PRISE EN CHARGE DES CANCERS BRONCHIQUES Réseau OncoBourgogne Groupe thématique régional PHARMACIENS 5 juin 2014 Dr Aurélie GROUET Pneumologue Oncologue thoracique Hôpital Privé Sainte Marie Chalon-sur-Saône
Epidémiologie Problème majeur de santé publique 39 500 nouveaux cas en France en 2012 27 500, soit 71% chez l homme 12 000 cas chez la femme Diminue chez l homme mais en nette progression chez la femme Cancer pourtant en grande partie évitable Rôle du tabac dans plus de 85 % des cas Reste malgré tout peu curable 29 949 décès en 2012 en France (taux de mortalité 51 / 100 000) Dont 71% chez l homme 1 ère cause de mortalité par cancer Faibles progrès thérapeutiques en 20 ans Dépistage possiblement efficace mais peu efficient Impact économique
Facteurs de risque TABAC +++ A l origine de 95 % des cancers bronchiques chez l homme 70 % chez la femme Effet de l âge de début ++ Effet de la durée 2x = RR x 20 Effet de la dose (PA) 2x = RR x 2 Tabagisme passif RR x 2,5 à 3 Types de tabac Exposition professionnelle 10% (amiante, arsenic, chrome, nickel, hydrocarbures, silice, radiations ionisantes, aluminium, radon, houille, cadmium, béryllium)
Tabac 1 ère cause de mortalité évitable en France 66 000 morts par an en France Un fumeur sur deux décèdera de son tabagisme, dont la moitié avant l âge de 65 ans Un fumeur perd 25 ans d espérance de vie Responsable de 33% des cancers chez l homme, 10% chez la femme Un cancer de vessie sur deux est provoqué par le tabac 20 cigarettes fumées = seuil d alerte à la pollution en ville
Tabac
Tabac
Tabac
Dépistage National Lung Screening Trial (NJEM Août 2011) Méthode Dépistage randomisé RX vs Scanner 53 000 fumeurs de 55 à 74 ans à plus de 30 PA sans CI chirurgicale pulmonaire, stop depuis moins de 15 ans. Résultats Pour 75 000 scanners : 1060 cancers bronchiques / 346 décès Pour 75 000 radios : 941 cancers bronchiques / 425 décès 320 scanners pour un décès «évité» 96,4% de FP au scanner!! Conclusion Scanner faible dose d irradiation efficace pour détecter précocement des cancers bronchiques ( 20% du nb de décès) Biais d avance au diagnostic Économiquement envisageable si population bien sélectionnée
Avance au diagnostic Dépistage Symptômes Survie Temps Première cellule tumorale Avance au diagnostic Décès
Prévention Reste fondamentale Basée sur la réduction des facteurs de risque ARRÊT DU TABAC +++ Exposition professionnelle (amiante = RR x 5 à 50) Diminution du risque très lente après l arrêt Pas de retour à un risque équivalent non fumeur Non fumeur = moins de 100 cig. fumées dans une vie!!!
LE DIAGNOSTIC La clinique Apport des examens radiologiques Prélèvement anatomo-pathologique
Modes de découverte Radiographie systématique Radiographie devant Signes fonctionnels respiratoires Dyspnée (60%), toux (75%), hémoptysies (30%) Douleurs (50%) Infections (++ si récidivantes ou persistantes) Signes généraux AEG, amaigrissement (70%), fièvre Maladie thrombo-embolique
Contexte clinique Extension loco-régionale Pleurésie, péricardite Syndrome cave supérieur Dyphagie Pancoast-Tobias Adénopathie sus-claviculaire Extension à distance Foie, os, cerveau, surrénales Syndromes paranéoplasiques Hippocratisme digital Ostéoarthropathie hypertrophiante pneumique
Hippocratisme digital
Endoscopie bronchique Tumeur de la bronche principale droite
Opacité pulmonaire unique
Lâcher de ballons
Epanchement pleural
Métastase hépatique
Métastase cérébrale
Métastase surrénalienne
TEP scanner
Prélèvement anatomo-pathologique Fibroscopie bronchique (biopsies, cytologie sur brossage ou liquide d aspiration) Ponction transpariétale Médiastinoscpie ou échoendoscopie bronchique Thoracoscopie Ponction pleurale Autres (métastase osseuse, hépatique, cérébrale, adénopathie palpable)
LES TRAITEMENTS Eventail disponible Les principes thérapeutiques
Eventail des traitements Chirurgie Radiothérapie Chimiothérapie Thérapeutiques ciblées («biothérapies») Immunothérapie Endoscopie interventionnelle Prothèses Cryothérapie, thermocoagulation, laser, photothérapie
Principes thérapeutiques Maladie localisée : traitement local Chirurgie quand possible (± chimiothérapie, ± radiothérapie) Radiothérapie (tumeur, médiastin) Endoscopie interventionnelle Maladie diffuse : traitement général Chimiothérapie / thérapeutiques ciblées ± traitement symtomatique Maladie localement avancée Chirurgie ± chimiothérapie ± radiothérapie
