SAKK 22/10 / UNICANCER UC-0140/1207

SAKK 22/10 / UNICANCER UC-0140/1207 PERNETTA trial Etude randomisée de phase II évaluant un traitement par le pertuzumab associé au trastuzumab avec ou sans chimiothérapie, suivi du T-DM1 en cas de progression, chez des patientes atteintes d un cancer du sein métastatique HER2-positif. Contexte de l étude : En cas de cancer du sein métastatique, l objectif thérapeutique est de contrôler la maladie tout en préservant une bonne qualité de vie, en maintenant l absence de symptôme ou en les soulageant et de prolonger la survie avec le moins possible d effets indésirables dus à la thérapie. Les stratégies thérapeutiques actuellement disponibles, en particulier la chimiothérapie, sont associées à des effets indésirables partiellement graves et à une limitation de la qualité de vie. C est pourquoi l on recherche des stratégies thérapeutiques avec moins de chimiothérapie, moins lourdes pour la patiente tout en offrant la même efficacité. Un quart environ des patientes avec cancer du sein présente un cancer du sein HER2-positif. Les récepteurs HER2 à la surface des cellules du cancer du sein jouent un rôle important dans la croissance et la survie des cellules cancéreuses. Des médicaments dits ciblés comme Herceptin ou Tyverb (trastuzumab ou lapatinib) peuvent inhiber la croissance des cellules tumorales en influençant l activité des récepteur HER2. Ils peuvent être utilisés seuls ou associés à d autres thérapies, souvent une chimiothérapie. En plus d Herceptin et Tyverb, de nouveaux anticorps monoclonaux comme Perjeta (pertuzumab) se sont également révélés efficaces contre le récepteur HER2 au cours d études cliniques plus récentes. L association de ces médicaments ciblés pouvant être très efficace, une chimiothérapie complémentaire n est plus toujours nécessaire. Le trastuzumab-emtansine (T-DM1) est un agent chimiothérapeutique en cours de développement clinique qui est couplé à un anticorps, le trastuzumab (conjugué anticorps-médicament). Dans une étude clinique récemment publiée, le T-DM1 s est révélé plus efficace et, de plus, mieux toléré que l'association thérapeutique standard d une chimiothérapie plus Herceptin chez les patientes avec cancer du sein HER2- positif sans traitement préalable. L étude présentée ici examine une nouvelle stratégie pour le traitement du cancer du sein métastatique HER2-positif avec un traitement de première ligne composé d Herceptin et de Perjeta, un traitement sans chimiothérapie donc. En cas de progression de la maladie, une chimiothérapie avec T-DM1 est ensuite réalisée comme traitement de deuxième ligne. Si cette nouvelle stratégie thérapeutique se révèle aussi efficace et mieux tolérée que la stratégie classique, ceci signifierait une sérieuse avancée dans le traitement du cancer du sein HER2-positif. Hypothèse: L étude examine si le renoncement initial à la chimiothérapie avec le paclitaxel ou la vinorelbine représente une stratégie thérapeutique efficace et sûre. Cette étude de phase II randomisée n est pas une comparaison directe de l efficacité avec un test d hypothèse classique, le concept repose sur une analyse descriptive. L efficacité des deux traitements, sans chimiothérapie et avec chimiothérapie, est analysée séparément et indiquée avec les intervalles de confiance correspondants. SAKK 22/10 UNICANCER UC-0140/1207; Vers. 1, 12.10.2012 1/7

Objectif de l étude : L objectif primaire de l étude est la comparaison du traitement sans chimiothérapie, décrit plus haut, composé du trastuzumab et du pertuzumab suivi d un traitement de deuxième ligne par T-DM1 en cas de progression de la maladie, avec une chimiothérapie initiale combinée au trastuzumab et au pertuzumab suivie d un traitement de deuxième ligne par T-DM1 en cas de progression de la maladie. Les objectifs secondaires sont l évaluation des autres paramètres : efficacité, sécurité et profil de tolérance, qualité de vie et l enregistrement des thérapies antitumorales ultérieures. Critère d évaluation primaire : Survie totale après 24 mois Critères d évaluation secondaires : 1) Survie totale après 24 mois (analyse secondaire) 2) Survie sans progression sous traitement de première ligne (sans tenir compte des métastases du système nerveux central SNC) 3) Survie sans progression sous traitement de deuxième ligne 4) Survie sans progression sous traitement de deuxième ligne (sans tenir compte des métastases du SNC) 5) Temps jusqu à l échec de la stratégie thérapeutique sous traitement de première et de deuxième ligne 6) Survie totale 7) Réponse objective sous traitement de première ligne (selon l évaluation de l investigateur) 8) Contrôle de la maladie sous traitement de première ligne (selon l évaluation de l investigateur) 9) Réponse objective sous traitement de deuxième ligne (selon l évaluation de l investigateur) 10) Contrôle de la maladie sous traitement de deuxième ligne (selon l évaluation de l investigateur) 11) Évènements indésirables sous traitement de première ligne (selon CTCAEv4.0) 12) Évènements indésirables sous traitement de deuxième ligne (selon CTCAEv4.0) 13) Évènements indésirables de grade 2 jusqu à la première progression (sans tenir compte des premières métastases du SNC) 14) Indicateurs de la qualité de vie 15) Survie sans progression sous traitement de troisième ligne 16) Autres lignes de traitement (traitement de troisième ligne, etc.) 17) Temps jusqu à l apparition de métastases du SNC 18) Temps à partir de l apparition de métastases du SNC jusqu au décès Concept de l étude : Il s agit d une étude de phase II ouverte, multicentrique, randomisée. La représentation suivante donne un aperçu des traitements et de leur déroulement. SAKK 22/10 UNICANCER UC-0140/1207; Vers. 1, 12.10.2012 2/7

Critères d inclusion et d'exclusion des personnes participant à l'étude : Critères d'inclusion : 1) Déclaration de consentement écrite avant toute action spécifique à l étude. 2) Cancer du sein métastatique histologiquement confirmé. Compléments : - L histologie peut provenir de la tumeur primaire ou d une métastase. - Un cancer du sein avec ou sans lésion mesurable est autorisé. - Cancer du sein inopérable, localement avancé avec d autres métastases lymphatiques que les métastases lymphatiques ipsilatérales, locorégionales (axillaire, infraclaviculaire, parasternales) ou métastases à distance autorisé. - Métastases osseuses avec ou sans traitement ciblé autorisées. - Cancer du sein avec métastases primaires autorisé. 3) Tumeur HER2-positive selon un test HER2 positif confirmé par la pathologie centrale. Complément : - La détermination HER2 doit être réalisée sur une biopsie fixée au formaldéhyde et inclue en paraffine (FFPE) de la tumeur primaire ou d une métastase. Lorsqu une biopsie d une métastase est possible, la détermination HER2 devrait être réalisée sur la biopsie de la métastase. - Une biopsie à l aiguille fine uniquement n est pas acceptée pour le test de détection du gène HER2. 4) Femmes 18 ans. 5) Statut de performance OMS des patientes 0 à 2. 6) Fraction d éjection du ventricule gauche 50%, déterminée par échocardiographie ou ventriculographie isotopique. 7) Questionnaire sur la qualité de vie complété à la randomisation. 8) Fonctions organiques suffisantes, représentées par les paramètres biologiques suivants : Hémoglobine 90 g/l, granulocytes neutrophiles 1,5x10 9 /l, plaquettes: 100x10 9 /l, bilirubine totale 1. 5x la limite supérieure de la normale (dans la mesure où la patiente ne souffre pas d une maladie de Gilbert documentée), AST 3x la limite supérieure de la normale, AP 2,5x la limite supérieure de la normale (sauf chez les patientes avec métastases osseuses: AP 5x la limite supérieure de la normale), créatinine 1,5x limite supérieure de la normale. 9) Les femmes en âge de procréer utilisent une contraception efficace, ne sont pas enceintes et ne planifient pas de grossesse pendant leur participation à l'étude ni dans les 12 mois suivants. SAKK 22/10 UNICANCER UC-0140/1207; Vers. 1, 12.10.2012 3/7

