M Gamaz K Bouzid CPMC- HDJ Oncologie Médicale
Plan Deux situations: Adjuvante Métastatique Pas de scoop Des nouveautés. Des espoirs, lumières.
En situation adjuvante Abstract 7513 Adjuvant erlotinib (E) versus placebo (P) in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) with tumors carrying EGFR-sensitizing mutations from the RADIANT trial. Frances A. Shepherd, Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, ON, Canada Abstract 7514 SELECT: A multicenter phase II trial of adjuvant erlotinib in resected earlystage EGFR mutation-positive NSCLC. Nathan A. Pennell, Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, Cleveland, OH
SELECT : étude de phase II multicentrique de l erlotinib en adjuvant dans les CBNPC réséqués de stade précoce EGFR mutés CBNPC de stade IA- IIIA opéré Mutation activatrice de l EGFR Chimiothérapie et/ou radiothérapie adjuvante(s) terminée(s) 11 % des patients ont toléré < 1 mois d erlotinib Erlotinib 150 mg p.o./j Pdt 2 ans Scanner de surveillance : Tous les 6 mois x 3 ans Annuellement 4 e et 5 e années Observation 100 patients (St I 45 %, II 27 %, IIIA 28 %) Patients (n) 69 % des patients ont pris de l erlotinib pendant au moins 22 mois SSP 1,0 0,8 0,6 0,4 SSP à 2 ans : 89 % SSP 1,0 0,8 0,6 0,4 8 patients sont décédés 4 patients ont continué l erlotinib > 2 ans 0 1 2 3 4 Durée de traitement (années) 0,2 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Années Récidives : 5/12 isolées encéphaliques 0,2 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Années sensibles aux ITK (1 cas T790M) CT adjuvante = 75 % a 2 ans ASCO 2014 D après Pennel NA et al., abstr. 7514, actualisé
RADIANT : Erlotinib vs placebo en adjuvant Analyse dans le sous-groupe des CBNPC EGFR mutés (1) Tumeurs EGFR IHC+ et/ou EGFR FISH+ CBNPC Stade IB-IIIA Résection complète (n = 458) Pas de chimio. adjuvante (n = 515) < 4 cycles d un doublet à base de platine < 90 j < 180 j (n = 973) Randomisation stratifiée par : histologie, stade, CT adjuvante, EGFR FISH, tabagisme, pays (n = 623) Erlotinib 150 mg/j 2:1 Traitement de 2 ans (n = 350) Placebo Objectif principal : survie sans progression 161 patients EGFR mutés/973 patients Groupe erlotinib : stades I : 51 %, II : 29,4 %, IIIA : 17,6 % Délétion exon 19 : 55 %/L8578R : 45 % dans les 2 groupes ASCO 2014 D après Shepherd FA et al., abstr. 7513, actualisé
RADIANT : Erlotinib vs placebo en adjuvant Analyse dans le sous-groupe des CBNPC EGFR mutés (1) 1,0 Survie sans progression 1,0 Survie globale Probabilité de SSP 0,8 0,6 59 102 49 94 43 80 35 76 30 68 23 56 15 35 12 22 10 10 Erlotinib Placebo Placebo (32 évts) 0,4 Médiane : 28,5 mois Erlotinib (39 évts) 0,2 Médiane : 46,4 mois Log rank test p = 0,0391 NON significatif (exploratoire) 0 HR = 0,61 (IC 95 : 0,384 0,981) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Patients à risque Mois 5 3 0 0 0 0 0,8 0,6 Placebo (13 évts) 0,4 Médiane : non atteinte Erlotinib Erlotinib (22 évts) Médiane : non atteinte Placebo 0,2 Log rank test p = 0,8153 HR = 1,09 (IC 95 : 0,545 2,161) 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Patients à risque Mois 59 102 57 100 56 94 53 91 51 88 50 86 41 75 30 43 24 26 14 15 5 7 0 0 Taux de SSP (IC 95 ) Erlotinib (n = 102) Placebo (n = 59) À 2 ans 0,75 (0,66-0,83) 0,54 (0,42-0,67) À 4 ans 0,43 (0,28-0,59) 0,43 (0,30-0,56) HR (IC 95 ) ; Wald test Non ajusté 0,61 (0,38-0,98 ; 0,041 EGFR M+ Wild type n 10 2 45 8 Interaction Erlotinb Evts Médian e (Mois) n Placebo Evts Méd (Moi s) 39 46,4 59 32 28,5 187 52,9 245 104 55,1 HR (IC 95 ) 0,61 (0,38-0,98) 0,94 (0,74-1,20) 0,67 (0,40-1,14) p 0,04 1 0,62 0 0,14 0 Métastases cérébrales : 40 % (erlotinib) vs 12,9 % (placebo) [p = 0,025] ASCO 2014 D après Shepherd FA et al., abstr. 7513, actualisé
