Le retour de l immunothérapie dans le traitement du cancer bronchique. Dr Bertrand MENNECIER, Charlotte LEDUC, Benjamin RENAUD-PICARD, Clément KORENBAUM CHRU de Strasbourg FOM Lille 21/03/2013
Disclosure Investigateur principal dans l essai de phase II concernant nivolumab dans le cancer épidermoïde en 3eme ligne ou au-delà (BMS) Investigateur dans l essai de phase III TG40.10 (Transgene)
Les bases de l immunothérapie dans le cancer Une idée ancienne : travaux de Paul Ehrlich dès 1909 : théorie de l immunité dans le cancer. 1950 : concept de surveillance des cellules tumorales par le système immunitaire. Immunité innée : cellules dendritiques (CD), natural killer (NK), NKT, macrophages Immunité adaptative : lymphocytes T (LT) CD8+ et CD4+ Concept d Immunoediting : Élimination : immunosurveillance Equilibre : tolérance Echappement : croissance et dissémination tumorale McCann J. Can skin cancers be minimized or prevented in organ transplant patients?j Natl Cancer Inst 1999; 91:911-3 Wong D. Paul Ehrlich father of chemotherapy; Marquette Med Rev 1964 May; 348(6): 127-30 Rona M. MacKie Fatal Melanoma Transferred in a Donated Kidney 16 Years after Melanoma Surgery Fatal melanoman engl j med 348;6
Immunoediting Equilibre Echappement Cellules tumorales immatures Cellules tumorales Cellules normales D après Dunn, Cancer Immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape.
Caractéristiques fondamentales des cellules tumorales IMMUNOTHERAPIE
Des début décevants Les premiers essais sont basés sur l immunité non spécifique et se révèlent négatifs : abandon initial de cette voie thérapeutique. BCG dans les CPC IL-2 et IF β dans le CBNPC avancé Maurer LH, et al. Combined modality therapy with radiotherapy, chemotherapy, and immunotherapy in limited small-cell carcinoma of the lung: a Phase III cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol. 1985 Jul;3(7):969-76 A randomized Phase II study of interleukin-2 with and without beta-interferon for patients with advanced non-small cell lung cancer An Eastern Cooperative Oncology Group study (PZ586) May 1999
Regain d intérêt ces dernières années Une concentration élevée de : lymphocytes CD4+ et CD8+ cellules dendritiques Au sein de la tumeur semble associée à un meilleur pronostic (études rétrospectives) Un rapport élevé «cellule T-régulatrices (Treg)/lymphocytes CD3» semble associé à un moins bon pronostic M. Reck What future opportunities may immuno-oncology provide for improving the treatment of patients with lung cancer? Annals of Oncology 23 (Supplement 8): viii28 viii34, 2012doi:10.1093/annonc/mds260
Une concentration élevée de lymphocytes T CD4+ et CD8+ au sein de la tumeur semble associée à un meilleur pronostic Hiraoka K, Miyamoto M, Cho Y et al. Concurrent infiltration by CD8+ T cells andcd4+ T cells is a favourable prognostic factor in non-small-cell lung carcinoma.br J Cancer 2006; 94: 275 280
Une concentration élevée de cellules dendritiques au sein de la tumeur semble associée à un meilleur pronostic Long-Term Survival for Patients With Non Small-CellLung Cancer With Intratumoral Lymphoid StructuresMarie-Caroline Dieu-Nosjean, Martine Antoine, Claire Danel, Didier Heudes, Marie Wislez, Virginie Poulot,Nathalie Rabbe, Ludivine Laurans, Eric Tartour, Luc de Chaisemartin, Serge Lebecque,Wolf-Herman Fridman, and Jacques Cadranel J Clin Oncol 26:4410-4417. 2008 by American Society of Clinical Oncology
Un rapport élevé : cellules Foxp3 (cellules T-régulatrices) / lymphocytes CD3 est associé à un moins bon pronostic Rebecca P. Petersen et al.tumor Infiltrating FOXP31 Regulatory T-cells Are Associated With Recurrence in Pathologic Stage I NSCLC Patients 2006 American Cancer Society DOI 10.1002/cncr.22282 Published online 10 November 2006 in Wiley InterScience
Concept d immunothérapie Activer le système immunitaire pour éradiquer la tumeur sans affecter les cellules normales Générer, maintenir et amplifier le potentiel lytique des effecteurs de la réponse immunitaire Deux axes : I. passive : immunomodulateurs (anticorps monoclonaux spécifiques) et immunostimulateurs I. active : vaccins
Concept d immunothérapie Intéressant en adjuvant Faible masse tumorale résiduelle théorique Rapport bénéfice/risque très favorable Effet «global» (70% des récidives se font sous formes métastatiques) Intéressant dans les formes métastatiques Évaluation de la réponse plus facile Problème de la stratégie : avec ou sans CT?
