Métabolisme phospho-calcique et hypocalcémies de l enfant. ACPP syndrome de Leri-Weill 28 Octobre 2016 F Despert Tours 1
Métabolisme phospho-calcique 2
CaSR 3
Les divers acteurs du métabolisme phosphocalcique. - Le calcium - Le phosphore - Le magnésium - Les phosphatases alcalines - La parathormone - La vitamine D et métabolites 4
Le Calcium - Chez l adulte 1000 à 2000 mg de Calcium - 98% situé dans l os et seulement 0,5% dans les LEC, sous deux formes, liée ou libre = forme biologiquement active. - La calcémie du LEC est maintenue à des valeurs très stables. - Rôle multiple du Calcium dans l organisme. 5
Le Calcium Le calcium sérique total est une variable hétérogène et comprend plusieurs fractions : - Ca ionisé = 50%, forme biologiquement active et régulée. - Ca lié à l albumine et globulines = 40% - Ca complexé à des anions de petit PM = 10% Ces deux dernières formes sont biologiquement inertes. Ca ionisé + Ca complexé = Ca ultrafiltrable. 6
Le Calcium Le dosage du Calcium: Se fait par spectrométrie d absorption atomique. Méthode fiable, 1% de coefficient de variation inter essai. Calcium total : valeurs fonction de l Albumine ++ Valeurs normales = 2,1 à 2,6 mmol/l (84 à 104 mg/l) de 1g albumine = de 0,02 mmol de Ca : pour albumine à 20 g/l, 0,02 x20 = 0,4 mmol/l Calcium ionisé = 1,1 à 1,3 mmol/l très stable +++ 7
Régulation de la calcémie Les flux calciques : La calcémie est la résultante des divers flux calciques provenant de 3 organes l os, le rein, l intestin. L os est le réservoir de calcium rapidement disponible. En cas de de la calcémie de la PTH qui mobilise du calcium provenant des ostéocytes ce qui ne concerne que l os superficiel. Le rein filtre beaucoup de calcium dont 99% sont réabsorbés au tubule proximal ce qui est favorisé par PTH. Il y a une petite perte obligatoire de calcium. L intestin n intervient pas dans la régulation rapide, mais par l augmentation de la CaBP il permet l augmentation de l absorption du calcium. Importance en situation de croissance et de grossesse. 8
Les besoins en calcium Chez l enfant ils correspondent à la somme des pertes et de l accrétion calcique osseuse. Les pertes = 40 à 150 mg/j dans l enfance variable avec l âge. Les besoins : voir QS Principaux apport par les produits lactés. 9
Besoins en calcium Selon l âge : apport par jour 1 à 3 ans..600 mg 4 à 9 ans..700 mg 10 à 12 ans 1000 mg 13 à 19 ans 1200 mg Adultes 900 mg Grossesse.1200 mg Allaitement 1200 mg 10
Apports de Calcium Hépar : 555mg/l Contrex : 486 mg/l 11
A l adolescence se constitue le stock de calcium 12
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Le Calcium La mesure de la calciurie Elle est le reflet des entrées nettes de Calcium car le flux net de Ca++ entre l os et le LEC est normalement nul chez l adulte : Construction = destruction Nécessité d un recueil correct, confirmé par le dosage de créatinine urinaire: - Chez l homme : 0,17 à 0, 23 mmol/kg/24h - Chez la femme : 0,12 à 0,19 mmol/kg/24h - Une hypercalciurie se définit par une valeur > à 7,5 mmol/24h (= 300mg) (H) et 6,25 mmol/24h (= 250mg) (F) 14
Le Calcium Mesure de la calciurie chez l enfant: Difficultés du recueil des 24 heures Intérêt du rapport Ca/Créat = indice de Nordin - En mmol = 0,3 ± 0,15 - En mg = 0,14 ± 0,06 Calciurie des 24 h = 2,38 ± 0,66 mg /24h Une calciurie > 5mg/kg/j est pathologique 15