10) Test de grossesse sérique négatif chez les femmes en âge de procréer (femmes en âge de procréer : avant la ménopause ou absence de menstruation pendant moins de 12 mois après la ménopause et n ayant pas subi de stérilisation chirurgicale ou de stérilisation par irradiation) 11) L éloignement géographique et la patiente permettent la réalisation des procédures de suivi de l étude. Critères d'exclusion 1) Chimiothérapie préalable en cas de cancer du sein inopérable localement avancé. Compléments : - Une chimiothérapie néoadjuvante/adjuvante est autorisée, si la dose d anthracyclines appliquée ne dépasse pas 720 mg/m2 pour l épirubicine et 240 mg/m2 pour la doxorubicine ; - En fonction du cytostatique choisi (taxane ou vinorelbine), la dernière chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante doit avoir été réalisée au moins un an avant la randomisation (uniquement valable lorsqu il s agit de la même substance que celle utilisée au cours de la chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante). 2) Traitement ciblé sur HER2 préalable en situation métastatique. Complément : - Un traitement anti-her2 néoadjuvant/adjuvant par trastuzumab et/ou lapatinib est autorisé. 3) Plus d une ligne thérapeutique endocrine contre un cancer du sein métastatique ou un cancer du sein inopérable Compléments : - Une thérapie endocrine adjuvante n est pas comptée comme ligne thérapeutique palliative. - Toutes les thérapies endocrines préalables doivent être arrêtées avant la randomisation. 4) Traitement préalable avec pertuzumab et/ou T-DM1. 5) Métastases méningées ou du SNC connues Complément : - Une IRM ou un CT du cerveau doivent être réalisés en cas de suspicion clinique de métastases cérébrales. 6) Métastase(s) osseuse(s) isolée(s) traitée(s) par radiothérapie (si la/les métastase(s) osseuse(s) représente(nt) la/les seule(s) lésion(s) tumorale(s)). 7) Traitement complémentaire avec d autres médicaments expérimentaux ou traitements anticancéreux ou traitement dans le cadre d une étude clinique au cours des 28 jours précédant la participation à l'étude (randomisation). 8) Neuropathie périphérique de grade 2 (selon CTCAE). 9) Hypertension actuelle (systolique 160mmHg et/ou diastolique 100mmHg) ou angine de poitrine, exigeant un traitement médicamenteux. 10) Anamnèse d insuffisance cardiaque chronique NYHA III +IV 11) Arythmies non contrôlées à risque élevé (tachycardie auriculaire avec fréquence cardiaque >100/min au repos, arythmie ventriculaire importante (tachycardie ventriculaire) ou bloc AV de degré élevé (bloc AV du 2 e degré de type 2 [Mobitz 2] ou bloc AV du 3 e degré). 12) Infarctus dans les 6 mois précédant la participation à l'étude (randomisation). 13) Infection actuelle connue par le virus de l immunodéficience humaine (VIH), le virus de l hépatite B ou C. 14) Détresse respiratoire au repos actuelle due à des complications de la tumeur avancée ou à d autres maladies exigeant un traitement par oxygène en continu 15) Traitement journalier continu actuel par corticostéroïdes (dose journalière > 10 mg d équivalent de méthylprednisolone). Les stéroïdes inhalés sont autorisés. 16) Tumeurs malignes préalables au cours des dernières 5 années, excepté cancer du col de l utérus de stade précoce traité de manière adéquate ou cancers de la peau localisés de type non mélanome. 17) Toutes les affections graves à la base (selon l évaluation de l investigateur) pouvant empêcher la patiente de participer à l étude (par ex. maladie auto-immune active, diabète sucré non contrôlé). 18) Femmes allaitant leur enfant SAKK 22/10 UNICANCER UC-0140/1207; Vers. 1, 12.10.2012 4/7

