COMMENT TRAITER LES PATIENTS NON RÉPONDEURS Á LA BITHÉRAPIE ANTIVIRALE C

75 COMMENT TRAITER LES PATIENTS NON RÉPONDEURS Á LA BITHÉRAPIE ANTIVIRALE C Dominique GUYADER Service des Maladies du Foie et Inserm U522 CHU Rennes 2, rue H. Le Guilloux 35033 RENNES Cedex 9

76 TABLE DES MATIERES Introduction Réunir les critères de la non réponse Analyser les conditions de traitement Le traitement a-t-il été mené à dose efficace? Quels ont été les motifs de l insuffisance thérapeutique et peut-on les éviter en cas de nouveau traitement? Retentissement général Effets secondaires psychiatriques Retentissement hématologique Anémie Neutropénie Thrombopénie Existe-t-il des facteurs de non réponse accessibles à une prise en charge? Repérer et prendre en charge une consommation excessive de boissons alcoolisées Corriger une obésité ou un syndrome métabolique Apprécier la sévérité et l évolutivité de la maladie hépatique Considérer les différentes possibilités thérapeutiques Retraitement à visée d éradication antivirale Retraitement à dose standard Augmentation des doses de traitement Augmentation de la durée de traitement Les traitements suspensifs Effet de l interféron sur la fibrose hépatique Analyse des études thérapeutiques antivirales Etudes pilotes de traitement suspensif Etudes en cours Traitement suspensif par ribavirine en monothérapie Les nouvelles molécules Les nouveaux interférons L interféron consensus L albumine-interféron La viramidine Les antiviraux Les antiprotéases Les antipolymerases Les agonistes des Toll-Like récepteurs (TLR) Indications thérapeutiques RÉFÉRENCES

77 Introduction Des progrès thérapeutiques considérables ont été enregistrés depuis la découverte du virus de l hépatite C en 1989. Le traitement permet une disparition prolongée de la virémie chez 54-63 % des malades (1-3). Lorsque l ARN viral C reste négatif six mois après la fin du traitement (76-80 % des cas en cas d infection par un virus de génotype 2 ou 3 et 42-45 % en cas d infection par un virus de génotype 1), on peut conclure en règle à la guérison définitive de l infection virale C, car les rechutes ultérieures sont exceptionnelles. Malgré tout, près de 45 % des malades restent virémiques au terme du traitement. Dans les deux tiers des cas, il s agit de malades non répondeurs. Ils posent de difficiles problèmes de prise en charge car il est essentiel de prévenir l aggravation de la fibrose hépatique et l apparition des complications. Pour définir la meilleure prise en charge d un malade n ayant pas répondu au traitement, il faut : (1) Assurer les critères de non réponse ; (2) Analyser les conditions du traitement antérieur pour déterminer si la non réponse est due à une résistance virologique vraie ou à une insuffisance thérapeutique qui peut avoir des causes multiples ; (3) Evaluer la sévérité de la maladie hépatique pour prendre la décision thérapeutique adaptée ; (4) qui peut être une simple surveillance, la reprise d un traitement dans l espoir d éradiquer définitivement le virus, ou un traitement d entretien visant à éviter l aggravation de la maladie tant que des médicaments plus efficaces ne sont pas disponibles. Réunir les critères de la non réponse La non réponse est définie par la persistance de l ARN viral C dans le sérum en fin de traitement. Elle peut également être assurée plus tôt par la persistance de l ARN viral C après le 6 è mois de traitement, ou par l absence d une chute de la virémie 2 log après 3 mois de traitement. En effet, la valeur prédictive de ces deux évènements pour l absence de réponse est très forte et autorise l arrêt du traitement antiviral. Pour établir le constat de non réponse, il faut être strict sur les conditions de réalisation des tests virologiques. La comparaison de la virémie préthérapeutique et à la 12 è semaine du traitement doit faire appel au même test de quantification car malgré la standardisation en unités internationales, la comparaison des résultats obtenus avec des tests différents est difficile. L évaluation de la virémie au 6 è mois de traitement doit faire appel à un test sensible. Ceci a bien été montré par l analyse rétrospective des sérums collectés à la 24 è semaine de traitement dans l étude HALT-C. Cette cohorte a inclus des malades non répondeurs à l interféron ou à la bithérapie, ayant une fibrose sévère en pont ou une cirrhose (score Ishak de fibrose de 3 à 6), qui ont été retraités par interféron pégylé alpha 2a et ribavirine. Lorsque le test Amplicor Roche Cobas (seuil de sensibilité de 100 UI/mL) était négatif à la 20 è semaine (S20), les malades ont été traités pendant 48 semaines. Parmi les 1294 sérums négatifs à S20 en technique Amplicor, 279 (21,6 %) étaient positifs avec un test TMA (Bayer Versant ) dont le seuil de sensibilité est très bas (10 UI/mL). Seulement 