Le Phosphore Dans le plasma sous forme de phosphates. Valeur chez l adulte = 0,9 à 1,3 mmol/l, variable dans la journée max à 14 heures. Chez l enfant varie ++ avec l âge (1 mmol = 31 mg) - Vers 1 ans = 1,55 à 2 mmol/l - Entre 2 et 12 ans = 1,4 à 1,7 mmol/l - Entre 13 ans et 16 ans = 1 à 1,4 mmol/l 16
Phosphore Au tubule proximal présence d un cotransporteur Na+/PO4-- = NPT2A son rôle est de réabsorber le phosphore: - La PTH diminue son activité. - Il est inactivé par des facteurs hypophosphaturiants circulants, principalement le FGF23 dont la concentration est fonction de l activité d une enzyme, la PHEX, située à la surface des ostéoblastes. - La PTH active PHEX, ce qui diminue l activité des facteurs hypophosphaturiants. La PTH fait Pisser le Phosphore. PPP 17
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Phosphore Divers cadres d hypophosphorémies génétiques: - Hypophosphatémie liée à l X par mutation inactivante du gène codant pour PHEX. - Rachitisme hypophosphatémique héréditaire avec hypercalciurie (HHRH) mutation du gène codant pour NPT2A. - Hypophosphatémie autosomique dominante (ADHR) mutation du facteur hypophosphaturiant FGF23. - Au cours du Mc Cune Albright, augmentation de FGF23 ainsi que dans certaines tumeurs. 19
Les phosphatases alcalines Leur dosage est celui de plusieurs iso-enzymes d origine osseuse, hépatique et intestinale. Chez l enfant la plus grande partie est d origine osseuse et varie avec la croissance. Valeurs des phosphatases alcalines en UI/L: Garçons Filles 6 ans 340-570 340-620 13 ans 450-1100 290-900 16 ans 210-660 120-250 Adulte 30 à 120 Les Ph Alc sont toujours augmentées dans les situations de rachitisme, en cas d anomalies osseuses ressemblant à celles du rachitisme, elles sont normales +++ 20
Magnésium C est le plus important des cations divalents intracellulaire : Le contenu total de l organisme = 25 meq/kg 1% du Mg est extracellulaire, Le taux sérique = 0,62 à 1 mmol/l Il est en lien étroit avec l ATP intra-cellulaire Il a une action importante dans le fonctionnement de certains systèmes enzymatiques. 21
La parathormone Elle est l hormone principale régulant la Calcémie. Elle est présente dans le sang sous 2 formes: PTH totale de 84 AA (10%), forme biologiquement active de ½ vie courte 5 à 10 mn, dosée par IRMA, dosage à double Ac en sandwich, et maintenant par chémo-luminescence (ICMA) Fragment carboxy-terminal(90%), inactif de durée de ½ vie prolongée. Valeur = 10 à 70 pg/ml 22
La parathormone La sécrétion de PTH dépend de la valeur du Ca++ du sang qui agit par le biais du récepteur au calcium. Le CaSR est un récepteur à 7 domaines transmembranaires couplé à une protéine G. Le CaSR comporte 1078 AA dont une grande partie extra-membranaire. Il est sensible à l hypocalcémie et fait alors sécréter la PTH. En cas d hypoca vers 80 mg/l la PTH est x par 5 23
Lieu de fixation du Ca++ Récepteur au calcium : 1078 AA Mutation activatrice : Elle rend le récepteur très sensible au Ca++ du LEC et des calcémies basses seront reconnues comme normales, le tableau est celui d une hypoparathyroïdie avec hypocalcémie Mutation inhibitrice : Elle rend le récepteur insensible au Ca++ du LEC, et des calcémies hautes sont considérées comme normales n entrainant pas de diminution de la sécrétion de PTH. En cas mutation hétérozygote l hypercalcémie est modérée, asymptomatique, en cas de forme homozygote l hypercalcémie est majeure. 24