RADIANT et SELECT : Erlotinib en adjuvant dans les CBNPC mutés Conclusion Implications Erlotinib en adjuvant dans les CBNPC EGFR+ Pas d allongement de la survie sans progression (50,5 vs 48,2 mois, p=0,3) Augmentation du risque de récidive encéphalique Pas d impact sur la survie globale. Pas d intérêt a un traitement adjuvant par Erlotinib ASCO 2014 D après Shepherd FA et al., abstr. 7513 ; Pennel NA et al., abstr. 7514, actualisés
En situation métastatique En 1 ère ligne C épidermoïde C non épidermoïde CDDP + GMZ + Necitumumab Vs CDDP + GMZ Erlotinib + Bevacizumab Vs Erlotinib Crizotinib Vs Platine + PMT
Abstract 8008 A randomized, multicenter, open-label, phase III study of Gemcitabine Cisplatin (GC) chemotherapy plus Necitumumab (IMC-11F8/LY3012211) versus GC alone in the first-line treatment of patients (pts) with stage IV squamous non-small cell lung cancer (sq-nsclc). Nick Thatcher, The Christie Hospital NHS Foundation Trust, Manchester, United Kingdom? Association du Necitumumab a la CT (GC) ameliore t- il la survie globale en premiere ligne de traitement dans les C epidermoide?
Essai de phase III, multicentrique, randomise comparant l association GMZ + CDDP + Necitumumab vs GMZ + CDDP, en 1ere ligne de traitement dans les carcinomes épidermoïdes de stade IV 1093 patients C epidermoide Stade IIIB/IV PS 0-1 Non prétraités Pas de métastase cérébrale R 1:1 n = 545 n = 548 GMZ + CDDP + Necitumumab 800 mg J1 et J8 J1 = J21, 6 cycles GMZ + CDDP Objectif principal : la Survie Globale Objectifs secondaires : SSP, taux réponse, tolérance Objectifs exploratoires : niveau d expression EGFR par IHC Les 2 bras étaient comparables sur l ensemble des caractéristiques
Essai de phase III, multicentrique, randomise comparant l association GMZ + CDDP + Necitumumab vs GMZ + CDDP, en 1ere ligne de traitement dans les carcinomes epidermoides de stade IV Survie globale Survie sans progression Taux de réponse Contrôle de la maladie GC + Necitumuma b GC p HR 11,5 mois 9,9 mois 0,012 0,84 5,7 mois 5,5 mois 0,85 0,020 31 % 29 % 0,4 82 % 77 % 0,043
Essai de phase III, multicentrique, randomise comparant l association GMZ + CDDP + Necitumumab vs GMZ + CDDP, en 1ere ligne de traitement dans les carcinomes épidermoïdes de stade IV Conclusion Les auteurs concluent que l association du Necitumumab a une chimiothérapie améliore de façon significatif la survie globale qui était l objectif principal. Par ailleurs, il améliore aussi et de façon significative la SSP. Avec une tolérance acceptable. Implications Espoir pour les C épidermoïde
Abstract 8005 Etude JO25567 Erlotinib plus bevacizumab (EB) versus erlotinib alone (E) as first-line treatment for advanced EGFR mutation positive non squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): An open-label randomized trial. Terufumi Kato, Department of Respiratory Medicine, Kanagawa Cardiovascular and Respiratory Center, Yokohama, Japan Association du Bevacizumab a la CT (GC) améliore t- il la Survie Sans Progression en première ligne de traitement dans les C non épidermoïde EGFR mute??