10 % des malades ayant une positivité isolée du test TMA (donc une virémie très faible entre 10 et 100 UI/mL) ont eu une réponse prolongée. Lorsque le test TMA était positif à la 20 è semaine et à la 24 è semaine, aucun malade n avait de réponse prolongée (4). Ceci met bien en relief le fait que la distinction entre malades rechuteurs et malades non répondeurs doit tenir compte de la sensibilité des différents tests utilisés. Analyser les conditions de traitement Plusieurs questions se posent : Le traitement a-t-il été mené à dose efficace? Les recommandations thérapeutiques actuelles préconisent l association d interféron pégylé en injection sous cutanée hebdomadaire (à la dose de 1,5 µg/kg/semaine pour l interféron alpha 2b et de 180 µg/semaine pour l interféron alpha 2a) et la ribavirine. La durée du traitement est de 48 semaines avec de fortes doses de ribavirine (0,8-1,2 g/j adaptées au poids corporel) en cas de virus de génotype 1 ou 4. Elle est de 24 semaines avec une dose fixe de ribavirine de 0,8 g/j en cas de virus de génotype 2 ou 3 (5, 6). Ce traitement est associé à de nombreux effets secondaires qui conduisent à diminuer les

78 doses du traitement dans 25-42 % des cas et à un arrêt prématuré dans 15 % des cas lorsque le traitement est de 48 semaines (1-3). La posologie optimale de la ribavirine est comprise entre 13 et 15 mg/kg/j et la diminution de la posologie en dessous de 10,6 mg/kg/j se traduit par une perte d efficacité du traitement (1). Une diminution significative (> 80 %) de la dose de l un des deux médicaments ou de la durée prévue du traitement doit être évitée (7). Cette diminution de dose est surtout préjudiciable en cas de virus de génotype 1, lorsqu il existe des facteurs de mauvaise réponse, et lorsque la diminution de dose intervient dans les 6 premiers mois du traitement (8). Quels ont été les motifs de l insuffisance thérapeutique et peut-on les éviter en cas de nouveau traitement? Retentissement général Le syndrome pseudo-grippal survient surtout dans le premier mois de traitement. Les myalgies, arthralgies, ou céphalées peuvent persister pendant tout le traitement. La prescription de paracétamol jusqu à la dose de 3 g/j est utile et, à cette dose, il n a pas été constaté de risque d hépatotoxicité significatif. En cas d échec, on peut utiliser le dextropropoxyphène associé ou non au paracétamol, l association paracétamol-codéine, voire, en l absence de cirrhose, l utilisation d ibuprofène (9). Effets secondaires psychiatriques Le retentissement psychologique du traitement (fatigue, troubles du sommeil, troubles de l humeur, dépression) est responsable de la majorité des arrêts thérapeutiques. Des syndromes dépressifs sont rapportés dans près de 20 % des cas. La majorité des syndromes dépressifs surviennent entre le 2 è et le 5 è mois de traitement. Ils sont d autant plus fréquents qu il existe une dépression infraclinique avant traitement, que la dose d interféron est forte, la durée du traitement prolongée et que le malade est âgé. Le traitement fait appel en première intention aux inhibiteurs de recapture de la sérotonine (10). L utilité d un traitement prophylactique reste à démontrer. Toutefois, en cas de mauvaise tolérance psychologique lors du premier traitement, une prescription systématique d antidépresseurs apparaît logique pour améliorer la qualité de vie sous traitement et éviter la récidive des troubles. Un soutien clinique psychologique ou psychiatrique adapté peut également être très utile. Ces mesures, mais aussi une prise en compte du contexte social, familial, ou professionnel (aménagement du temps de travail) peuvent permettre de reprendre avec succès un traitement. Retentissement hématologique Anémie La ribavirine s accumule sous forme de composé triphosphate dans les globules rouges. Ceux-ci, dépourvus de noyau, ne possèdent pas d activité 5 nucléotidase qui permettrait son transport actif en dehors de la cellule. L accumulation de ribavirine induit alors un stress oxydatif conduisant à une lyse cellulaire précoce. Une hémolyse constante, dose dépendante, survient qui est responsable d une anémie fréquente installée dans les 4 à 8 premières semaines du traitement. Une anémie modérée (hémoglobine < 11 g/dl) est notée dans 30 % des cas. L anémie est sévère (hémoglobine < 10 g/dl) chez 9-13 % des patients conduisant à diminuer la dose de ribavirine ou à arrêter le traitement. La fréquence de cet effet indésirable est plus importante en cas de cirrhose, chez les malades transplantés ou co-infectés par le VIH. Dans une étude récente, l utilisation d érythropoïétine alpha à la dose de 40 000 unités/semaine par voie sous-cutanée a permis de maintenir une pleine dose de ribavirine chez 88 % des malades contre 60 % des malades qui n avaient pas reçu ce traitement (11). Une autre étude a montré que ceci s accompagnait d une augmentation significative de la qualité de vie (12). Il reste à démontrer que ce traitement permet d augmenter de façon significative la réponse virologique prolongée, à en définir les indications, à assurer son innocuité (anémie aplasique et émergence de néoplasies secondaire à l effet angiogénique et antiapoptotique de l érythropoïétine). Ponctuellement, dans certaines situations,