Vitamine D et métabolites 25
1 2 3 5 Hydroxylation en 1 4 Hydroxylation en 25 26
Vitamine D et métabolites En pratique courante seuls les dosages de 25 OH D et 1-25 (OH)2 D sont réalisés. La 25 OH vit D - Il est formée par l hydroxylation hépatique du cholécalciférol d origine endogène ou animale(d3), et de l ergocalciférol (D2) d origine végétale. - L hydroxylation hépatique est directement fonction de la quantité de précurseurs, le dosage de 25 OH D est donc le reflet du capital en Vit D2 et D3. - ½ vie longue = 4 à 5 jours - Valeur en région parisienne adulte = 5 à 40 ng/ml - Chez l enfant : été = 10 à 40 ng/ml, hiver 6 à 26 ng/ml La 25 OH D renseigne de façon fiable sur le stock vitaminique D. 27
Vitamine D et métabolites 1-25 (OH)2 D3 - Forme active synthétisée au niveau du rein par la 1α hydroxylase qui est contrôlée par la calcémie et la phosphorémie qui l inhibent, et la PTH qui la stimule. - 1/2 vie brève = 4 à 6 heures - Valeur chez l adulte = 30 à 50 pg/ml - Valeur chez l enfant = 10 à 46 pg/ml Son dosage n est pas réalisé en routine, intérêt dans les suspicion de rachitisme vitamino-résistant 28
Vitamine D Statut vitaminique en Europe: Très variable fonction de la latitude, de la saison, de la pigmentation de la peau, de l exposition, de l âge, du statut en graisse Sujet de race noire prélevé en hiver en latitude 40 N = 4 ng/ml Sujet de race blanche prélevé après exposition prolongé au soleil = 30 ng/ml Statut vitaminique en France : Etude de 1587 adultes (BEH 2012) : - 80% < 30 ng/ml, - 45% < 20 mg/ml - 5% < 10 ng/ml Comment interpréter les valeurs de 25 OH D? (Société Américaine d Endocrinologie) - Déficit profond < 10 ng/ml - Déficit modéré 10 à 20 ng/ml - Insuffisance 20 à 30 mg/ml 29
Statut vitaminique en France Chez l enfant En France - Chez l enfant les valeurs vont de 6 à 30 ng/ml en hiver à 10 à 40 ng/ml en été. - 10 à 40% des enfants et adolescents ont, en hiver, une 25 OHD < 10ng/ml avec PTH augmentée. - C est à l adolescence qu a lieu le pic maximum d accrétion calcique : nécessité de le réaliser au maximum pour éviter l ostéoporose. 30
Vitamine D : effets osseux chez l enfant Dans un organisme en croissance, les besoins en calcium sont très importants. La carence en vitamine D induit le rachitisme. - En 1900, à Boston 80% des enfants sont rachitiques - En France en 1950, il touche encore 30 à 40% des enfants hospitalisés En 1919 Huldschinsky démontre le rôle des rayons UV, parallèlement le traitement par huile de foie de morue est largement prescrit. Vers 1930, la synthèse de la Vit D devient possible. Physiopathologie : la carence en vitamine D diminue l absorption du calcium à 10-15% au lieu de 30-50%, ceci entraîne une baisse de calcémie avec réaction hyperparathyroïdienne qui augmente la résorption osseuse. L absorption du phosphore est également de 50%. L hypophosphatémie est à l origine des lésions cartilagineuses du rachitisme. 31
Apport de vitamine D - Spontanément l homme ne sait pas fabriquer la vitamine D. - La vitamine D est produite par l action des rayons UV sur la peau, elle peut aussi provenir de l alimentation ( huile de foie de morue!). - Dans l organisme la vitamine D est transformée au niveau du foie, puis du rein pour devenir une vitamine active : la 1-25(OH)2 D3 qui permet l absorption et la fixation du calcium sur l os. - L apport de vitamine D doit être de 1000 UI/j chez le nouveau-né, de 400 UI/j chez l enfant. - Chez l adolescent : risque de carence l hiver = apport de 100 000 UI en octobre, janvier, mars. 32
