HER 2
Facteur pronostic Facteur prédictif Adjuvant: Guérison Métastatique: Augmentation de la survie
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer: HER 1 HER2 HER3 HER 4 Nucleus Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009; Nelson MH, et al. Ann harmacother 2006; Lewis hillips GD, et al. Cancer Res 2008. 3
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer: Trastuzumab, Lapatinib, and T-DM1 TRASTUZUMAB T-DM1 HER 1 HER2 HER 3 LAATINIB ERTUZUMAB HER 4 Nucleus Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009; Nelson MH, et al. Ann harmacother 2006; Lewis hillips GD, et al. Cancer Res 2008. 4
Cas clinique 81 ans Biopsie: carcinome canalaire infiltrant Grade III RE 80% R 60% HER 2 positif IMAGE SURIMEE IMAGE SURIMEE
cetuximab trastuzumab panitumumab URETE TOXICITE
Infusion-related reaction information. Thompson L M et al. The Oncologist 2014;19:228-234 2014 by AlphaMed ress
Management of infusion-related reactions and subsequent therapy. Thompson L M et al. The Oncologist 2014;19:228-234 2014 by AlphaMed ress
Multivariate analysis of study factors and their relationship with infusion reactions. Thompson L M et al. The Oncologist 2014;19:228-234 2014 by AlphaMed ress
S8 IMAGE SURIMEE
CLEOATRA Design de l étude n = 406 lacebo + trastuzumab D atients avec CSM HER2-positif confirmation centralisée (n = 808) 1:1 Docétaxel* 6 cycles recommandés ertuzumab + trastuzumab D n = 402 Docétaxel* 6 cycles recommandés Dose étudiée /3 sem : ertuzumab/lacebo : Trastuzumab : Docétaxel : 840 mg dose de charge, 420 mg maintenance 8 mg/kg dose de charge, 6 mg/kg maintenance 75 mg/m 2, augmenté à 100 mg/m 2 si toléré CSM, cancer du sein métastatique ; D, progression de la maladie Baselga J. et al. NEJM 2011
Survie globale (%) Courbes Kaplan-Meier de l analyse confirmatoire de survie globale Nbre à risque tz + T + D la + T + D 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 La limite pour conclure à une significativité statistique était de p 0,0138 D, docetaxel; la, placebo; tz, pertuzumab; T, trastuzumab 0 5 10 15 20 25 30 35 40 402 406 387 383 1 an 94 % 89 % 371 350 342 324 317 285 2 ans 81 % 69 % Temps (mois) 230 198 143 128 3 ans 84 67 66 % 50 % tz + T + D: 113 évènements ; médiane non atteinte la + T + D: 154 évènements ; médiane de 37,6 mois 33 22 45 50 55 9 4 HR = 0,66 95 % IC 0,52 0,84 p = 0,0008 0 0 0 0 Swain SM. et al. Lancet Oncology 2013
Survie sans progression (%) Sujets âgés SS revue indépendante Courbes Kaplan-Meier de la survie sans progression selon évaluation indépendante Temps (mois) D,docetaxel ; la,placebo ; tz, pertuzumab ; T, trastuzumab Miles D. et al, SABCS 2012
atients avec 1 épisode (%) atients avec 1 épisode (%) atients avec 1 épisode (%) CLEOATRA Incidence de neutropénie fébrile (grade 3), diarrhée (tout grade), et rash (tout grade) selon le cycle Neutropénie fébrile Diarrhée Rash Baselga J. et al, ASCO 2012
FEVG moyenne CLEOATRA FEVG moyenne dans le temps FEVG moyenne à l inclusion atients avec évaluation, n D, docetaxel ;;FEVG, fraction d éjection ventriculaire gauche ; la, placebo ; tz, pertuzumab ; T, trastuzumab Ewer MS. et al, ASCO 2012
T-DM1: Mechanism of Action HER2 T-DM1 Emtansine release Inhibition of microtubule polymerization LAATINIB Lysosome Internalization Nucleus Adapted from LoRusso M, et al. Clin Cancer Res 2011. 18