79 chez des malades sévères, son utilisation peut être envisagée pour éviter de diminuer la dose de ribavirine en dessous du seuil de 10,6 mg/kg/j. Neutropénie Une neutropénie < 500/mm3 survient rapidement, en règle dans les 2 premières semaines, chez 3-5 % des malades, secondaire à l effet myélosuppresseur de l interféron, conduisant selon les recommandations actuelles à diminuer la dose d interféron (lorsque les polynucléaires neutrophiles sont < 750/mm 3 ) ou à arrêter le traitement (lorsqu ils chutent en dessous de 500/mm 3 ). Elle est particulièrement fréquente en cas d utilisation d interféron pégylé et constitue la principale cause d arrêt de traitement. Les facteurs de croissance granuleux GM-CSF ou G-CSF sont utilisés en cas de leucopénie induite par les chimiothérapies anticancéreuses et ont été utilisés avec succès dans de courtes séries de malades infectés par le VHC (13). Il faut cependant insister sur le fait que les conséquences cliniques de cette neutropénie restent mal connues et que les seuils qui nécessiteraient une intervention thérapeutique ou une diminution de dose restent arbitraires. Une étude italienne rétrospective, portant sur 319 patients ayant une hépatite chronique C traitée par interféron pégylé alpha 2a ou alpha 2b et ribavirine a rapporté une fréquence d infection de 23 %. Les infections sévères nécessitant une hospitalisation étaient rares (4/319 malades soit 1,2 %). Les facteurs associés à l infection étaient un âge > 40 ans et, pour les infections pulmonaires, le nombre de jours pendant lesquels le chiffre de polynucléaires neutrophiles était < 800/mm 3. Il faut toutefois noter l absence de bras contrôle dans cette étude (14). Quoiqu il en soit, au cas par cas, l utilisation de facteurs de croissance peut être envisagée lorsque le chiffre de polynucléaires neutrophiles chute en dessous de 500/mm 3, en particulier en cas de maladie sévère répondant bien au traitement antiviral. Thrombopénie Le chiffre de plaquettes diminue en dessous de 50 000/mm 3 dans 3-5 % des cas. Une diminution < 20 000/mm 3, conduisant à arrêter le traitement, est exceptionnelle. Il n y a pas actuellement de facteur de croissance plaquettaire disponible mais plusieurs molécules font l objet d études cliniques prometteuses. L interleukine 11 (IL11) stimule la thrombopoïèse en accélérant la maturation des mégacaryocytes (10) et pourrait être utile en cas de cirrhose. Une forme recombinante (Oprelvekin, Neumega ) a reçu l approbation de la FDA pour le traitement des neutropénies induites par les chimiothérapies anticancéreuses. Les effets secondaires sont cependant fréquents, marqués par des réactions anaphylactiques, une rétention hydrosodée, une anémie de dilution, et peut-être des troubles du rythme cardiaque (15). Récemment, l activité de l Elthrombopag, facteur de croissance actif par voie orale, a d être rapportée (16). A la dose de 75 mg/j, il permet, en stimulant la prolifération et la différentiation mégacaryocytaire, de corriger la thrombopénie chez 90 % des malades (le chiffre médian de plaquettes passant de 56 000 à 100 000/mm 3 chez les 11 patients traités à cette dose dans une étude de phase 2. Les espoirs de traitements efficaces sont donc réels pour un proche avenir. Existe t-il des facteurs de non réponse accessibles à une prise en charge? Certains facteurs de non réponse, tels que le sexe, l âge, le degré de fibrose, le génotype et la charge virale sont bien connus. Les deux facteurs essentiels pour lesquels une prise en charge adaptée, susceptible d augmenter la sensibilité à un retraitement, est possible, sont la consommation excessive de boissons alcoolisées et le syndrome métabolique. Repérer et prendre en charge une consommation excessive de boissons alcoolisées Les consommateurs excessifs d alcool ont été exclus des études pivots de traitement de l hépatite chronique C. Dans la mesure où l alcool est un facteur de progression plus rapide de la maladie, en pratique, de nombreux malades ayant une consommation trop importante sont traités. L alcool apparaît aussi comme un facteur important de non réponse, dans la mesure où il est responsable d une augmentation de la charge virale C, où il diminue probablement l observance au traitement (ceci a bien été montré dans l infection VIH) et favorise les troubles psychologiques (17).