Etude JO25567 de phase II en premiere ligne de trt Erlotinib + Bevacizumab vs Erlotinib seul dans les ADK EGFR mutes 154 patients japonais Mutation EGFR Stade IIIB/IV PS 0-1 Non prétraités Pas de métastase cérébrale R 1:1 n = 75 n = 75 Erlotinib150 mg/j Bevacizumab15 mg/kg IV / 3 sem. Erlotinib150 mg/j Objectif principal : la SSP Objectifs secondaires : survie globale, réponse, QDV, tolérance Objectifs exploratoires : bio-marqueurs Stratification : sexe, stade, tabagisme, type de mutation EGFR ASCO 2014 - D après Kato T et al., abstr. 8005 actualisé
Etude JO25567 de phase II en première ligne de trt Erlotinib + Bevacizumab vs Erlotinib seul dans les ADK EGFR mutes Groupe EB (n = 75) Groupe E (n = 77) Âge, n (%) Médian (années) 67,0 67,0 Sexe, n (%) Homme 30 (40) 26 (34) Tabagisme, n (%) Jamais fumeur 42 (56) 45 (59) Ancien ou petit fumeur 9 (12) 6 (8) Fumeur actif 24 (32) 26 (33) PS, n (%) 0 43 (57) 41 (53) 1 32 (43) 36 (47) Histologie, n (%) Adénocarcinome 74 (99) 76 (99) Autre 1 (1) 1 (1) Type de mutation EGFR, n (%) Deletion Exon19 40 (53) 40 (52) Exon21 L858R 35 (47) 37 (48) Les deux bras sont comparables ASCO 2014 - D après Kato T et al., abstr. 8005 actualisé
Etude JO25567 de phase II en premiere ligne de trt Erlotinib + Bevacizumab vs Erlotinib seul dans les ADK EGFR mutes 1,0 Probabilité de SSP 0,8 0,6 0,4 0,2 EB E 0 0 9,7 16,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Temps (mois) EB SSP Médiane : 16,0 mois vs 9,7 (HR = 0,54) Différences par type de mutation EGFR Exon 19 : SSP médiane 18,0 vs. 10,3 mois Exon 21 : SSP médiane 13,9 vs. 7,1 mois ASCO 2014 - D après Kato T et al., abstr. 8005 actualisé
Etude JO25567 de phase II en premiere ligne de trt Erlotinib + Bevacizumab vs Erlotinib seul dans les ADK EGFR mutes Groupe EB (n = 75) Groupe E (n = 77) RC, n (%) 3 (4) 1 (1) P Changement du volume tumoral depuis le baseline (%) 60 40 20 0 20 30 40 60 80 Groupe EB Répondeurs (RC, RP) Non répondeurs RP, n (%) 49 (65) 48 (62) 100 Stable, n (%) 22 (29) 19 (25) Prog, n (%) 0 (0) 6 (8) NE, n (%) 1 (1) 3 (4) Contrôle, % 99 88 0,0177 Changement du volume tumoral depuis le baseline (%) 60 40 20 0 20 30 40 60 80 100 Groupe E ASCO 2014 - D après Kato T et al., abstr. 8005 actualisé
Etude JO25567 de phase II en première ligne de trt Erlotinib + Bevacizumab vs Erlotinib seul dans les ADK EGFR mutes n (%) Groupe EB (n = 75) Groupe E (n = 77) EI Grade 3 68 (91)* 41 (53) EI sévères 18 (24) 19 (25) EI avec décès 0 (0) 1 (1) EI avec arrêt du Beva n % Protéinurie 11 15 Hémorragie 9 12 Anomalie test hépatiques 3 4 Hypertension 2 3 Infection 2 3 Autres 6 8 * Higher incidence of grade 3 AEs in combination arm was driven by hypertension events Common Terminology Criteria for AEs (CTCAE) version 4.03 was used ASCO 2014 - D après Kato T et al., abstr. 8005 actualisé
Etude JO25567 de phase II en première ligne de trt Erlotinib + Bevacizumab vs Erlotinib seul dans les ADK EGFR mutes Conclusions L association du bevacizumab a l erlotinib améliore de façon significatif: La SSP 16 mois vs 9.7 (HR = 0.41, p < 0.0015), amélioration retrouve dans les 2 sousgroupes de mutations: délétion exon 19 (HR = 0.41), mutation exon 21 L 858R (HR = 0.67), Taux de réponse global 69 % vs 64 % ( p =0,4951) Taux de contrôle de la mie 99 % vs 88 % ( p < 0.0177), Avec une tolérance acceptable Sans détérioration de la QOL. Implications Nouveau standard thérapeutique en premiere ligne de traitement dans les ADK muté???..
Abstract 8002 First-line crizotinib versus pemetrexed cisplatin or pemetrexed carboplatin in patients (pts) with advanced ALK-positive non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): results of a phase III study (PROFILE 1014) Tony Mok, The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, China Crizotinib améliore t- il la Survie Sans Progression en première ligne de traitement dans les C non épidermoïde ALK +??
