/1604 A) IDENTIFICATION DE L ESSAI CLINIQUE NUMERO DE CODE PROMOTEUR : UC-0107/1604 VERSION (N ET DATE) : 1.0 DU 25/04/2016 TITRE DE L ESSAI : Etude de phase III randomisée multicentrique comparant la radiothérapie hypofractionnée à la radiothérapie standard dans les cancers du sein avec indication d irradiation ganglionnaire en termes de survenue de lymphœdème TITRE ABREGE : HYPOG-01 INVESTIGATEUR COORDONNATEUR : Dr Sofia RIVERA NOMBRE DE CENTRES ESTIMES : 20 NOMBRE DE PATIENTS : 1012 B) IDENTIFICATION DU PROMOTEUR NOM DE L ORGANISME : UNICANCER 101, rue de Tolbiac 75654 Paris Cedex 13 (France) PERSONNE A CONTACTER : MME NAÏMA BONNET Chef de projets R&D UNICANCER Tél: +33 (0)1 85 34 33 74 Fax: + 33 (0) 1 80 50 15 94 Email :n-bonnet@unicancer.fr C) INFORMATION GENERALE SUR L ESSAI INDICATION : CANCER DU SEIN PT1-3, PN0-N3, M0 AVEC UNE INDICATION D IRRADIATION GANGLIONNAIRE METHODOLOGIE : Etude de phase III multicentrique randomisée de non-infériorité OBJECTIF PRINCIPAL : Montrer que l irradiation locorégionale hypofractionnée est non-inférieure à l irradiation normofractionnée dans les cancers du sein de stade précoce avec comme critère de jugement principal le lymphoedème du membre supérieur du côté traité à 3 ans. OBJECTIF(S) SECONDAIRE(S) : Evaluer 1) Les évènements locorégionaux : toxicités aigues, tardives (mobilité et fonction du membre supérieur, résultat cosmétique, évènements cardiaques et pulmonaires) 2) Les événements liés au cancer : contrôle locorégional, survie sans maladie, survie globale, survie sans métastase, cause de décès 3) La qualité de vie, 4) Le rapport coût-efficacité Synopsis FR-HYPO-G01 - Version n 1.0-25-04-2016 Page 1 / 1

CRITÈRES D INCLUSION: - Femme 18 ans opérée pour un cancer du sein invasif pt1-3, pn0-3, M0 ayant eu une mastectomie ou une chirurgie conservatrice quel que soit son statut pour les récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone, son grade de malignité et son statut HER2. - Indice de performance OMS ECOG 0-2. - chirurgie ganglionnaire axillaire justifiant une indication d irradiation ganglionnaire régionale des niveaux I+/-II+/-III+/-IV+/- interpectoral (Rotter) +/- de la chaîne mammaire interne. - Biopsie du ganglion sentinelle documentant une atteinte ganglionnaire limitée sans indication de curage axillaire selon certaines recommandations institutionnelles, nationales ou autres essais relevant d une irradiation ganglionnaire. - La patiente peut être candidate au boost sur le lit tumoral. - Un traitement systémique adjuvant avec chimiothérapie, hormonothérapie et anti-her2 est accepté. - La chimiothérapie néoadjuvante selon les recommandations institutionnelles ou nationales est acceptée s'il n'y a pas d indication de boost sur les ganglions régionaux après la chirurgie. - Le traitement systémique premier d'un cancer du sein opérable est accepté - Si la patiente n a pas été traitée par chimiothérapie, la randomisation doit avoir lieu dans les 8 semaines à compter de la dernière chirurgie. Si la patiente a reçu une chimiothérapie, la randomisation doit avoir lieu dans les 4 semaines après la dernière séance de chimiothérapie adjuvante ou dans les 42 jours à compter de la dernière chirurgie en cas de chimiothérapie néoadjuvante. - Les implants mammaires sont acceptés - Les connectivites sont acceptées si la radiothérapie est indiquée de l avis de l oncologue radiothérapeute - Infection postopératoire et / ou sérome nécessitant un