80 Un travail multicentrique récent aux Etats-Unis (18), effectué chez 584 buveurs excessifs ayant une hépatite chronique virale C, traités par interféron et ribavirine, a mis en évidence que seule la consommation récente d alcool (dans les 12 mois qui précédaient l instauration du traitement) avait une incidence sur le succès du traitement (le taux de réponse virologique prolongée était de 14 % chez les buveurs excessifs et de 20 % chez les malades qui n avaient pas de consommation excessive d alcool) et sur la fréquence des arrêts thérapeutiques (40 % contre 26 %). Lorsque l analyse était restreinte aux patients qui avaient eu un traitement complet, la tendance en faveur d une chute de l efficacité chez le buveur excessif disparaissait. Malheureusement, il n y avait pas dans ce travail d évaluation de la consommation d alcool pendant traitement. Quoi qu il en soit, lorsqu un traitement a échoué et qu il existait une consommation d alcool excessive, il faut analyser l addiction, proposer une prise en charge adaptée, et discuter d un retraitement dans de meilleures conditions. Corriger une obésité ou un syndrome métabolique L obésité et le syndrome métabolique sont associés à une progression plus rapide de la maladie virale C. Ils constituent aussi des facteurs de non réponse au traitement. Les mécanismes par lesquels l obésité peut diminuer la réponse au traitement restent hypothétiques. Le stress oxydatif secondaire à la stéatose et à la stéato-hépatite pourrait interférer avec la réponse biologique à l interféron. L obésité pourrait aussi diminuer la biodisponibilité de l interféron en entravant son absorption sous-cutanée ou nécessiter une augmentation des doses. Bien que la preuve d une restauration de la réponse, parallèle à la correction du syndrome métabolique, reste à apporter, la prise en charge nutritionnelle doit être conseillée avant toute nouvelle tentative thérapeutique (19). Apprécier la sévérité et l évolutivité de la maladie hépatique La décision thérapeutique va dépendre du retentissement hépatique de la maladie. En effet, en l absence de fibrose significative (Métavir F0 ou F1) une simple surveillance est de mise en attendant de disposer de schémas thérapeutiques plus efficaces. Par contre, une fibrose sévère F3 ou F4 nécessite une thérapeutique active car, en l absence de traitement, l évolution va se faire vers les complications. L évolutivité est plus difficile à prendre en compte. Il est important d insister sur le fait que l évolution de la fibrose n est pas linéaire mais s accélère avec le temps (20). L activité histologique permet d apprécier le potentiel évolutif. La place respective de la biopsie hépatique et des tests non invasifs reste à établir. Considérer les différentes possibilités thérapeutiques Plusieurs modalités de traitement peuvent être envisagées : reprendre un traitement dans l espoir de supprimer définitivement la réplication virale C, limiter l aggravation de la fibrose dans le cadre d un traitement dit suspensif, ou inclure le patient dans un essai thérapeutique visant à évaluer de nouvelles molécules. Retraitement à visée d éradication antivirale Il existe trois possibilités : retraiter avec une dose standard, retraiter avec une dose plus importante, ou retraiter plus longtemps. Retraitement à dose standard Nous disposons maintenant de plusieurs études qui permettent de connaître les chances de réponse des patients en fonction des caractéristiques de leur maladie. Dans le cadre de l étude HALT- C, 604 patients non répondeurs à l interféron associé ou non à la ribavirine ont été retraités par peginterferon alfa-2a 180µg/kg/sem et ribavirine 1-1,2 g/j [8]. Ceux qui avaient négativé l ARN viral C à la 20 è semaine de traitement ont continué leur traitement pendant 48 semaines. Le taux de réponse virologique soutenue était de 18 %. Ce taux de réponse était meilleur chez les malades qui avaient lors de leur traitement initial été traités par interféron en monothérapie (28 %) par rapport à ceux qui