PROFILE 1007 (NCT00932893) : Essai de phase II comparant Crizotinib vs PMT ou Docetaxel chez les patients avec CBNPC non epid ALK+ au stade avancé ou métastatique après échec d une première ligne de traitement à base de platine. Probability of PFS (%) 100 80 60 40 20 Crizotinib (n=173) Chemotherapy (n=174) Events, n (%) 100 (58) 127 (73) Median, mo 7.7 3.0 HR (95% CI) 0.49 (0.37 0.64) P <0.001 No. at risk Crizotinib Chemotherapy 0 0 5 10 15 20 25 Time (months) 1ere ou 2eme ligne??? Shaw AT et al. Oral presentation at ESMO 2012 (Abstract 2862) Shaw AT et al. N Engl J Med 2013, epub ahead of print
PROFILE 1014 : Essai de phase III comparant Crizotinib vs PMT + platine chez les patients avec CBNPC non epid ALK+ au stade avancé ou métastatique en première ligne de traitement. Critères d inclusion CBNPC non épidermoïde Translocation ou inversion d ALK Non prétraités Stratification ECOG PS 0-1 vs 2 Métastases cérébrales stables Asie vs NON Asiatique Objectif principal : SSP Objectifs secondaires RO % SG R n = 343 Tolérance n = 172 n = 171 Qualité de vie Crizotinib 250 mg x 2/j Pemetrexed/cisplatine ou Pemetrexed/carboplatine Crossover crizotinib ASCO 2014 - D après Mok T et al., abstr. 8002, actualisé
PROFILE 1014 : Essai de phase III comparant Crizotinib vs PMT + platine chez les patients avec C non epidermoide ALK+ au stade avancé ou métastatique en première ligne de traitement. Crizotinib (n = 172) Chimiothérapie (n = 171) Âge médian 52 54 Hommes (%) 68 (40) 63 (37) Tabagisme Jamais fumeur (%) 106 (62) 112 (65) Ancien fumeur (%) 56 (33) 54 (32) Fumeur (%) 10 (6) 5 (3) Adénocarcinome (%) 158 (92) 159 (93) Métastase cérébrale (%) 45 (26) 47 (27) ECOG PS 0-1 (%) 161 (94) 163 (95) ASCO 2014 - D après Mok T et al., abstr. 8002, actualisé
PROFILE 1014 : Essai de phase III comparant Crizotinib vs PMT + platine chez les patients avec C non epidermoide ALK+ au stade avancé ou métastatique en première ligne de traitement. 100 Probabilité de SSP 80 60 40 Événements Médiane, mois HR (IC 95 ) p Crizotinib (n = 172) Chimiothérapie (n = 172) 100 (58) 137 (80) 10,9 7,0 0,45 (0,35-0,60) < 0,0001 20 0 0 5 10 15 20 25 30 35 Mois Crizotinib (n = 172) Chimiothérapie (n = 171) p RO % 74 (128) 45 (77) < 0,0001 ASCO 2014 - D après Mok T et al., abstr. 8002, actualisé
PROFILE 1014 : Essai de phase III comparant Crizotinib vs PMT + platine chez les patients avec C non epidermoide ALK+ au stade avancé ou métastatique en première ligne de traitement. Conclusions Implications Le crizotinib améliore de façon significatif: la SSP 10,9 vs 7 mois (HR = 0,45, p < 0.0001) La réponse 74 vs 45 % (p < 0.0001) La SG Prescription en 1ere ligne..
En situation métastatique En première ligne de traitement Cela va t-il changé les pratiques (guide line): nous ailleurs Necitumumab / C epidermoide N Crizotinib en 1ere ligne O Beva + Erlotinib N
En situation métastatique En 2 ème ligne CBNPC ADK EGFR muté ADK ALK + Docetaxel + Ramucirumab Vs Docetaxel Gefitinib Vs Erlotinib Anti- ALK de 2 ème génération ADK EGFR muté résistant ITK de 3 ème génération
Abstract 8006 REVEL: A randomized, double-blind, phase III study of docetaxel (DOC) and ramucirumab (RAM; IMC-1121B) versus DOC and placebo in the treatment of stage IV non-small cell lung cancer (NSCLC) following disease progression after one prior platinum-based therapy. Maurice Perol, Léon-Bérard Cancer Centre, Lyon, France Association du Ramicirumab au Docetaxel améliore t- il la survie globale en deuxième ligne de traitement??
