Exploration non invasive de la fibrose hépatique Vincent LEROY Clinique Universitaire d Hépato-Gastroentérologie INSERM U823 CHU de Grenoble
Progression vers la cirrhose Hazard Ratio 1.00 0.83 0.67 0.50 0.33 0.17 4 682 patients 180 VIH-VHC 701 Alcool 812 VHB 382 Hémochromatose 2313 VHC 93 Stéatose IMC > 25 200 Cirrhose biliaire primitive 0.00 Poynard et al J Hepatol 2003;38: 257-65 0 20 40 60 80 Age (années)
Evaluation de la fibrose : index METAVIR F1 F2 F3 F4
Co-infection VIH-VHC 1 Survie sans complication hépatique F0 0,75 0,5 0,25 F1 F2 F3 F4 0 0 5 10 15 Délai depuis la biopsie (années) AASLD 2009 Limketkal BN.
Aire de fibrose 25,1 % 14,7 2 3,4 5,8 F0 F1 F2 F3 F4 Bedossa et al, Hepatology 2003
Evaluation de la fibrose CHC HTP Greffe Décès Surveillance F2 Traitement
Biopsie hépatique AVANTAGES «Gold standard» Activité et Fibrose Autres lésions: Alcool Stéatose et NASH Surcharge en fer Autre maladie associée Orientation étiologique Fibrose portale, périportale, centro-lobulaire, péri-sinusoïdale INCONVENIENTS Risque : Mortalité : 0,03% Morbidité : 0,3% Non renouvelable facilement Fiabilité prise en défaut Cirrhose : 20% Variabilité d échantillonnage Observateur (sénior) Taille de l échantillon (25mm?) Cout (Hôpital de Jour)
Longueur de la biopsie : 25 mm! Bedossa et al, Hepatology 2003
Methodologie : les courbes ROC Test binaire (ex F0F1 vs F2F3F4) Test nul (hasard) : 0,50 Test idéal : 1,00 Gold standard : biopsie (non idéal) Si précision biopsie = 90 % : 0,90 1 - Spécificité Mehta et al, J Hepatol 2009
Evaluation clinique de la fibrose N=142 J1 J2 S1 S2 F0-3 vs F4 0,76 0,80 0,83 0,86 F0-2 vs F3F4 0,72 0,78 0,79 0,78 F0-1 vs F2F3F4 0,66 0,71 0,64 0,70 Résultats : aire sous courbes ROC Nahon et al, Am J Gastroenterol 2006
Evaluation biologique de la fibrose Marqueurs directs et indirects Cellule stellaire Collagène Inflammation Cytokines TGFb + TIMPs - MMPs - Sinusoides Diminution clairance
Score APRI Score = ASAT (n) / plaquettes x 100 6.0 < 0,5 : VPN Fibrose = 80% 4.0 > 2 : VPP Cirrhose = 50% 2.0 Variabilité : 25% 0.0 F1 F2 F3 F4 Shaheen et al, Hepatology 2007 Leroy et al, Clin Chem 2008
Scores biologiques de fibrose (VHC +++) Fibrotest (Biopredictive) Fibromètre (Biolavescale) Hépascore Age Sexe Bilirubine totale GGT Haptoglobine Apolipoprotéine A1 2 macroglobuline Age Urée Plaquettes ASAT TP Ac. hyaluronique 2 macroglobuline Age Sexe Bilirubine totale GGT Ac. hyaluronique 2 macroglobuline
Comparaison des tests : F0F1 vs F2F3F4 Performance Sensibilité Spécificité Fibromètre 77% 75% 78% Fibrotest 72% 58% 85% Hépascore 72% 63% 80% Leroy et al, Clin Chem 08
Interprétation du FibroTest FibroTest 0.75-1.00 F4 Estimation du Stade de Fibrose ActiTest 0.73-0.74 F3-F4 0.64-1.00 A3 Estimation du Grade d Activité 0.59-0.72 F3 0.61-0.63 A2-A3 0.49-0.58 F2 0.53-0.60 A2 0.32-0.48 F1-F2 0.37-0.52 A1-A2 0.28-0.31 F1 0.30-0.36 A1 0.22-0.27 F0-F1 0.18-0.29 A0-A1 0.00-0.26 F0 0.00-0.17 A0
Règles de prudence FibroTest Standardisation des dosages Inflammation Maladie de Gilbert Médicaments Rosenthal-Allieri MA et al. Clin Bioch 2005;38:473-8
Méta-analyse FibroTest F0 F0 F1 F2 F3 F1 N=95 F2 N=253 F3 N=111 F4 N=123 0,66 0,82 0,69 0,92 0,80 0,63 0,95 0,87 0,75 0,65 Poynard et al, Comparative Hepatology 2007
Probabilité de fibrose 0.047 0.081 0.131 0.105 0.163 0.189 0.123 0.246 0.289 0.377 0.333 0.411 0.468 0.543 0.613 0.667 0.791 0.731 0.865 0.915 0.067 0.095 0.161 0.137 0.188 0.224 0.256 0.291 0.342 0.453 0.398 0.521 0.592 0.653 0.722 0.800 0.921 0.875 0.962 0.997 100 90 100 90 80 70 F 80 70 F 60 4 60 4 50 40 30 3 2 50 40 30 3 2 20 1 20 1 10 0 0 10 0 0 Fibrotest (percentiles 2.5%) FibroMeter (percentiles 2.5%) Leroy et al, Clin Chem 08
Depth (mm) Depth (mm) Depth (mm) Elastométrie (FibroScan ) Images de déformations obtenues dans le foie in vivo 10 5 10 5 10 5 20 20 20 30 40 0 30 40 0 30 40 0 50 50 50 60 0 20 40 60 Time (ms) % -5 60 0 20 40 60 Time (ms) % -5 60 0 20 40 60 Time (ms) % -5 V S = 1.0 m/s E = 3.0 kpa V S = 1.6 m/s E = 7.7 kpa V S = 3.0 m/s E = 27.0 kpa F0 F2 F4 Sandrin et al. UMB 2003; 12: 1705-13