81 n avaient pas répondu à la bithérapie (12 %), chez les malades infectés par un virus de génotype 2 ou 3 (respectivement 65 % et 54 % contre 14 % en cas de génotype 1), et ceux qui n avaient pas de cirrhose (23 % contre 11 %). Les malades qui combinaient les facteurs de mauvaise réponse (cirrhose, génotype 1, virémie > 1.5 million UI/mL, non réponse à un traitement préalable par interféron et ribavirine) avaient seulement 6 % de chance d avoir une réponse prolongée. Une réduction de la dose de ribavirine de plus de 80 % dans les 20 premières semaines de traitement s accompagnait d une chute de la réponse soutenue de 21 à 11 % soulignant là encore l importance d une dose adaptée. Une diminution de dose d interféron ou de ribavirine après la 20 è semaine ne semblait pas avoir d effet sur le taux de réponse. L étude EPIC3 (21) est une étude similaire de retraitement, par interféron alpha2b à la dose de 1,5 µg/kg et ribavirine 1-1,2 g/j, de patients non répondeurs ou rechuteurs à un premier traitement par interféron/ribavirine. Le taux de réponse virologique prolongée était de 21 %. Il était meilleur en cas de génotype 2 ou 3 (54 %) qu en cas de génotype 1 (16 %), chez les rechuteurs au traitement initial (39 %) que chez les non répondeurs (15 %), et chez les malades n ayant pas de cirrhose (27 % contre 14 %). Augmentation des doses de traitement Le retraitement peut faire appel à des doses fortes de ribavirine ou d interféron. L étude multicentrique américaine RENEW a comparé, en association avec la ribavirine à la dose de 12-15 mg/kg/j (soit 800-1400 mg selon le poids) un retraitement par interféron pégylé alpha 2b à dose standard (1.5 µg/kg/sem) et un traitement à double dose (3,0 µg/kg). Le taux de réponse prolongée était significativement plus élevé dans le groupe traité à double dose d interféron mais le gain était peu important (17 % contre 12 %). Par contre, il n y avait pas plus d effet secondaire dans le groupe double dose (13%) que dans le groupe dose standard (11 %). Des protocoles utilisant de fortes doses d interféron alpha 2a en induction ou des schémas thérapeutiques utilisant deux injections par semaine sont en cours d évaluation. Dans une étude pilote, l utilisation de fortes doses de ribavirine (dose moyenne de 2,5 g/j) adaptées au dosage de la concentration sérique de ribavirine a permis d obtenir une réponse prolongée chez 8/10 malades, au prix d effets secondaires importants et d une utilisation systématique d érythropoïétine (22). Ceci a été confirmé dans une étude multicentrique américaine (23) qui montre, chez le patient naïf de génotype 1 traité par des doses de ribavirine de 15,2 mg/kg/j une augmentation de la réponse prolongée par rapport aux malades traités par des doses de 13,3 mg/kg/j (49 % contre 29 %). Là encore, l érythropoiétine à la dose de 40 000 UI/semaine devait être utilisée. Augmentation de la durée de traitement Un travail récent a analysé chez 455 malades de génotype 1 n ayant jamais été traités, l intérêt d un traitement, par peginterféron alpha2a 180 µg/kg/semaine et ribavirine 800 mg/j, prolongé pendant 72 semaines par rapport à un traitement classique de 48 semaines. Il n y avait pas de différence d efficacité entre les deux groupes. Les seuls patients qui tiraient bénéfice de la prolongation de traitement (réponse prolongée de 29 % dans le groupe traité pendant 72 semaines et 17 % dans le groupe traité pendant 48 semaines) étaient les patients répondeurs lents (définis comme les patients ayant une diminution de la virémie > 2 log à la 12 è semaine de traitement mais avec une charge virale qui restait détectable) (24). Il faut noter que, dans ce travail, la dose de ribavirine était inférieure à la dose recommandée en cas de génotype 1 et les conclusions peuvent ne pas se vérifier chez des patients traités avec des doses de 1-1,2g. En résumé, les retraitements par interféron pégylé et ribavirine peuvent donner de bons résultats chez des patients sélectionnés (malades rechuteurs, génotype 2 ou 3, absence de cirrhose) surtout si le traitement préalable n a pas comporté de ribavirine ou a été insuffisant en raison de problèmes d observance ou d intolérance. Chez les malades non répondeurs à la bithérapie, de génotype 1, les chances de succès sont faibles 10%. Il est justifié alors d avoir recours en première intention à un traitement «suspensif», également appelé traitement de «maintenance», ou d inclure le patient dans un essai thérapeutique utilisant de nouvelles molécules. Nous n avons pas suffisamment d argument actuellement pour recourir, en dehors de protocoles d études, à des traitements comportant de fortes doses d interféron ou de ribavirine.