19) Troubles psychiatriques empêchant de comprendre les informations sur les faits liés à l étude, de signer une déclaration de consentement et de compléter les questionnaires sur la qualité de vie. Toute incapacité ou absence de coopération existante pouvant, de l avis de l investigateur, empêcher de respecter les exigences du protocole. 20) Hypersensibilité connue à l un des médicaments de l étude ou hypersensibilité à l un des excipients des médicaments à l étude. 21) Tous les médicaments complémentaires dont l utilisation concomitante avec les médicaments à l étude est contre-indiquée selon les notices. Déroulement de l étude (examens spécifiques / non spécifiques à l étude) L étude comprend deux phases thérapeutiques : un traitement de première ligne et un traitement de deuxième ligne. Les patientes randomisées sur le bras A recevront du pertuzumab et du trastuzumab comme traitement de première ligne et celles randomisées sur le bras B recevront de plus une chimiothérapie par paclitaxel (les jours 1, 8 et 15, toutes les 4 ou vinorelbine (les jours 1, 8, toutes les 3. La durée de la chimiothérapie devrait être de 4 mois au moins. Le traitement par anticorps sera poursuivi après la fin de la chimiothérapie aussi, au sens d un traitement d'entretien (en cas d absence de signe de progression). Après la progression de la maladie, les patientes recevront un traitement par T-DM1 jusqu à une nouvelle progression de la maladie ou l apparition d effets indésirables inacceptables. Le type et la fréquence des examens (donc des examens physiques, des prises de sang, des CT-scans, des échocardiographies, etc.), réalisés chez la patiente pendant l étude, correspondent aux examens également réalisés en dehors d une étude dans le cadre d un traitement. Le tableau suivant liste les différents examens et les traitements pendant l étude. Examens avant Phase de 1e ligne traitement Phase d entretien Enregistre ment Trait. de 2e ligne Phase de 2 e ligne Suivi de sécurité Phase de suivi Bras A Pertuzumab + Trastuzumab T-DM1 3e ligne selon médecin Bras B Pertuzumab + Trastuzumab + Chimiothérapie ou 4 Pertuzumab + Trastuzumab Traitement d entretien T-DM1 3e ligne selon médecin Jour -28 0 Au moins 4 mois Jusqu à progression -21 0 Jusqu à progression 30 Consentement écrit Critères d inclusion/exclusion Envoi du matériel tumoral au laboratoire central (statut HER2) Prise de sang pour banque biologique CT-scan Scintigraphie osseuse CT IRM du cerveau (si suspicion de métastases SNC) Évaluation performance cardiaque Électrocardiogramme Anamnèse SAKK 22/10 UNICANCER UC-0140/1207; Vers. 1, 12.10.2012 5/7

Examen physique, statut performances Hématologie (hebdomadaire) Chimie sanguine Test de grossesse sérique Questionnaire qualité de vie Évènements indésirables Autres lignes de traitement Informations de suivi Médicaments de l étude Traitement de première ligne Bras A : Pertuzumab : 420 mg, toutes les 3 semaines jusqu à la première progression. La première dose est de 840 mg. Trastuzumab : 6 mg/kg, toutes les 3 semaines jusqu à la première progression. La première dose est de 8 mg/kg. Les patientes avec cancer du sein hormonopositif doivent recevoir une thérapie endocrine (inhibiteur de l aromatase, anti-œstrogènes, agonistes de la LHRH) selon les directives en vigueur, le statut ménopausal et une thérapie endocrine préalable. Bras B : Pertuzumab, trastuzumab plus ou Paclitaxel : 90 mg/m 2 les jours 1, 8 et 15 ; toutes les 4 semaines pendant au moins 4 mois, dans la mesure où il n y a pas apparition d une toxicité inacceptable ou d une progression de la maladie. Vinorelbine : 25 mg/m 2 les jours 1et 8 ; puis 30 mg/m 2 les jours 1et 8 toutes les 3 semaines pendant au moins 4 mois, dans la mesure où il n y a pas apparition d une toxicité inacceptable ou d une progression de la maladie. Après la chimiothérapie, les patientes avec cancer du sein hormonopositif doivent recevoir une thérapie endocrine (inhibiteur de l aromatase, anti-œstrogènes, agonistes de la LHRH) selon les directives en vigueur, le statut ménopausal et une thérapie endocrine préalable. Traitement de deuxième ligne Bras A et bras B : T-DM1 (trastuzumab-emtansine) : 3,6 mg/kg toutes les 3 semaines Le T-DM1 (trastuzumab-emtansine) n est pas encore autorisé en Suisse. Tous les autres médicaments de l étude sont autorisés en Suisse pour le traitement du cancer du sein métastatique. Concept d exploitation statistique : L exploitation statistique des données sera effectuée sur la base de méthodes statistiques descriptives. Il n y aura pas de test d hypothèse statistique destiné à confirmer quel est le traitement le plus efficace. Les deux bras thérapeutiques seront évalués séparément. Justification du nombre de patients : Selon le calcul d échantillonnage, il faut 104 patientes par bras pour cette étude. Risques/charges/désagréments : Comme c est le cas pour des traitements de tumeurs malignes, la participation à cette étude comporte un risque d effets indésirables dus aux médicaments utilisés. La plupart des effets indésirables disparaissent SAKK 22/10 UNICANCER UC-0140/1207; Vers. 1, 12.10.2012 6/7