drainage pendant RT sont acceptés - Consentement éclairé signé - Affilié à la sécurité sociale CRITÈRES DE NON INCLUSION: - Antécédent de cancer du sein ou de carcinome canalaire in situ du sein. - Cancer du sein bilatéral. - Patiente avec antécédents de cancers à l'exception de cancers en rémission complète depuis plus de 5 ans et avec un faible risque de récidive. Les patientes avec les maladies suivantes peuvent être acceptées y compris dans les 5 ans suivant leur diagnostic: carcinome in situ du col de l'utérus, le mélanome in situ, carcinome baso-cellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau. - Patiente avec une indication de boost au niveau d un ou plusieurs ganglions. - Radiothérapie antérieure dans la région thoracique - Femme enceinte ou allaitante - Incapacité à suivre le protocole, ou situation où l'oncologue radiothérapeute traitant juge inappropriée la participation de la patiente à l'essai, par exemple en raison de problèmes de langue ou de mauvaise adhésion prévisible au protocole. Synopsis FR-HYPO-G01 - Version n 1.0-25-04-2016 Page 2 / 2

CRITERE D EVALUATION PRINCIPAL : Le critère d'évaluation principal de cette étude est l'apparition de lymphœdème du bras sur le côté traité à 3 ans après la radiothérapie adjuvante. La définition du lymphœdème du bras est une augmentation 10% de la circonférence du bras mesurée à 15 cm au-dessus et / ou 10 cm en dessous de l'olécrane du côté traité par rapport au côté controlatéral CRITERES D EVALUATION SECONDAIRES : Liés aux effets secondaires loco-régionaux : - La mobilité de l'épaule (flexion / abduction du membre supérieur) sera évaluée. - La fibrose sera évaluée selon l'échelle LENT-SOMA, et l'évaluation de la cicatrice de tumorectomie / mastectomie sera faite selon l'échelle décrite par Aaronson et al; le résultat cosmétique global sera évalué selon l'échelle à 4 points de Harris. La satisfaction de la patiente sera évaluée sur la base du score d'image corporelle (BIS) d après l étude DBCG L évaluation esthétique sera faite selon le BCCT.core à partir de photographies médicales. Les Toxicités précoces et tardives seront évaluées selon la CTCAE V4 et les critères de toxicité du RTOG / EORTC Liés au Cancer La survie sans rechute locorégionale, la survie sans maladie invasive, la survie sans maladie à distance, la survie spécifique du cancer du sein, la survie globale et les causes de décès seront recueillies. Liés à la Qualité de vie La qualité de vie des patients sera évaluée à l'aide de questionnaires auto-administrés (EORTC QLQ-C30, BR23 et Euroqol EQ-5D5D) selon le flowchart. (Voir la section 10 du protocole). Liés au Coût-utilité Une analyse coût-utilité comparant les schémas de radiothérapie sera effectuée (Voir la section 10 du protocole). ETUDES ANCILLAIRES : - La radiosensibilité du patient sera évaluée par le test d apoptose radio-induite des lymphocytes (RILA) à l'icm à Montpellier - Le céramide (sphingolipide pro-apoptotique) et ses métabolites seront analysés afin de déterminer s ils sont des biomarqueurs potentiels de toxicité à long terme de la radiothérapie hypofractionnée. - Modèle d évaluation de la probabilité de complication des tissus sains (NTCP) intégrant la nature fonctionnelle de la distribution de dose avec analyse fonctionnelle des données puis validation indépendante - Réalisation d une méta-analyse prospective entre les essais danois DBCG HYPO II et français HypoG- 01 Synopsis FR-HYPO-G01 - Version n 1.0-25-04-2016 Page 3 / 3