82 Les traitements suspensifs Le but du traitement n est pas ici d obtenir une éradication virale mais de limiter la progression de la fibrose pour éviter la survenue de complications en attendant de pouvoir disposer de traitements plus efficaces. Le rationnel de ces traitements a été apporté par l analyse de l effet des traitements antiviraux sur la fibrose, en comparant le stade de fibrose sur la biopsie effectuée après traitement par rapport à la biopsie pré-thérapeutique et en le comparant à celui de contrôles appariés non traités. Il est apparu clairement que les malades non répondeurs tiraient un bénéfice du traitement puisque leur stade de fibrose était stabilisé alors qu il s aggravait chez les contrôles non traités (25). Ceci a été confirmé par l analyse des résultats obtenus dans les cohortes de malades traités par interféron standard ou pégylé alpha 2b avec ou sans ribavirine (26). Effet de l'interféron sur la fibrose hépatique Nous disposons pour apprécier cet effet de 2 types d'études : les études thérapeutiques antivirales et les études pilotes de traitement suspensif. Analyse des études thérapeutiques antivirales Les études thérapeutiques antivirales permettent d'analyser les résultats sur de très nombreux malades mais elles sont mal adaptées à l'évaluation du traitement sur la fibrose. En effet, d'une part la durée de traitement est courte (24 ou 48 semaines), d'autre part la biopsie de fin d'étude est effectuée 6 mois après la fin du traitement ce qui est idéal chez les malades répondeurs prolongés mais pose problème chez les malades rechuteurs ou non répondeurs car le rebond d'activité survenu après la fin du traitement peut masquer ou minorer l'effet bénéfique qui aurait été observé sur une biopsie faite en fin de traitement. Par ailleurs, il n'y a pas de groupe contrôle non traité dans les études les plus récentes. Ces réserves étant faites, les résultats publiés par Poynard et al. démontrent l'effet du traitement par interféron sur la fibrose hépatique chez 3010 malades naïfs de tout traitement inclus dans quatre essais thérapeutiques randomisés utilisant l interféron alpha 2b standard ou pégylé (26). Tous les malades avaient une diminution de la vitesse de progression de la fibrose sous traitement qui était maximum chez les sujets ayant une réponse prolongée mais également notée chez les malades non répondeurs au traitement. Une amélioration de 1 point du score de fibrose de Métavir était notée chez 20 % des malades (25 % des répondeurs virologiques prolongés, 16 % des patients rechuteurs et 17 % des non répondeurs). Une aggravation de 1 point du score de fibrose était notée chez 15 % des malades (7 % des répondeurs virologiques prolongés, 17 % des patients rechuteurs et 21 % des non répondeurs). Une réversion de la cirrhose était observée chez 75 (49 %) des 153 malades qui avaient une cirrhose avant traitement alors que seulement 1/3 de ces malades avaient eu une réponse virologique prolongée. L'analyse des résultats en fonction des modalités thérapeutiques est en revanche difficile. Dans le sous-groupe des malades n'ayant pas eu de réponse virologique prolongée (associant rechuteurs et non répondeurs) et traités pendant 48 semaines, le meilleur résultat a été obtenu dans le groupe traité par interféron 0.5 μg/kg/semaine associé à la ribavirine (amélioration 1 point du score de fibrose de 21 %). Etudes pilotes de traitement suspensif Guerret et al. avaient déjà rapporté en 1999 que le traitement au long cours par interféron permettait d'améliorer significativement la fibrose et que l'arrêt du traitement était suivi d'une aggravation (27). Shiffman et al. ont montré l'efficacité du traitement prolongé par interféron standard (3 millions d unités 3 fois par semaine pendant 24 mois) chez 53 malades n'ayant pas répondu au traitement initial (ARN positif au 6 ème mois de traitement) mais qui avaient une diminution de plus de 50 % du score d'activité de Knodell après 6 mois de traitement (28). Dans cette étude, une aggravation de 1 point du score de fibrose était notée chez 39 % des malades non traités contre 15 % chez les malades en traitement d'entretien, une amélioration de 1 point du score de fibrose était notée chez 30 % des malades non traités contre 55 % chez les malades en traitement d'entretien. Il a également été

83 suggéré que la poursuite de l'interféron était efficace chez les malades ayant une normalisation des transaminases en cours de traitement (29). Etudes en cours Deux études internationales multicentriques testent, chez le malade non répondeur, l utilité du traitement de maintenance par interféron pégylé à dose réduite poursuivi pendant 3 ans, en comparaison à un bras contrôle non traité. Il s agit de l étude HALT-C (interféron pégylé alpha 2a à la dose de 90 µg/semaine) et de l étude EPIC3 (interféron pégylé alpha 2b à la dose de 0,5 µg/kg/semaine). Les résultats ne seront disponibles que dans plusieurs années. Ils permettront d affirmer l efficacité du traitement et de dégager les critères prédictifs d efficacité. Il est notamment important de savoir si l efficacité antifibrosante de l interféron est dépendante de l effet du traitement sur le niveau de transaminases ou la charge virale. L étude multicentrique américaine appelée «COPILOT» compare l efficacité du traitement par interféron pégylé α2b à la dose de 0,5 µg/kg à celle d un bras contrôle traité par colchicine à la dose de 0,6 mg x 2/j, avec comme critère principal de jugement la fréquence de survenue des complications de la maladie hépatique (hypertension portale, insuffisance hépatocellulaire, carcinome hépatocellulaire). Les résultats