peu après l'arrêt du traitement oncologique, mais des altérations graves, de longue durée ou permanentes peuvent rarement survenir. Les différents médicaments utilisés dans cette étude peuvent entrainer les effets indésirables suivants : Trastuzumab et pertuzumab (chez 10% et plus des patientes) : Diarrhée, faiblesse, éruption cutanée, douleurs dans les seins, douleurs abdominales, douleurs articulaires, douleurs musculaires, neutropénie fébrile (fièvre avec faible nombre de neutrophiles) inflammations des muqueuses dans tout le corps. T-DM1 (trastuzumab-emtansine) : (chez 10% et plus des patientes) : Réactions à la perfusion avec frissons et fièvre, fatigue, nausées, vomissements, diarrhée, constipation, sècheresse buccale, céphalées, troubles du gout, saignement de nez, toux, difficultés respiratoires, absence d'appétit, réduction du nombre de plaquettes, éruption cutanée, insuffisance hépatique, troubles de la sensibilité au niveau des bras et des jambes, réactions d'hypersensibilité. Paclitaxel [Taxol et autres noms commerciaux] (chez 10% et plus des patientes) : Infections principalement des voies urinaires et des voies aériennes supérieures, baisse des érythrocytes et leucocytes ainsi que des plaquettes, saignements (par ex. épistaxis), légères réactions d'hypersensibilité (principalement rougeur de la peau avec bouffées de chaleur et éruption cutanée), sensation de picotements ou de piqures (fourmillements) dans les mains et les pieds, troubles de la sensibilité au niveau des bras et des jambes, hypotension, nausées, vomissements, diarrhée, inflammation des muqueuses, alopécie, douleurs articulaires et musculaires. Vinorelbine [Navelbine et autres noms commerciaux] (chez 10% et plus des patientes) : Infections d origine bactérienne, virale ou fongique (pouvant être localisées à divers endroits du corps), baisse des érythrocytes et leucocytes, sensation de picotements ou de piqures (fourmillements) dans les mains et les pieds, troubles de la sensibilité au niveau des bras et des jambes, nausées et vomissements, constipation, insuffisance hépatique, alopécie. Références : Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001;344:783-792. Huober J, Baumann M, Rochlitz C, Aebi S, Güth U, von Moos R, Müller A, von Rohr L, Widmer I, Thürlimann B. Trastuzumab treatment beyond progression in advanced breast cancer: patterns of care in six Swiss breast cancer centers. Oncology. 2011;81(3-4):160-6. Baselga J, Gelmon KA, Verma S, Wardley A, Conte P, Miles D, Bianchi G, Cortes J, McNally VA, Ross GA, Fumoleau P, Gianni L. Phase II trial of pertuzumab and trastuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer that progressed during prior trastuzumab therapy. J Clin Oncol. 2010 Mar 1;28(7):1138-44. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, Roman L, Tseng LM, Liu MC et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2012 Jan;(13)1: 25-32 Perez L, Dirix J, Kocsis L, Gianni J, Lu J, Vinholes V, Ng C, Lineha S, Agresta, S. Hurvitz. Efficacy and safety of trastuzumab-dm1 versus trastuzumab plus docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer patients with no prior chemotherapy for metastatic disease: preliminary results of a randomized, multicenter, open-label phase 2 study (TDM4450g). Annals of Oncology 2010, 21 (Supplement 8): viii1 viii12 Verma S, Miles D, Gianni L, Krop IE, Welslau M, Baselga J, Pegram M, Oh DY, Diéras V, Guardino E, Fang L, Lu MW, Olsen S, Blackwell K; the EMILIA Study Group. Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2012 Oct 1. SAKK 22/10 UNICANCER UC-0140/1207; Vers. 1, 12.10.2012 7/7