LES CHIMIOTHÉRAPIES LES THÉRAPEUTIQUES CIBLÉES Cadre général de prescription des traitements anticancéreux Chimiothérapies «conventionnelles» Thérapies «ciblées»
Cadre général de prescription des traitements anti-cancéreux Les AMM : Autorisation de Mise sur le Marché Indications autorisées Les modalités de remboursement Le RBU : Référentiel de Bon Usage (INCa) Médecine fondée sur les preuves Les choses interdites Les données de la littérature Médicaments autorisés mais inefficaces Le coût Décisions validées en RCP
Cadre général de prescription des chimiothérapies dans les cancers bronchiques Administrées avant (néoadjuvant) ou après (adjuvant) un autre traitement (radiothérapie ou chirurgie) Administrées en même temps que la radiothérapie (concomitant) ou la chirurgie (chimio-hyperthermie) Traitement quasi exclusif des cancers bronchiques stade IV (métastatiques)
Cadre général de prescription des traitements anti-cancéreux dans les CB Chimiothérapies «conventionnelles» Bithérapie à base de sels de platine si l état général le permet Meilleur réponse Meilleur survie Plus de toxicités Monothérapie si patients fatigués Protocole adapté pour les personnes âgées Thérapies «ciblées»
Chimiothérapies «conventionnelles» Tuent les cellules au moment de leur division Les cellules tumorales se divisent beaucoup Les cellules saines moins Mécanisme Brutal Toxique Parfois même efficace Résistances D emblée acquise
Thérapies «ciblées» Bloquer des récepteurs situés sur ou au sein de la cellules cancéreuse par des traitements spécifiques Ces récepteurs sont anormalement hyper actifs Présents en grande quantité Mutation activatrice Ces récepteurs activent des voies de signalisation Favorisant la survie cellulaire Favorisant la prolifération cellulaire
Le cadre général de prescription des chimiothérapies des CB stade IV Les Sels de Platine (SdP) CISPLATINE Médicament de référence Plus efficace que le CARBOPLATINE (sauf pour les CPC) Toxicités cumulatives Rénales (nécessité d une hyperhydratation) Oreille (acouphènes, surdité) Neurologique (paresthésies des extrêmités) CARBOPLATINE (paraplatine) En cas de contre-indication documentée au CISPLATINE Toxicité médullaire plus importante Pas d AMM dans les CBNPC!
Le cadre général de prescription des chimiothérapies des CB stade IV Les médicaments utilisables seuls ou en association aux SdP (pour les CBNPC) Gemcitabine (GEMZAR) J1-J8 / 3 sem. Pas de chute des cheveux Pemetrexed (ALIMTA) J1 / 3 sem. (réservé aux CB non épidermoïdes) Bien toléré, pas de chute des cheveux. Vitaminothérapie indispensable Taxanes (TAXOL-paclitaxel, TAXOTERE-docetaxel) J1 / 3 sem. Plus toxiques, chute des cheveux Vinorelbine (NAVELBINE) J1-J8 / 3 sem. Tolérance digestive difficile, voie orale possible EFFICACITE COMPARABLE
Le cadre général de prescription des chimiothérapies des CB stade IV Les médicaments utilisables seuls ou en association aux SdP (pour les CBPC) Etoposide (VEPESIDE ou ETOPOPHOS, J1à J3 / 3 sem.) Première ligne Chute des cheveux Voie orale possible (CELLTOP, monothérapie) Topotecan (HYCAMTIN, J1 à J5 / 3 sem.) Voie injectable ou orale Deuxième ligne
Intensité émétique Gestion des nausées et vomissements chimio-induits Elevée SUBSTANCE P Sérotonine PHASE AIGUË SUBSTANCE P PHASE RETARDÉE Faible 0 1 2 3 4 5 Jours
Gestion des nausées et vomissements chimio-induits Chimiothérapies classées en 4 niveaux de pouvoir émétisant Sétrons utiles uniquement dans la phase aiguë des NVCI Aprépitant pour les chimiothérapies hautement et moyennement émétisantes Associer à Corticoïdes à haute dose Antagonistes dopaminergiques Benzodiazépine Neuroleptiques parfois Morceler les repas
Gestion de la mucite chimio/radio-induite Bains de bouche : Bicarbonate Amphotéricine B Lidocaïne méthylprednisolone Fluconazole Lidocaïne visqueuse JUSTE AVANT les repas IPP Sucrafalte
Le cadre général de prescription des thérapies ciblées des CB stade IV Les anti EGFR («TKI», voie orale) Erlotinib (TARCEVA) Gefitinib (IRESSA) Afatinib (GIOTRIF), à venir Les anti VEGF (injectables) Bevacizumab (AVASTIN) Pas seul, associé à une chimiothérapie Pas pour les épidermoïdes (saignements) Les anti EML4-ALK (voie orale) Crizotinib (XALKORI) Les autres cibles : ROS-1, C-MET, RON Crizotinib dans le cadre du programme ACSé