Etude REVEL de phase III en deuxième ligne de traitement : Docetaxel + Ramucirumab vs Docetaxel seul Ramucirumab = AM ciblant VEGFR2 CBNPC stade IV Évolution durant/au décours d une L1 (CT associée à un sel de platine) ± traitement de maintenance, Tt antérieur par Bev autorisé Toute histologie ECOG 1 n = 1 253 R Bras A Docetaxel 75 mg/m 2 + Ramucirumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines Bras B Docetaxel 75 mg/m 2 + placebo toutes les 3 semaines Traitement jusqu à : progression de la maladie toxicité inacceptable retrait de consentement Facteurs de stratification : ECOG PS Sexe Traitement de maintenance antérieur Zone géographique Critère principal : Survie Globale (n = 869 événements) ASCO 2014 - D après Pérol M et al., abstr. LBA8006, actualisé
Etude REVEL de phase III en deuxième ligne de traitement : Docetaxel + Ramucirumab vs Docetaxel seul Ram + doc (n = 628) Doc + placebo (n = 625) Âge (médian, années) 62 61 Hommes (%) 419 (66,7) 415 (66,4) Histologie épidermoïde (%) 157 (25) 171 (27,4) Histologie non épidermoïde (%) 465 (74) 447 (71,5) EGFR muté (%) 15 (2,4) 18 (2,9) Bev antérieur (%) 88 (14) 92 (14,7) Taxane antérieur (%) 153 (24) 149 (23,8) RC/RP/ST en 1 re ligne (%) 420 (66,9) 417 (66,7) ASCO 2014 - D après Pérol M et al., abstr. LBA8006, actualisé
Etude REVEL de phase III en deuxième ligne de traitement : Docetaxel + Ramucirumab vs Docetaxel seul Ram + doc (n = 628) Doc + placebo (n = 625) RC (%) 3 (0,5) 2 (0,3) RP (%) 141 (22,5) 83 (13,3) Stable (%) 258 (41,1) 244 (39,0) Progression (%) 128 (20,4) 206 (33,0) RO (%) p < 0,001, contrôle (%) : p < 0,001 ASCO 2014 - D après Pérol M et al., abstr. LBA8006, actualisé
Etude REVEL de phase III en deuxième ligne de traitement : Docetaxel + Ramucirumab vs Docetaxel seul Survie sans progression 100 80 60 40 20 0 RAM + DOC PL + DOC Médiane (IC 95 ) Censurés 4,5 (4,2-5,4) 3,0 (2,8-3,9) RAM + DOC PL + DOC 11,1 % 6,7 % RAM + DOC vs PL + DOC HR stratifié (IC 95 ) = 0,762 (0,677-0,859) log-rank stratifié p < 0,0001 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Survie globale 100 80 60 40 20 0 RAM + DOC PL + DOC RAM + DOC PL + DOC Médiane (IC 95 ) Censurés 10,5 (9,5-11,2) 9,1 (8,4-10,0) 31,8 % 27,0 % RAM + DOC vs PL + DOC HR stratifié (IC 95 ) = 0,857 (0,751-0,979) log-rank stratifié p = 0,0235 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Mois Mois ASCO 2014 - D après Pérol M et al., abstr. LBA8006, actualisé
Etude REVEL de phase III en deuxième ligne de traitement : Docetaxel + Ramucirumab vs Docetaxel seul Ram + doc (n = 628) % Doc + placebo (n = 625) % Hémorragie de grade 3 2,4 2,3 Épistaxis de grade 1-2 18,2 6,3 Neutropénie de grade 3 48,8 39,8 Neutropénie fébrile de grade 3 15,9 10 Pas de toxicité importante, en particulier dans les C épidermoïde ASCO 2014 - D après Pérol M et al., abstr. LBA8006, actualisé
Etude REVEL de phase III en deuxieme ligne de traitement : Docetaxel + Ramucirumab vs Docetaxel seul Conclusions L association du Ramucirumab au Docetaxel améliore de façon significatif: La Survie Globale 10,5 vs 9,1 mois (HR = 0.857, p = 0,0235) La Survie Sans Progression 4,5 mois vs 3 (HR 0,762, p < 0,0001). Implications Nouveau standard thérapeutique en deuxième ligne de traitement???..
Abstract 8041 Randomized phase III study comparing gefitinib (G) with erlotinib (E) in patients (pts) with previously treated advanced lung adenocarcinoma (LA): WJOG 5108L. Nobuyuki Katakami, Division of Integrated Oncology, Institute of Biomedical Research and Innovation, Kobe, Japan. Non infériorité du Gefitinib par rapport a l Erlotinib en deuxième ligne de traitement?