L immunothérapie passive Immunomodulateurs : anticorps monoclonaux Cibles = points de contrôle de la réponse immunitaire cellulaire (apoptose, anergie des LT) : CTLA-4 (cytotoxic-t-lymphocyte-associated antigen 4) : ipilimumab PD-1 (programmed-death 1) : BMS-936558 (MDX 1106) Immunostimulateur : Talactoferrine
2 mécanismes, 1 même finalité
Ipilimumab : mécanisme d action Costimulation via CD28 : Activation des LT Blocage costimulation par CTLA-4 : Pas d activation des LT Blocage CTLA-4 par Ipilimumab : Activation des LT D après Lebbé et al. ESMO 2008
Étude CA184-041 Objectif : Compare carboplatine + paclitaxel seul ou en association avec ipi (cycles 1 à 4 ou 3 à 6) Phase II randomisée, contre placebo, en double aveugle Concurrent Ipilimumab (10 mg/kg) + Carboplatine-Paclitaxel (AUC6-175 mg/m²) Objectif principal: SSP (immune-related) CBNPC avancé Naïfs de CT ECOG PS 0 1 Maladie mesurable n = 204 R 1:1:1 Phased Ipilimumab (10 mg/kg) + Carboplatine-Paclitaxel (AUC6-175 mg/m²) Placebo + Carboplatine- Paclitaxel (AUC6-175 mg/m²) x 6 Objectifs secondaires SSP Taux de réponse Taux de réponse immun Survie Globale Toxicité
Étude CA184-041
Résultats : ir-ssp Amélioration significative ir-ssp dans le bras «Phased Ipi» Lynch et al. Ipilimumab in Combination With Paclitaxel and Carboplatin As First-Line Treatment in Stage IIIB/IV Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From a Randomized, Double Blind, Multicenter Phase II Study. J Clin Oncol. 2012
Résultats : mwho-ssp Amélioration significative mwho-ssp dans le bras «Phased Ipi» Lynch et al. Ipilimumab in Combination With Paclitaxel and Carboplatin As First-Line Treatment in Stage IIIB/IV Non-Small- Cell Lung Cancer: Results From a Randomized, Double Blind, Multicenter Phase II Study. J Clin Oncol. 2012
Résultats : toxicité Augmentation effets secondaires de grade 3 et 4 Lynch et al. Ipilimumab in Combination With Paclitaxel and Carboplatin As First-Line Treatment in Stage IIIB/IV Non- Small-Cell Lung Cancer: Results From a Randomized, Double Blind, Multicenter Phase II Study. J Clin Oncol. 2012
Autres résultats Analyse en sous-groupes ir-ssp médiane : Épidermoïdes : 6,2 mois versus 4,2 (HR=0.55) Non épidermoïdes : 5,7 mois et 5,3 (HR=0,82) Pas de différence significative en terme de survie globale (p=0,104) mais tendance Réponse quasi complète et durable chez les répondeurs Lynch et al. Ipilimumab in Combination With Paclitaxel and Carboplatin As First-Line Treatment in Stage IIIB/IV Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From a Randomized, Double Blind, Multicenter Phase II Study. J Clin Oncol. 2012
Ipilimumab : actuellement Phase III dans les épidermoïdes : NCT01285609 En cours de recrutement, n = 800 Compare Ipilimumab + carboplatine-paclitaxel versus chimiothérapie seule chez CBNPC épidermoïdes de stade avancé/récidivant
Nivolumab: BMS-936558 (MDX 1106) Surexpression de PD-1 : Dysfonction des LT CD8+ Réponse immune inappropriée Néo angiogenèse et croissance tumorale Anti-PD-1 : Blocage interactions LT CPA en périphérie Blocage interactions tumeur cellules immunitaires tueuses infiltrées dans la tumeur
Nivolumab : BMS-936558 (MDX 1106) Anti-PD1 IV tous les 15 jours à 1, 3 ou 10 mg/kg. 296 patients atteints de tumeurs solides dont 122 CBNPC (96 % PS 0/1, 61 % hommes, 39 % épidermoïdes, 94 % avaient déjà reçu un doublet à base de platine et 34 % un TKI ; 55 % 3 ème ligne ou plus). 76 évaluables pour la réponse : taux de réponse de 18 % : 6 % pour 1 mg/kg, 32 % pour 3 mg/kg et 18 % pour 10 mg/kg SSP à 24 semaines de 26 % tendance pour un taux de réponse supérieur chez les épidermoïdes (33 vs. 12.5 % pour adénocarcinomes, p=0.07) réponses rapides et durables (>1 an chez 20/31 patients répondeurs) Bon profil de tolérance : 8% de toxicités de grade 3 ou 4, 3% de pneumopathies de grade 1 ou 2 Biomarqueur : pas de réponse si PD-L1 négatifs. Topalian SL, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-pd-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012