Prévention des EI des chimiothérapies Corticothérapie Prévention du risque allergique des taxanes Prévention des effets cutanés du pemetrexed (ALIMTA) Vitaminothérapie associée à l ALIMTA Acide folique Vitamine B12 Prévention de la toxicité médullaire Facteurs de croissance de la lignée blanche Tétracyclines Prévention des effets cutanés des TKI-EGFR Attention aux IAM
EN PRATIQUE, VERS UNE PERSONNALISATION DES TRAITEMENTS Le socle fondamental : l histologie de la tumeur Apport de la biologie moléculaire
Le socle fondamental : l histologie et la biologie moléculaire Les cancers bronchiques à petites cellules (20%) Pas de thérapie ciblée Les cancers bronchiques non à petites cellules (80%) Les épidermoïdes Très peu de mutations exploitables Les autres (adénocarcinomes majoritaires) Sans mutation Avec mutation activatrice (EGFR, EML4-ALK)
Les cancers bronchiques à petites cellules Première ligne La bithérapie est la règle pour les patients en «bon» état général SdP-Étoposide (CARBO ou CISPLATINE-VEPESIDE) Si EG altéré ou sujets très âgés Étoposide oral (CELLTOP) Radiothérapie associée si maladie localisée au thorax Pas de thérapie ciblée
Les cancers bronchiques à petites cellules Deuxième ligne Si réponse de plus de 90 jours Reprise de la première ligne Si réponse à moins de 90 jours HYCAMTIN (topotecan) Autres chimios
Les carcinomes épidermoïdes bronchiques Première ligne La bithérapie est la règle pour les patients en bon état général (PS 0-1) Sels de Platine GEMZAR (gemcitabine), taxanes, NAVELBINE (vinorelbine) Pas d ALIMTA ++ (AMM conditionnelle) Si EG moyen (PS 2-3) ou sujets âgés GEMZAR seul NAVELBINE seule CARBOTAXOL hebdomadaire
Les carcinomes épidermoïdes bronchiques Maintenance de première ligne Non référentielle Deuxième ligne et ultérieures La monothérapie est la règle Docetaxel, gemcitabine, vinorelbine TARCEVA (même si non muté) Si mutations activatrices EGFR ou EML4-ALK4 Thérapeutiques ciblées. Très rare
Les carcinomes bronchiques NPC non épidermoïde (ADK ++) non muté Première ligne La bithérapie est la règle pour les patients en bon état général (PS 0-1) Sels de Platine pemetrexed, taxanes, vinorelbine Gemcitabine (inférieure à ALIMTA?) Association optionnelle à bevacizumab (anti-vegf) Si EG moyen (PS 2-3) ou sujets âgés Gemcitabine seule, vinorelbine seule CARBOTAXOL hebdomadaire Pemetrexed seul Hors AMM et RBU Décisions validées en RCP
Les carcinomes bronchiques NPC non épidermoïde (ADK ++) non muté Maintenance de première ligne La mise en place d une chimiothérapie de maintenance est la règle pour les patients en bon état général (PS 0-1), immédiatement après la première ligne Pour les patients N AYANT PAS PROGRESSÉ après la première ligne Pemetrexed seul (switch ou continuation) Bevacizumab si utilisé en première ligne (continuation) Pour les patients STABLES après la première ligne Erlotinib (switch)
Les carcinomes bronchiques NPC non épidermoïde (ADK ++) non muté Deuxième ligne et ultérieures La monothérapie est la règle Docetaxel Pemetrexed Erlotinb (même si non muté) Vinorelbine Gemcitabine Études de phase 1 Hors AMM et RBU Décisions validées en RCP
Les carcinomes bronchiques NPC non épidermoïde (ADK ++) muté EGFR Première ligne Erlotinib Iressa Afatinib (TKI naïfs), à venir Chimiothérapie conventionnelle Deuxième ligne TKI non reçu avant Chimiothérapie conventionnelle Troisième ligne Reprise d un TKI si donné en première ligne? Hors AMM et RBU Décisions validées en RCP
Les carcinomes bronchiques NPC non épidermoïde (ADK ++) transloqué EML4-ALK Première ligne Chimiothérapie conventionnelle Plutôt à base de Sels de Platine et Pemetrexed (ALIMTA) Deuxième ligne XALKORI (crizotinib) Troisième ligne XALKORI possible si ROS1+ ou C-MET + (programme ACSé de l INCa) Hors AMM et RBU Décisions validées en RCP
Conclusions Traitement «à la carte», hautement personnalisé Compliqué en 2014 Plus compliqué encore demain Nouvelles thérapies ciblées à venir Autres mutations dans les épidermoïdes Probablement pas de nouvelle chimiothérapie conventionnelle Traitement par voie orale +++ Patients moins à l hôpital, plus à la pharmacie Problème de gestion des effets secondaires
Le pharmacien d officine et les traitements du cancer bronchique CB non à petites cellules Avec altération chromosomique IRESSA TARCEVA GIOTRIF XALKORI Sans altération chromosomique NAVELBINE CB à petites cellules HYCAMTIN CELLTOP