Essai randomisée de phase III WJOG 5108L : Gefitinib vs Erlotinib chez les patients prétraités ADK stade IIIB/IV En 2ème ligne ECOG PS 0-2 R Gefitinib 250 mg/j n = 280 Erlotinib 150 mg/j n = 279 Objectif principal = SSP Objectif secondaire = Survie globale Taux de réponse Contrôle de la maladie Tolérance Temps jusqu à progression
Essai randomisée de phase III WJOG 5108L : Gefitinib vs Erlotinib chez les patients prétraités Population globale SSP IC 95 p HR Patients avec mutation de l EGFR SSP IC 95 p Erlotinib 7,52 mois 6,28-8,54 mois 0,257 1,125 (IC 95 : 0,940-1,347) Erlotinib 10,09 mois 8,54-11,60 mois 0,532 Gefitinib 6,54 mois 5,88-7,59 mois Gefitinib 8,90 mois 7,59-10,28 mois (%) 100 80 60 Erlotinib Gefitinib (%) 100 80 60 Erlotinib Gefitinib 40 40 20 20 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Mois 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Mois Groupe erlotinib Groupe gefitinib p Taux de contrôle 171 (75,3 %) 173 (70,9 %) NS Toxicité cutanée grade 3 18,1 % 2,2 % < 0,001 Augmentation TGO/TGP grade 3 2,2 %/3,3 % 6,1 %/13 % < 0,001 ASCO 2014 - D après Katakami N et al., abstr. 8041, actualisé
Essai randomisee de phase III WJOG 5108L : Gefitinib vs Erlotinib chez les patients prétraités Conclusions Implications L objectif principale est atteint montrant la non infériorité du gefitinib par rapport a l erlotinib dans le traitement de 2ème ligne des ADK du poumon Utilisation possible du gefitinib ou de l erlotinib en 2ème ligne de traitement..
Anti-ALK de 2eme génération ITK de 2ème génération ITK de 3ème génération
Les Anti ALK de deuxième génération : Ceritinb Alectinib Abstract 8003 Ceritinib in advanced anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearranged (ALK) non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of the ASCEND-1 trial. Dong-Wan Kim, Seoul National University Hospital, Seoul, South Korea Abstract 8103 Antitumor activity of alectinib (CH5424802/RO5424802) for ALKrearranged NSCLC with or without prior crizotinib treatment in bioequivalence study. Kazuhiko Nakagawa, Department of Medical Oncology, Kinki University Faculty of Medicine, Osaka-Sayama,Japan.
Essai ASCEND-1 = essai de phase I multicentrique dans les C non epidermoide ALK +, avec un inhibiteur ALK de 2ème génération = Ceritinib Changement RECIST (%) 100 80 60 40 20 0 20 40 Déjà traités par inhibiteur d ALK Jamais traités par inhibiteur d ALK n = 228 Probabilité (%) 100 80 60 40 20 Déjà traités par inhibiteur d ALK (n = 89) Jamais traités par inhibiteur d ALK (n = 55) Totalité de la cohorte (n = 144) 60 80 100 0 0 3 6 9 12 15 18 Mois Déjà traités par inhibiteur d ALK (n = 163) Jamais traités par inhibiteur d ALK (n = 83) Tous (n = 246) Taux de réponse objective, n (%) 89 (54,6) 55 (66,3) 144 (58,5) AMM mars 2014 Patients résistant Crizotinib Ceritinib est actif chez patients crizotinib naif et chez les pts ayant deja reçu du crizotinib. ASCO 2014, D après Kim DW, abstr. 8003, actualisé
ITK de 2ème génération Mutation activatrice EGFR existe chez 40 % population asiatique, et 15 % population non asiatique. Il existe une 1ere génération d ITK ( Erlotinib, Gefitinib), tous deux ayant une AMM en 1ere ligne de trt. Et, la majorité de ces patients traite par ces TKI vont développé une résistance a ce traitement, qui est en rapport avec l apparition d une nouvelle mutation (mutation de résistance), la T790M dans 60 % des cas
Mutation T790M Amplification Her3 ou Her2 Amplification c met Transformation en CPC
ITK de 2ème génération L afatinib est un inhibiteur irréversible des protéines Her 1,Her 2 et Her4. Phase II LUX-Lung 1 : afatinib vs placebo chez les patients en progression après trt par ITK (erlotinib ou gefitinib) (T790M). Phase II LUX-Lung 2 : a montré une activité chez les patients avec mutation active de l EGFR (del 19) et L858R mutations).