Nivolumab : BMS-936558 (MDX 1106) Activité de l anticorps anti-pd1 chez les patients atteints d un CBNPC Topalian SL, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-pd-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012
TALACTOFERRIN alpha Lactoferrin humaine recombinante Concentrations élevées dans le lait maternel Rôle central dans le développement du système immunitaire du nouveau né notamment maturation du tissu lymphoïde intestinal (Gut Associated Lymphoïd Tissue, GALT) Rôle supposé sur l épithélium gastro-intestinal : secrétion de chemokines stimulants les CD
Talactoferrine : étude FORTIS-M Objectif : Compare talactoferrine et meilleurs soins de support (MSS) contre MSS seuls chez des patients en progression après au moins 2 lignes de traitement. Etude de phase III randomisée, contre placebo, en double aveugle, multicentrique CBNPC avancé En progression après 2 lignes antérieures (dont une à base de sel de platine) ECOG PS 0 2 Maladie mesurable R R 2:1 Talactoferrine (1,5 g x2/j per os) + MSS (n = 497) Placebo + MSS (n = 245) Objectif principal: Survie globale Objectifs secondaires Survie à 6 mois Survie à 1 an SSP Taux de réponse Taux de contrôle Toxicité n = 742
Probabilité de survie globale Résultats : survie globale 1,0 0,8 0,6 0,4 Talactoferrine Placebo 0,2 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Mois 497 381 268 195 145 88 59 31 10 2 245 196 142 102 74 45 26 17 3 1 30 0 1 Aucun sous-groupe ne semble bénéficier du traitement Safety and Efficacy of Talactoferrin in Previously Treated Patients With Non-small Cell Lung Cancer (FORTIS-M)
Probabilité de SSP Résultats : survie sans progression 1,0 0,8 0,6 0,4 Talactoferrine Placebo 0,2 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Mois 497 245 170 89 72 36 38 17 21 9 11 6 7 2 1 2 0 0 Safety and Efficacy of Talactoferrin in Previously Treated Patients With Non-small Cell Lung Cancer (FORTIS-M)
L immunothérapie active : vaccins Belagenpumatucel-L (Lucanix ) DEX2 MAGE-A3 L-BLP25 (Stimuvax ) peptides TG4010 D après Winter et al., 2011
L immunothérapie active : vaccins D après Dillman, 2011
MUC 1 Normal épithélium Polarized expression Tumor Dysregulated expression Highly Glycosylated MUC1 Poorly Glycosylated MUC1 Exposure of antigenic epitopes
TG4010 Objectif : compare l adjonction de TG4010 à une première ligne de CT versus CT seule chez des patients atteints d un CBNPC avancé Étude de phase IIB, contrôlée, ouverte, multicentrique (23) CBNPC IIIB-IV Naïfs de CT ECOG PS 0 1 Maladie mesurable MUC-1 + R R 2:1 TG4010 + Cisplatine Gemcitabine (75 mg/m² J1 1250 mg/m² J1J8) (n=74) Cisplatine Gemcitabine (75 mg/m² J1 1250 mg/m² J1J8) (n = 74) Objectif principal: SSP à 6 mois Objectifs secondaires Taux de réponse Temps jusqu à prog Survie globale Toxicité Immunologie Biomarqueur n = 148
Analyse intermédiaire
Résultats Amélioration du taux de réponse avec le vaccin de 30% Population générale 41.9 % versus 28.4%, p=0.08 Bénéfice particulier chez les patients ayant un taux normal de cellules NK (73% de la pop évaluable) Quoix E et al., Therapeutic vaccination with TG4010 and first-line chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: a controlled phase 2B trial. Lancet Oncol. 2011
Résultats : survie globale et temps jusqu à progression Médiane de survie globale similaire mais séparation tardive de la courbe : allongement de la survie avec TG4010 Quoix E et al., Therapeutic vaccination with TG4010 and first-line chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: a controlled phase 2B trial. Lancet Oncol. 2011
Résultats Survie globale chez les patients ayant une réponse objective : Allongement de la survie avec vaccin Quoix E et al., Therapeutic vaccination with TG4010 and first-line chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: a controlled phase 2B trial. Lancet Oncol. 2011
Résultats : toxicité Pas de toxicité supplémentaire Sauf effets liés aux vaccins Quoix E et al., Therapeutic vaccination with TG4010 and first-line chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: a controlled phase 2B trial. Lancet Oncol. 2011