intermédiaires à 2 ans montrent d ores et déjà une diminution de la survenue des effets secondaires dans le groupe traité qui survient chez les malades les plus sévères (la fréquence des complications chez les malades qui n avaient pas d hypertension portale lors de la randomisation était de 6 % dans le groupe colchicine et 7 % dans le groupe interféron alors qu elle était respectivement de 27 % et 11 % chez les patients qui avaient une hypertension portale). Par contre, à l échéance de 2 ans, la fréquence de survenue du carcinome hépatocellulaire était la même dans les deux groupes (30). Traitement suspensif par ribavirine en monothérapie Certains malades ont des contre-indications à l utilisation de l interféron ou des effets secondaires qui ne permettent pas son utilisation. La question de l efficacité de la ribavirine au long cours reste posée. On sait que la ribavirine en monothérapie n a pas d efficacité antivirale significative mais diminue les transaminases et améliore l activité histologique par rapport aux patients non traités [31]. Hoofnagle et al. ont évalué, dans une étude pilote, chez 34 malades qui n avaient pas répondu après 24 semaines de bithérapie, l efficacité de la poursuite de la ribavirine en monothérapie pendant 48 semaines chez 17 malades en comparaison avec un groupe de 17 malades qui avaient arrêté tout traitement Les malades traités par ribavirine avaient des transaminases moins élevées en l absence d effet secondaire significatif et de retentissement sur les échelles de qualité de vie. Cet effet était indépendant de toute efficacité antivirale puisque la ribavirine n avait pas d effet sur la charge virale C (32). Ces résultats sont insuffisants pour recommander l utilisation de la ribavirine en monothérapie au long cours, mais cette indication pourrait se discuter, au cas par cas, chez un malade grave, en l absence de toute autre possibilité thérapeutique. Ils posent également la question de savoir s il faut associer l interféron et la ribavirine dans les traitements de maintenance. En résumé, beaucoup d arguments militent en faveur du traitement suspensif par interféron des malades sévères. L utilité de la ribavirine reste à démontrer. Ces traitements, pour être efficaces doivent être poursuivis au long cours. Les nouvelles molécules Les recherches sont très actives. Plusieurs axes se dégagent. Nous n envisagerons que les traitements ayant fait l objet d un développement clinique récent. Certains médicaments (acide ursodésoxycholique, amantadine, thymosine alpha, interleukine 10, interleukine 12) n ont pas fait la preuve d une efficacité significative. La détermination de la structure tridimensionnelle des protéines non structurales portant l activité enzymatique (protéase, hélicase, polymérase) nécessaire à la réplication virale C a permis de générer des composés permettant de bloquer les sites actifs de ces molécules. Il y a aussi des recherches visant à élaborer des interférons plus efficaces, à améliorer la tolérance de la ribavirine, à mettre au point des médicaments stimulant la réponse immunitaire.

84 Les nouveaux interférons L interféron consensus L interféron consensus est un interféron de synthèse développé en introduisant, à chaque position de la molécule, les acides aminés les plus fréquemment observés dans différents sous-types d interféron, résultant dans une séquence «consensus». L interféron consensus possède une homologie de 89 % avec l interféron alpha, de 30 % avec l interféron béta et 60 % avec l interféron oméga. Son affinité pour les récepteurs cellulaires et son activité biologique semble supérieure à celle de l interféron alpha 2a ou alpha 2b (33). Cet interféron, utilisé à la dose de 9 µg en injection souscutanée quotidienne, a permis d obtenir une réponse virologique prolongée chez 22-45 % des malades non répondeurs à la bithérapie (34, 35). La commercialisation de l interféron consensus (Infergen ) a récemment été arrêtée en France. Sa supériorité par rapport aux interférons actuellement disponibles reste à démontrer dans des études d envergure. La pégylation de cet interféron améliorerait son acceptabilité. Une démarche similaire, visant à générer un interféron en sélectionnant les séquences associées à une forte efficacité antivirale («gene shuffled interferon») est également prometteuse (36). L albumine-interféron L albumine-interféron (Albuferon ) est un produit de la fusion du gène de l albumine et du gène de l interféron qui permet de diminuer la clairance de l interféron et autorise une injection tous les 15 jours avec une efficacité comparable à celle de l interféron pégylé hebdomadaire (37, 38). La viramidine La viramidine est une prodrogue de ribavirine. Il s agit d un dérivé amidiné de la ribavirine qui est transformé en ribavirine au niveau du foie. Du fait de la charge positive du groupe carboxyamidine, la viramidine n est pas transportée dans le globule rouge, ne s y accumule pas, et n est donc pas responsable d anémie (39). Sur les données préliminaires de phase 2, ce médicament avait soulevé l espoir d une efficacité comparable à celle de la ribavirine sans être responsable d hémolyse. Les études de phase 3 viennent d être publiées sous forme de résumé : l association interféron pégylé alpha-2b + viramidine 600 mg x 2/j a été comparée à l association interféron pégylé alpha-2b + ribavirine 500-600 mg x 2/j, pendant 24 ou 48 semaines en fonction du génotype viral (40). 