Apports préconisés en France chez l enfant Femme enceinte : 80 000 à 100 000 UI au 7 ème mois Nourrisson allaités : 1000 à 1200 UI/j pendant l allaitement Enfant de < 18 mois recevant du lait enrichi : 600 à 800 UI/j Enfant < 18 mois recevant lait de vache non enrichi : 1000 à 1200 UI/j Enfant de 18 mois à 5 ans : au moins 2 doses de 80 000 à 100 000 UI/l en novembre et février. Adolescent de 10 à 18 ans : 2 doses hivernales de 80 000 à 100 000 UI Enfant à risque particulier : supplémenter toute l année. Questions Pourquoi pas de vit D entre 5 et 10 ans? Aucune justification Pour beaucoup en donner 400 à 600 UI/j Chez l adolescent, pourquoi uniquement l hiver, et 2 doses? Pas logique, nécessité d apports continus tout au long de l année 400 à 600 UI/j 33
Les hypocalcémies chez l enfant 34
Hypocalcémie Symptomatologie clinique - Atteinte neuro-musculaire : tétanie,paresthésie, signe de Chvostek, de Trousseau, convulsions, crampes, asthénie, œdème papillaire. - Atteinte psychiatrique : anxiété,irritabilité,psychose, dépression, coma, démence. - Troubles respiratoires : spasme laryngé, bronchospasme. - Troubles cardiovasculaires : QT allongé,arythmie, défaillance cardiaque, hypotension. - Hypocalcémie chronique : anomalies dentaires, cataracte, anomalies extrapyramidales, anomalies cutanées. 35
Hypocalcémie enfant Biologie Calcémie totale < 2,2 mmol/l né à terme et < à 2 mmol/l chez le prématuré. Calcium ionisé < à 1,2 mmol/l 36
Hypocalcémie Une hypocalcémie est due à un déséquilibre de la balance calcique qui ne peut être compensé par les mécanismes habituels de régulation, ces mécanismes sont sous la dépendance de la PTH qui est le chef d orchestre de la régulation. Ainsi il peut y avoir : 1 - Absence de PTH 2 - Inefficacité de la PTH 3 - Dépassement des capacités de la PTH 37
1 Hypocalcémies par absence de PTH : Hypoparathyroïdie 38
Absence de PTH 39
Hypoparathyroïdie Tableau biologique de l hypoparathyroïdie : Hypocalcémie totale avec calcium ionisé bas Hypocalciurie Hyperphosphorémie Hypophosphaturie PTH basse non adaptée à l hypocalcémie 25 OH D3 normale, 1 25(OH)2 D3 basse 40
Hypoparathyroïdies par absence de sécrétion ou d activité de la PTH A - Hypoparathyroïdies héréditaires: Anomalie de l embryogénèse : hypoplasie des parathyroïdes Agénésie isolée des parathyroïdes Syndrome de di Georges : del 22 q11 Syndrome HDR (HypoparaTh., Surdité (Deafness), dysplasie Rénale - mutation gène GATA3 - mutation du gènetbce : Kenny-Caffey ou Sanjad-Sakati Hypoparathyroidie isolée et mutation du gène GCMB Hypoparathyroidie autosomique récessive lié à l X et mut SOX3 Anomalie de synthèse ou de sécrétion de la PTH Par anomalie du CaSR Par mutation du gène PTH Par mutation du gène GNA11 Pathologie mitochondriale : Kearns-Seare, S. MELAS, S. MTPDS 41
Hypoparathyroïdies par absence de sécrétion ou d activité de la PTH B- Hypoparathyroïdies acquises HypoparaTh. Auto immune - Polyendocrinopathie type1 avec candidose chronique, hypoparathyroïdie, insuffisance surrénale.transmission AR. Gène AIRE. - Polyendocrinopathie type 2 avec thyroïdite, DID, insuf surrénale. Atteinte polygénique. - Ac anti CaSR Post chirurgie ou irradiation de la thyroïde Causes diverses, Infiltration par le fer : hémochromatose, thalassémie Hypomagnésémie sévère - Primitive par trouble de l absorption - Carence nutritionnelle Secondaire à la prise d inhibiteurs des pompes à proton. 42