LUX-Lung 3: 345 chemo-naive pts (stage IIIB/IV, PS 0-1) randomized 2:1 to afatinib 40 mg QD, or pem/cis 500 mg/m 2 + 75 mg/m 2 q21 days; max 6 cycles) PFS (primary endpoint) favored afatinib overall (11.1 vs 6.9 mos; P =.0004) and in pt subset with common del19/l858r mutations (13.6 vs 6.9 mos; P <.0001) Common AEs, afatinib: diarrhea (95%), rash (89%), paronychia (57%); pem/cis: nausea (66%), decreased appetite (53%), vomiting (42%) AMM 1ere ligne 2013 Chih Hsin Yang J, et al. ASCO 2012. Abstract LBA7500. PFS (Probability) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 47% 22% Afatinib (n = 230) PFS event, n (%) 152 (66) Median PFS, mos 11.1 HR (95% CI) Pem/Cis (n = 115) 69 (60) 6.9 0.58 (0.43-0.78) P =.0004 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 PFS (Mos) 180 72
Abstract 8004 Overall survival (OS) in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring common (Del19/L858R) epidermal growth factor receptor mutations (EGFR mut): Pooled analysis of two large open-label phase III studies (LUX-Lung 3 [LL3] and LUX-Lung 6 [LL6]) comparing afatinib with chemotherapy (CT). James Chih-Hsin Yang, National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan
LUX-Lung 3 + LUX-Lung 6 : Résultats poolés des deux études de phase III, Afatinib vs CT standard des CBNPC avec mutations activatrice de l EGFR Adénocarcinome pulmonaire stade IIIB/IV Mutation EGFR (évaluation centralisée, 29 mutations par RGQ PCR) Randomisation 2:1 Stratification par types de mutations (Del19/L858R/autres) LUX-Lung 3 1 (n = 345 ; 73 % asiatiques/27 % caucasiens) LUX-Lung 6 2 (n = 364 ; asiatiques) Cisplatine + pémétrexed 75 mg/m 2 + 500 mg/m 2 i.v. /21j, jusqu à 6 cycles Afatinib 40 mg/j b Cisplatine + gemcitabine 75 mg/m 2 + 1000 mg/m 2 J1, J8, i.v. /21j, jusqu à 6 cycles Afatinib (n = 230) LUX-Lung 3 LUX-Lung 6 Cis/Pem (n = 115) Afatinib (n = 242) Race, n (%) Caucasiens 61 (27) 30(26) Cis/Gem (n = 122) Asiatiques 166 (72) 83(72) 242 (100) 122 (100) Mutation EGFR, n (%) Del19 112 (49) 57(50) 124 (51) 62 (51) L858R 91 (40) 47 (41) 92 (38) 46(38) autres 27 (12) 11 (10) 26 (11) 14 (11) ASCO 2014 - D après Yang J et al., abstr. 8004 actualisé
LUX-Lung 3 + LUX-Lung 6 : Résultats poolés des deux études de phase III, Afatinib vs CT standard des CBNPC avec mutations activatrice de l EGFR Survie Sans Progression LUX-Lung 3 Afatinib vs CP LUX-Lung 6 Afatinib vs CG Médiane SSP 13,6 vs 6,9 mo 11,0 vs 5,6 mo HR SSP 0,47 ; p < 0,0001 0,25 ; p < 0,0001 Afatinib (n = 113) Del19 CP (n = 57) Afatinib (n = 91) L858R CP (n = 47) Médiane, mois 13,7 5,6 10,8 8,1 HR (IC 95 ) LUX-Lung 3, PFS par mutation 0,28 (0,18-0,44) p < 0,01 Afatinib (n = 124) Del19 CG (n = 62) 0,73 (0,46-1,16) p = 0,19 Afatinib (n = 92) L858R CG (n = 46) Médiane, mois 13,7 5,6 9,6 5,6 HR (IC 95 ) LUX-Lung 6, PFS par mutation 0,20 (0,13-0,32) p < 0,01 0,32 (0,19-0,52) p < 0,01 ASCO 2014 - D après Yang J et al., abstr. 8004 actualisé
LUX-Lung 3 + LUX-Lung 6 : Résultats poolés des deux études de phase III, Afatinib vs CT standard des CBNPC avec mutations activatrice de l EGFR LUX-Lung 3+6, Survie globale Del19 L858R 1,0 1,0 Probabilité de survie globale 0,8 0,6 0,4 0,2 Afatinib Chimiothérapie Probabilité de survie globale 0,8 0,6 0,4 0,2 Afatinib chimiothérapie 0,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 Temps (mois) 0,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 Temps (mois) Del19 L858R Afatinib (n=236) Chimio (n=119) Afatinib (n=183) Chimio (n=93) Médiane, mois 31,7 20,7 22,1 26,9 HR (IC 95 ), p value 0,59 (0,45-0,77) ; p = 0,0001 1,25 (0,92-1,71) ; p = 0,1600 ASCO 2014 - D après Yang J et al., abstr. 8004 actualisé
LUX-Lung 3 + LUX-Lung 6 : Résultats poolés des deux études de phase III, Afatinib vs CT standard des CBNPC avec mutations activatrice de l EGFR L afatinib améliore la survie globale dans une analyse poolée des deux essais LUX-Lung : HR = 0,81 (0,66-0,99), p = 0,0374 L afatinib comparée à la chimiothérapie améliore la survie globale de 12 mois, chez les malades dont la tumeur présente une mutation de type del19 dans deux essais de phase III LUX-Lung 3 : médiane 33,3 vs 21,1 mois, HR = 0,54, p = 0,0015 LUX-Lung 6 : médiane 31,4 vs 18,4 months, HR = 0,64, p = 0,0229 L afatinib n améliore pas la survie globale chez les malades dont la tumeur présente une mutation de type L858R, dans les deux essais LUX-Lung et dans l analyse poolée, mais ameliore la SSP, la réponse objective et la QDV. Ces résultats suggèrent que les stratégies thérapeutiques pourraient être différentes chez les CBNPC mutés EGFR en fonction du type de mutation del19 ou L858R ASCO 2014 - D après Janne P et al., abstr. 8009 actualisé
ITK de 3ème génération Arrivée des ITK de 3ème génération. Ils ont une forte affinité pour l EGFR muté mais une plus forte affinité pour la mutation T790M.