Cancers du sein HER2- positifs (confirmation centralisée) localement avancés ou R 1:1 T-DM1 q3w Treatment continues until disease progression or unmanageable toxicity métastatiques (2L/3L) N = 980 Lapatinib + capecitabine q3w No provision for crossover Objectifs primaires : Survie Sans rogression (SS) par comité indépendant (CI), Survie globale et survies à 1 et 2 ans, Tolérance Objectifs secondaires: Taux de réponses objectives (TRO) par CI, SS et TRO par les investigateurs, temps jusqu à échec de traitement, durée de la réponse, qualité de vie (QOL), pharmaco-éco. Verma S at al. NEJM 2012; 367(19):1783
roportion progression-free rogression-free Survival by Independent Review 1.0 0.8 0.6 Median (mos) No. events Cap + Lap 6.4 304 T-DM1 9.6 265 Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) <0.0001 0.4 0.2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Time (mos) No. at risk by independent review: Cap + Lap 496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 0 0 T-DM1 495 419 341 236 183 130 101 72 54 44 30 18 9 3 1 0 Unstratified HR=0.66 (<0.0001). Verma S at al. NEJM 2012; 367(19):1783
Overall Survival: Interim Analysis Unstratified HR=0.63 (=0.0005). NR=not reached. Final OS data are expected in 2014. Verna S. ESMO 2012 Abst LBA12
Non-Hematologic Adverse Events Grade 3 AEs With Incidence 2% Cap + Lap (n=488) T-DM1 (n=490) Adverse Event All Grades, % Grade 3, % All Grades, % Grade 3, % Diarrhea 79.7 20.7 23.3 1.6 Hand-foot syndrome 58.0 16.4 1.2 0.0 Vomiting 29.3 4.5 19.0 0.8 Hypokalemia 8.6 4.1 8.6 2.2 Fatigue 27.9 3.5 35.1 2.4 Nausea 44.7 2.5 39.2 0.8 Mucosal inflammation 19.1 2.3 6.7 0.2 Increased AST 9.4 0.8 22.4 4.3 Increased ALT 8.8 1.4 16.9 2.9 ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase.
Hematologic Adverse Events Adverse Event All Grade, % Cap + Lap (n=488) Grade 3, % Grade 4, % All Grade, % T-DM1 (n=490) Grade 3, % Grade 4, % Neutropenia 8.6 3.5 0.8 5.9 1.6 0.4 Febrile neutropenia 1.0 0.4 0.6 0.0 0.0 0.0 Anemia 8.0 1.6 0.0 10.4 2.7 0.0 Thrombocytopenia 2.5 0.0 0.2 28.0 10.4 2.4
Étude de hase III évaluant le double blocage de HER2 Inclusion HER2+(FISH+/ IHC3+) MBC rogression sous Anthracycline Taxane Trastuzumab rogression sous traitement récent par trastuzumab Stratification selon Méta viscérales Récepteurs Hormonaux R A N D O M I SA T I O N Lapatinib 1500 mg/j per os N=148 Cross over si progression après 4 sem traitement (n=77) Lapatinib 1000 mg/j per os Trastuzumab 4 2 mg/kg IV qw N=148 O Shaughnessy, et al. ASCO 2008; Blackwell, et al. J Clin Oncol JCO.2008.21.4437
Cumulative roportion Alive Cumulative roportion Alive EGF104900: OS Benefit by Hormone Receptor Status 1.0 HR-positive Lap+Tras Lap 1.0 HR-negative Lap+Tras Lap 0.8 0.6 0.8 0.6 Δ =8.3 months 0.4 0.4 0.2 0.2 0.0 0 5 10 15 20 25 30 Time from Randomization (Months) Number at Risk Lap+Tras 71 58 39 26 19 10 Lap 70 50 36 26 12 6 Lap+Tras N=71 Lap N=70 Median OS, mos 12.0 11.2 OS HR (95% CI) 0.84 (0.5-1.23) 0.0 0 5 10 15 20 25 30 Time from Randomization (Months) Lap+Tras 75 62 48 37 23 15 1 Lap 75 50 28 20 16 7 Lap+Tras N=75 Lap N=75 Median OS, mos 17.2 8.9 OS HR (95% CI) 0.62 (0.42-0.90) EAR EMA/CHM 27 juin 2013
HER2+ RH - Trastuzumab+ ertuzumab+ Docetaxel Trastuzumab- DM1 (T-DM1) Lapatinib+ Capecitabine Trastuzumab+ Capecitabine Lapatinib + Trastuzumab Trastuzumab+ Lapatinib
HER2+ RH + Trastuzumab+ ertuzumab+ Docetaxel Lapatinib ou Trastuzumab + IA* Trastuzumab+ ertuzumab+ IA* (Maintenance) Trastuzumab+ ertuzumab+ Docetaxel Trastuzumab DM1 (T-DM1) Trastuzumab DM1 (T-DM1) Lapatinib+ Capecitabine Trastzumab+ Capecitabine Lapatinib+Capecitabine Trastuzumab+Capecitabine