Taille de l échantillon Sensibilité (%) Méta-analyse de la performance du Fibroscan pour le diagnostic de fibrose Metavir:F3 versus F4 900 100 500 250 100 50 80 60 40 VHC seul Hépatopathies mixtes sans VHC Hépatopathies mixtes avec VHC 25 20 Courbe ROC globale 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 AUROC 36 études (11 articles et 30 abstracts) Hétérogénéité entre les études AUROC F 2 0,842 ± 0,013 F 3 0,913 ± 0,007 F 4 0,955 ± 0,006 0 0 50 100 Spécificité (%) EASL 2007 Friedrich-Rust M - Hambourg, Allemagne, Abstract 230
Limites du FibroScan - Disponibilité des appareils - Echecs : < 10% (surpoids, côtes rapprochées) - Variabilité interobservateur, intersite (80%) - Dispersion des mesures (IQR/médiane > 30%) Lucidarme D et al. Hepatology 2007;46:318A, Boursier et al Clin Gastroenterol Hepatol 2008
Mesure-t-on uniquement la fibrose? Fibrose Inflammation Stéatose
Hépatite aiguë 18 patients Le foie est plus dur au cours des hépatites aiguës Arena U et al. Hepatology 2008;47:380-4
Interprétation du FibroScan Seuils dépendent de l étiologie 75 kpa - Virus : 12 Kpa Cirrhose - Alcool : 20 Kpa 2,5 Absence de fibrose Fibrose minime 5-7 Fibrose sévère 9,5 Fibrose modérée 13-15 Cirrhose VPN = 95% VPP = 80% Ganne-Carrié N et al. Hepatology 2006;44:1511-7
Incidence cumulative de CHC.4.3.2 Fibroscan et CHC (VHC+) Fibroscan à l inclusion n=984 >25 KPa n=87 20-25 n=47 P <0.001 15-20 n=76 10-15 n=142 <10KPa n=511.1 0 0 1 Années de suivi 1 3 Masuzaki et al, Hepatology 2009
Quel est le meilleur test? F2F3F4 F3F4 F4 Fibrotest 0,79 0,82 0,85 Fibromètre 0,83 0,87 0,88 Hépascore 0,81 0,82 0,87 Fibroscan 0,82 0,86 0,93 Zarski et al, AFEF 2009
Sensitivity Peut on combiner les tests? F01 versus F234 AUROC APRI : 0.78 FT : 0.85 FS : 0.83 FS+FT : 0.88 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1-Specificity FibroScan FibroTest APRI 100 1.0 6.0 0.7 4.0 10 0.3 2.0 1 F1 F2 F3 F4 0.0 F1 F2 F3 F4 0.0 F1 F2 F3 F4 Fibrosis stage Fibrosis stage Fibrosis stage N = 183 patients ; F2-4 74 %, F4 25 % Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50.
Combinaison de deux méthodes F 2-3-4 F 3-4 F 4 FibroScan 0.83 0.90 0.95 FibroTest 0.85 0.90 0.87 FS + FT 0.88 0.95 0.95 Castéra L, et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50
Algorithme de Bordeaux FibroScan + FibroTest Discordants Concordants PBH Fibrose minime (FS < 7.1 + FT < F2) Fibrose modérée (FS 7.1 + FT F2) Fibrose sévère (FS 9.5 + FT F3) Traitement ou Suivi Suivi Traitement Traitement Surveillance Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50.
% de discordance Performance dans l hépatite B? Diagnostic de fibrose significative 50 45 40 35 VHB VHC 30 25 20 15 10 5 0 P<0,05 F0 F1 F2 F3 F4 Leroy et al, AASLD 2008
Prévalence des lésions > A1F1 100 90 80 70 % 60 50 40 30 20 10 0 > 200 000 20 000 200 000 2 000 20 000 < 2 000 Porteurs inactifs n=203 n=91 n=63 n=42 n=35 Papatheodoridis et al, Hepatology 2008
Diagnostic du portage inactif : Ag HBe - ALAT < N ADN VHB < 2 000 UI/ml Fibrotest < 0,21 > 0,21 Portage inactif Surveillance / 3 mois Age < 40 FS < 7 Age > 40 FS > 7 * < 0,21 : 75% des patients PBH Leroy et al, soumis
Intérêt des tests pour le suivi thérapeutique? Masson trichrome stain: blue is scar tissue Baseline Week 48 Week 268 33
Réversibilité des cirrhoses Impact sur la morbidité Réponse virologique Réponse histologique Mallet et al, Ann Intern Med 2008 34
Evaluation non invasive : conclusions Au mieux test sanguin + fibroscan Toujours à interpréter avec la clinique Capables d identifier avec une forte probabilité (90%) Hépatites minimes (F0F1) si scores sanguins très faibles Cirrhose (Fibroscan ou Fibromètre très élevés) Incapables de distinguer F2 versus F1 (et F3) La PBH reste dans cette optique l examen de référence
L avenir prédiction des complications! F METAVIR Complications Tests non invasifs
L avenir prédiction des complications! F METAVIR Complications Tests non invasifs