TG4010 : à suivre NCT01383148 Phase IIB/III of TG4010 Immunotherapy in patients with stage IV non-small cell lung cancer (TIME) : SSP et SG Compare TG4010 versus placebo en première ligne en combinaison avec une chimiothérapie Inclusion en cours, premiers résultats fin 2015
TG4010 : à suivre NCT01383148 : phase IIB/III
BLP25 liposome (L-BLP25) essai phase IIB randomisé, multicentrique, ouvert 171 patients avec CBNPC stade IIIb-IV stable ou avec réponse clinique objective après 1ère ligne chimio +/- radiothérapie. Randomisation en 2 groupes: - L-BLP25 + Traitements symptomatiques (88 patients) - Traitements symptomatiques seuls (83 patients) - Administration d une dose de cyclophosphamide dans le groupe L-BLP25 avant 1ère injection pour favoriser la réponse immunitaire. -Injection hebdomadaire du vaccin pendant 7 semaines puis maintenance toutes les 6 semaines - Meilleure efficacité du vaccin chez les patients stade IIIb avec atteinte locorégionale Butts C et al, J Cancer Res Clin Oncol (2011)
L-BLP25 chez les IIIB-LR Butts C et al, J Cancer Res Clin Oncol (2011)
BLP25 liposome (L-BLP25) : A suivre Cancer Vaccine Study for Stage III, Unresectable, Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) in the Asian Population
MAGE-A3 Spécifique des tumeurs : non exprimé dans les cellules normales Cible évaluable : identifiée par screening à partir des Lymphocytes T killers dirigés contre les cellules tumorales Facile à détecter chez les patients (RT-PCR à partir de tissu tumoral) Présent dans la majorité des types tumoraux Poumon 35-50% Vessie 62% ORL 65% Mélanome 65% Présent dans les stades précoces et avancés Associé à un mauvais pronostic en terme de survie
MAGE-A3 facteur pronostique dans le CBNPC Gure et al., 2005
Immunothérapie antitumorale MAGE-A3 chez les patients ayant un CBNPC de stade Ib-III opéré associé ou non à une chimiothérapie séquentielle ou concomitante Etude MAGRIT (phase III) Injections IM : 8 doses au total, 1 injection toutes les 3 semaines. Au total 55 patients inclus, 38 ont reçu les 8 doses prévues.
Résultats apres 28 mois : survie sans maladie HR=0.73 (95% CI = 0.44-1.2) one-sided logrank p= 0.107 Suivi médian 28 mois Survie sans maladie : Intervalle entre la date de la résection chirurgicale et la date de la recidive HR : Hazard ratio estimé selon le modèle Cox VANSTEENBIRKE J. ASCO 2007; Abstr # 7554
Disease Free Interval Distribution Résultats apres 44 mois : survie sans maladie MAGE-A3 Placebo Suivi Median : 44 mois HR=0.75 (95% CI = 0.46-1.23) one-sided logrank p= 0.122 Temps à partir de la chirurgie (mois) Survie sans maladie : délai entre la date de la résection chirurgicale et la date de la recidive HR : Hazard ratio estimé selon le modèle Cox Vansteenkiste, IASLC-ESMO 2008
Profil de tolérance 1214 doses MAGE-A3 administrées à 122 patients Globalement, le traitement est bien toléré Essentiellement toxicité de grade 1 / 2 Réactions locales ou systémiques Toxicité grade 3 / 4 : 3 Evénements de grade 3, possiblement liés à l administration de MAGE-A3 : Réaction au site d administration Douleurs dans les jambes Exacerbation d une BPCO (avec sortie d étude du patient) VANSTEENBIRKE J. ASCO 2007; Abstr # 7554
Nouvelles Questions soulevées Meilleure stratégie d évaluation de la réponse? Topalian SL, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-pd-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012
Comment optimiser le développement? De Bono JS and Yap TA; Ther Adv Med Oncol (2011) 3(S1) S51S60
Perspective : biomarqueurs à valider
Perspective : biomarqueurs à valider Quoix E et al., Therapeutic vaccination with TG4010 and first-line chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: a controlled phase 2B trial. Lancet Oncol. 2011
Conclusion Regain d intérêt après les années d abandon Plusieurs pistes sérieuses Meilleure façon d administrer? adjuvant métastatique mono-thérapie? associée à une CT? Meilleure façon d évaluer Bio-marqueurs à valider