D) SCHEMA THERAPEUTIQUE A l inclusion, les patientes seront randomisées soit : - Bras A: 40 Gy / 15 fractions, 2.67 Gy par fraction, 5 fractions par semaine (bras expérimental hypofractionné) - Bras B: 50 Gy / 25 fractions, 2.0 Gy par fraction, 5 fractions par semaine (bras standard normofractionné) Si la patiente est candidate au boost, celui-ci pourra lui être administré selon les modalités suivantes selon son bras de randomisation : Bras A : o Boost séquentiel soit 40 Gy sur le CTV breast en 15 fractions et 16 Gy sur le CTV boost en o 8 fractions Ou Boost Simultané Intégré (SIB) soit 42.3 Gy sur le CTV breast et 52.2 Gy sur le CTV boost en 18 fractions Bras B : o Boost séquentiel soit 50 Gy sur le CTV breast en 25 fractions et 16 Gy sur le CTV boost en 8 fractions o Ou Boost Simultané Intégré (SIB) soit 51.52 Gy sur le CTV breast et 63 Gy sur le CTV boost en 28 fractions La randomisation sera stratifiée selon les facteurs suivants : - Type de chirurgie : mastectomie versus tumorectomie - Centre de traitement - Nombre de ganglions lymphatiques retirés : 0,1-3, 4+ - Indice de masse corporelle (IMC) : 25, 25 à 30, >30 - Curage axillaire : oui/non Synopsis FR-HYPO-G01 - Version n 1.0-25-04-2016 Page 4 / 4

E) CONSIDERATIONS STATISTIQUES CALCUL DU NOMBRE DE SUJETS NECESSAIRES : Nous estimons d après les données de la littérature qu après un curage axillaire, une irradiation ganglionnaire à la dose de 50 Gy et un traitement systémique à base de taxanes le risque de lymphœdème est de 10% à 3 ans. En acceptant 5% d augmentation de risque de lymphœdème (correspondant à un rapport des risques instantanés égal à 1,45), une puissance de 80%, une significativité à 5%, un test unilatéral,, il faut 131 événements et 1012 patients (506 dans chaque bras). METHODE D ANALYSE STATISTIQUE : Hypothèse nulle : le bras expérimental (bras A hypofractionné) est inférieur au bras standard (bras B normofractionné) Hypothèse alternative: le bras expérimental (bras A hypofractionné) n est pas inférieur au bras standard (bras B normofractionné) L analyse principale sera réalisée en utilisant un test logrank unilatéral avec une significativité à 0,05 stratifié sur les facteurs de stratifications de randomisation selon la population per protocole. Une analyse de sensibilité sera réalisée en utilisant la population en intention de traiter (stratifiée sur les mêmes facteurs). De plus, une régression selon le modèle de Cox sera utilisée pour comparer les traitements en prenant en compte les facteurs de stratification et en ajustant pour les autres facteurs pronostiques de lymphœdème comme le type de radiothérapie (3D versus RCMI) et les différents niveaux ganglionnaires irradiés. Les rapports des risques instantanés ajustés et non ajustés ainsi que leurs intervalles de confiance à 95% seront évalués. Des méthodes statistiques standard comme des analyses de Kaplan-Meier, des analyses sur modèle de Cox seront utilisées pour comparer les temps jusqu à événement des 2 bras de traitement et pour estimer les rapports des risques instantanés ajustés pour les facteurs de stratification (en utilisant les définitions DATECAN des événements liés au cancer) avec un test unilatéral et une significativité à 0,05. Un modèle multivarié sera également construit en utilisant les variables pronostiques pertinentes pour les différents temps jusqu à événement. Une approche basée sur l incidence de risques cumulés sera