2 Hypocalcémies par inefficacité de la PTH 43
2 - Inefficacité de la PTH 44
Hypocalcémies 2 - Inefficacité de la PTH A - Déficit en Vit D par : - Insuffisance d apport : rachitisme carentiel - Malabsorption intestinale B - Inefficacité de la Vit D - Trouble du métabolisme de la Vit D : Rachitisme vitamino-résistant de type 1 (1α hydroxylase ) Traitement anti-comitial Rachitisme vitamino-résistant de type 2 ( Récepteur de la 1-25 OH ) C - Pseudo-hypoparathyroïdies D - Insuffisance rénale chronique 45
Tableau de pseudo-hypoparathyroïdie Le tableau biologique est celui d un rachitisme carentiel ou d une ostéomalacie - Hypocalcémie totale et ionisé - Hypocalciurie - Hyperphosphorémie - Hypophosphaturie - Phosphatases alcalines élevées - 1-25 OH D3 basse +++ - PTH élevée PTH élevée car trouble de la réceptivité 46
Tableau d ostéodystrophie d Albright Anomalies morphologiques Facies arrondi Anomalies osseuses Bradymétacarpie/tarsie Canal lombaire étroit Anomalies dentaires Retard statural Obésité Ossifications sous cutanées Anomalies cognitives Hypothyroïdie fréquente 47
Hypoparathyroïdie Traitement Traitement médicamenteux: Il repose sur l association d un dérivés actif de la Vit D et d une supplémentation de calcium: Posologies : fonction de l âge pour Un Alpha et apports calcique pendant 6 mois: Période néonatale : 1,5 à 2µg/j Enfance : 1 à 1,5 µg/j + Calcium = 500 à 700 mg/j Adolescence 1,5 à 2 µg/j + Calcium = 1000 mg/j Les objectifs du traitement : Maintenir la calcémie dans des valeurs normales basses, entre 2 et 2,25 mmol/l Prévenir l apparition des complications rénales de l hypercalcémie : - Tous les 3 mois, calcémie, index de Nordin (Calcium/créatinine) à maintenir dans des valeurs normales. - Quand l enfant est propre : Calciurie des 24h< 5mg/kg/24h En Urgence si Ca < 1,8 mmol/l : Un Alpha = 4 à 6 µg/j et perfusion de Calcium 1000 mg/m²/j et 80 mg/kg/j chez le Nné. 48
3 Dépassement des capacités de la PTH 49
Dépassement des Capacité de la PTH 50
Hypocalcémies 3 - Dépassement des capacités des parathyroïdes - Hyperphoshorémies sévères aigues Lyse tumorale Insuffisance rénale aigue Rhabdomyolyse - Au cours de de situations diverses Infections sévères, brûlures, pancréatites Transfusion de sang citraté 51
Conclusion 1 L étude du métabolisme phospho-calcique passe par divers examens biologiques: - Dosage du Calcium total et albumine ± Ca ionisé. - Dosage des phosphates et du magnésium. - Dosage de la calciurie des 24 h ou rapport Ca/créat urinaire. - Dosage de la PTH intacte (1-84). - Dosage de la 25 OH D3 (± 1-25(OH)D3). - Dosage des phosphatases alcalines. 52
Conclusion 2 Nécessité de bien connaître la régulation du métabolisme phosphocalcique. Repérer l hypocalcémie par la reconnaissance de ses signes cliniques ou des situations à risques. Explorer le métabolisme PC par les examens appropriés bien interprétés. 53
Au fait, prenez-vous régulièrement votre vitamine D? Merci de votre écoute et bons cas cliniques! 54
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Au fait, prenez-vous régulièrement votre vitamine D? Merci de votre écoute et bons cas cliniques! 56