970 malades ont été randomisés entre les deux groupes (646 dans le groupe viramidine et 324 dans le groupe ribavirine). La survenue d une anémie < 10 g/dl a été moins fréquente dans le groupe viramidine (5 %) que dans le groupe ribavirine (24 %). Par contre, le taux de réponse prolongée dans le groupe viramidine (38 %) a été inférieur à celui du groupe ribavirine (52 %). Ce manque d efficacité est peut-être lié à une posologie insuffisante de viramidine qui devrait être rapportée au poids. L augmentation de la dose de viramidine risque cependant augmenter la fréquence de l anémie. Des études complémentaires sont nécessaires avant d envisager son utilisation en pratique clinique. Les antiviraux De nombreux composés sont à l étude. Ils ont une activité rapide et importante sur la réplication virale mais induisent des résistances rapides qui, d emblée, font positionner leur utilisation future dans des schémas d association thérapeutique. Les antiprotéases Le premier composé à démontrer une forte activité sur le VHC de génotype 1 a été le BILN 2061 développé par le laboratoire Boehringer qui provoquait une chute de la charge virale de 2 à 3 log chez la majorité des malades après 48H de traitement (41). Son activité sur les virus de génotype 2 et 3 était inférieure suggérant des différences d affinité pour les sites actifs des protéases de virus de différents génotypes (42). Le développement de ce composé a été stoppé du fait d une toxicité

85 cardiaque chez l animal. Plusieurs autres antiprotéases sont à l étude : VX950 (laboratoire Vertex) (43, 45), SCH 503034 (Laboratoire Schering-Plough) (46, 47), ITMN191 (Laboratoire Intermune) (48). Toutes ces études très récentes, réalisées sur des petits nombres de malades, ont des résultats voisins. La prescription des antiprotéases en monothérapie entraîne rapidement la survenue de résistances qui semblent prévenues lorsqu on les associe à l interféron. Il faut cependant rester très prudent car jusqu à présent, les études ont été courtes et les données obtenues chez les malades naïfs ne sont pas forcément transposables au malade non répondeur. On sait que chez ces patients l interféron a une efficacité limitée et il n aura peut-être pas, comme il le fait chez le sujet naïf, le pouvoir d empêcher les résistances de survenir. Enfin, il est probable que des résistances croisées entre les différentes antiprotéases vont survenir (44). Le Ritonavir à faible dose (200-400 mg/j) est fréquemment utilisé dans les schémas thérapeutiques anti-vih du fait de son fort pouvoir d inhibition sur le cytochrome P450 3A4 qui est une voie métabolique importante des antiprotéases. Il en est de même avec les antiprotéases du VHC. Lorsqu il est prescrit en association avec l antiprotéase VX-950, le ritonavir augmente considérablement, chez le rat, les concentrations plasmatiques de VX-950, permettant de diminuer la fréquence d administration (49). Il en est de même pour le SCH-50304. Cette stratégie pourrait se révéler très utile dans les schémas thérapeutiques à venir. Les antipolymerases Deux composés sont à l étude : la valopicitabine (NM283; Laboratoire Idenix) et l antipolymérase R1626 développée par le laboratoire Roche (50). L association valopicitabine (400 à 800 mg/j)-pegifn pourrait être plus efficace en fin de traitement chez le patient non répondeur de génotype 1 que la bithérapie Peg-IFN/ribavirine. Cependant de fréquents effets indésirables dosedépendants (nausées, vomissements, diarrhée) surviennent pour les doses supérieures à 800 mg/j (51). Les agonistes des Toll-Like récepteurs (TLR) Les TLR sont des récepteurs présents à la surface de cellules immunocompétentes qui stimulent la réponse immunitaire en induisant notamment la synthèse de nombreuses cytokines, dont les interférons et la différentiation des cellules dendritiques. Une dizaine de TLR ont été identifiés chez l homme. Les agonistes TLR 7 ont démontré sur un petit nombre de malades une efficacité antivirale C (52). Le CP10101 est un agoniste TLR9 qui semble augmenter l efficacité de la bithérapie Peg-IFN /Ribavirine (53). Cette rapide revue de travaux très récents pour la plupart, montre bien que l avenir est probablement au développement de multithérapies. Les études de phase 3 vont débuter prochainement et permettront d apprécier l efficacité réelle de ces traitements chez le malade naïf de tout traitement et chez le non répondeur. Indications thérapeutiques On peut schématiquement distinguer deux situations : les malades non répondeurs par insuffisance thérapeutique, et les malades non répondeurs par résistance virologique à un traitement bien mené. Les premiers tireront bénéfice d un retraitement à visée d éradication antivirale chaque fois que la cause responsable de la non réponse peut être corrigée, les seconds ont peu de chance de répondre à un nouveau traitement et un traitement de maintenance devra être discuté en cas de fibrose sévère. Une proposition d algorithme décisionnel est proposée dans la figure 1. Il est important d insister sur le fait que la conduite à tenir doit être décidée au cas par cas en tenant compte des souhaits du patient et de son désir d engager un traitement. Si la décision est prise de se limiter à une surveillance, il faut doser les transaminases tous les 6 mois et réévaluer périodiquement, au minimum tous les 2 ans, l indication thérapeutique. Les tests non invasifs auront probablement une grande importance dans le suivi car l indication de retraitement doit tenir compte du caractère aggravatif de la maladie. Enfin, il faut prendre en compte le fait que la régression sous traitement de maintenance de la

fibrose est d autant plus nette que la fibrose est jeune, ce qui incite à ne pas attendre pour la mise en route des traitements que les lésions soient trop évoluées. 86

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