ITK de 3ème génération Abstract 8009 Clinical activity of the mutant-selective EGFR inhibitor AZD-9291 in patients (pts) with EGFR inhibitor resistant non-small cell lung cancer (NSCLC). Pasi A. Janne, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA. Abstract 8010 First-in-human evaluation of CO-1686, an irreversible, highly selective tyrosine kinase inhibitor of mutations of EGFR (activating and T790M). Lecia V. Sequist, Massachusetts General Hospital, Boston, MA. Abstract 8011 Clinical activity and safety of HM-61713, an EGFR-mutant selective inhibitor, in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) with EGFR mutations who had received EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Dong-Wan Kim, Seoul National University Hospital, Seoul, South Korea
ITK de 3ème génération Taux reponse T790M + Taux reponse T790M - SSP (mois) HM 61713 29 % 12 % 4,66 CO-1686 58 % - - AZD 9291 65 % 22 % -
ITK de 3ème génération Ces trois drogues sont actifs sur la mutation T790M Les taux de réponse sont nettement supérieure dans la population avec mutation T790M que les patients sans cette mutation. L activité du CO-1686 et AZD-9291 sont apparemment similaire En terme de toxicité: HM-61713 et AZD-9291 ont une toxicité cutanée plus importante, CO-1696 a d autre toxicité en plus du rash cutané, une hyperglycémie et un allongement de QT. Le plus avance est : AZD- 9291, dont la dose efficace est déjà connue = 80 mg (dose efficace et la moins toxique). A suivre.
Immunothérapie Afin d échapper à la réponse immunitaire, les cellules tumorales sont capables d exprimer PD-L1 (Progression cell Death Ligand 1), dont la fonction est d induire l apoptose des lymphocytes T impliqués dans la réponse anti-tumorale spécifique. Pour contourner ce phénomène, on a développé des anticorps monoclonaux pour cibler soit le recepteur PD-1 ou son ligand PD-L1 (anti-pd-l1) Ces anticorps vont donc bloquer le frein de la réaction immunitaire anti-tumorale.
Immunothérapie Abstract 8024 First-line nivolumab (anti-pd-1; BMS-936558, ONO-4538) monotherapy in advanced NSCLC: Safety, efficacy, and correlation of outcomes with PD-L1 status. Scott N. Gettinger, Yale Cancer Center, New Haven, CT Etude de l efficacité, de la tolérance et l expression du PD-1 qui pourrais être un driver moléculaire thérapeutique. Essai de phase I, en 1ere ligne de traitement, dans les CBNPC avance. Les auteurs rapportent les résultat des 20 premiers patients traites avec Nivolumab 3 mg/kg IV tout les 15 j. Effets secondaires grade 3/4, dans 15% des cas Rash, hyperglycémie, élevation des transaminases
Immunothérapie Conclusion Les auteurs concluent que nivolumab était efficace (taux réponse 30 %), avec une tolérance acceptable Confirme la corrélation de la réponse au statut PD-L1. (PD-L1 positif si >5%de cellules expriment PD-L1 en IHC) Implications Etude de phase III en cours comparant Nivolumab vs CT en 1ere ligne de trt. Essai en cours.
Immunothérapie Plusieurs autres molécules sont en développement soit en phase I et pour certaines phase II et III. MIK-3475 (phase I), MED 14738 (phase I), MPDL3280A (phase II et III)
Conclusion Les standards de traitement pourrais changer dans les CBNPC métastatique: En première ligne: C épidermoïde = CT + Necitumumab C non épidermoïde EGFR mute = Erlotinib + Bevacizumab C non épidermoïde, deletion 19 = Afatinib C non épidermoïde ALK + = Crizotinib En deuxième ligne : Ramucirumab + docetaxel Gefitinib ou erlotinib Anti-ALK de 2ème génération (ceritinib)
Merci de votre attention