également utilisée. Les données statistiques seront exprimées sous forme de: 1. pourcentages (variables qualitatives), 2. moyennes et déviations standard ou médianes et écarts (variables quantitatives), 3. estimation des courbes de survie calculée avec la méthode de Kaplan Meier ou l approche d incidence cumulée (données de survie). Différentes méthodes statistiques seront utilisées pour comparer les données: 1. variables qualitatives avec le test du χ2 ou le test de Fisher, 2. variables quantitatives avec le t-test de Student ou avec un test non paramétrique (Wilcoxon), 3. données de survie avec un test du logrank ou un modèle de Cox. F) MATERIELS BIOLOGIQUES COLLECTES POUR LA RBM TYPES D ECHANTILLON(S) : Etude RILA : Sang Total dans Tube hépariné 5 ml Etude Céramide : Sang Total dans Tube EDTA 5 ml QUANTITE COLLECTEE : Étude RILA (5ml) avant Traitement X Pendant la radiothérapie Fin de Traitement CERAMIDE (5ml) X X X Synopsis FR-HYPO-G01 - Version n 1.0-25-04-2016 Page 5 / 5

G) DUREE PREVUE DE L ESSAI PERIODE D INCLUSION : 3 ANS PERIODE DE TRAITEMENT : 3-7 SEMAINES PERIODE DE SUIVI : 10 ans DUREE ENVISAGEE JUSQU'A L ANALYSE DE L OBJECTIF PRINCIPAL : 4,8 ANS APRES L INCLUSION DU PREMIER PATIENT DUREE GLOBALE DE L ESSAI (PERIODE DE SUIVI INCLUSE) : 13 ANS Synopsis FR-HYPO-G01 - Version n 1.0-25-04-2016 Page 6 / 6

UNICANCER Tumor Group: HYPOG-01 Protocol n : UC-0107/1604 ID-RCB n 2016-A00702-49 H) TABLEAU RECAPITULATIF DES INVESTIGATIONS Avant randomisation Suivi hebdomadaire durant le traitement 8 Fin de Suivi 9 Traitement 7 TRAITEMENT 1 S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 M6 A1 A2 A3 A4 A5 A10 Bras B : normofractionné+/- boost Bras A : Hypofractionné +/- boost Critères Inclusion / non-inclusion X Consentement éclairé signé X 2 EXAMEN CLINIQUE Taille de bonnet X 2 IMC, PS (WHO),TA X 2 X X X X 4 X 4 X 4 X 4 X X X X X X X X ATCD médicaux/ Traitements antérieurs X 2 Recueil des hospitalisations Toute hospitalisation liée au cancer du sein au cours de RT et toute hospitalisation pour la toxicité RT pendant l'irradiation et le suivi Traitements concomitants X 2 X X X X 4 X 4 X 4 X 4 X Evaluation des Toxicités X 2 X X X X 4 X 4 X 4 X 4 X X X X X X X X Mesure du Lymphœdème X 2 X 6 X X X X X X X X Evaluation Fonctionnelle (score mobilité+ questionnaire) X 2 X 6 X X X X X X X X Evaluation Esthétique (Photos + score BIS) X 2 X 6 X X X X X X X X Test de Grossesse X 2,10 EXAMENS PARACLINIQUES Mammographie Bilatérale X 3 Echographie du sein X 3 IRM du sein (si besoin) X 3 Scinti Os + Scanner TAP ou TEP X 3 FEVG X 3 Confirmation histologique (biopsie et chirurgie) X 3 QoL (QLQ-C30, BR23, EQ-5D) X X 6 X X X X X X X X ETUDES BIOLOGIQUES Prélèvement étude RILA X Prélèvement étude Céramide X X 5 X QUESTIONNAIRE transport / arrêt de Travail X 1. La durée du traitement dépendra de la randomisation et si un boost est nécessaire ou non 2. Dans les 7 jours avant la randomisation 3. Dans un délai de 2 mois avant initiation du traitement du cancer du sein (chirurgie, chimiothérapie...) 4. Seulement si les patients sont toujours sous traitement 5. A S3 ou S4 pour bras B si boost ou non et au S2 ou S3 pour bras A si boost ou non 6. Au cours de la troisième semaine de traitement, 7. Un mois après la dernière séance 8. Le traitement doit commencer dans les deux semaines après la randomisation 9. Date de début = randomisation/ 10. Si nécessaire Synopsis FR-HYPO-G01 - Version n 1.0-25-04-2016 Page 7 / 7