Immunothérapie des cancers bronchiques

Immunothérapie des cancers bronchiques Alexis Cortot, MD, PhD Service de Pneumologie et Oncologie Thoracique Hôpital Calmette, CHRU de Lille UMR8161, Institut de Biologie de Lille 11 ème Journée du CPHG Compiègne, 11 octobre 2014

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Plan Historique Immunité anti-tumorale: physiopathologie Immunothérapie non sélective Immunothérapie sélective immunomodulateurs vaccins Perspectives

Historique Observation de cas de rémissions de sarcomes après inoculation de streptocoque / cocktail de toxines

Weinberg et al. The biology of Cancer Historique

Les bases de l immunothérapie 1950 s : concept de surveillancedes cellules tumorales par le système immunitaire (immuno-surveillance) Immunité innée : cellules dendritiques (CD), naturalkiller (NK), NKT, macrophages Immunité adaptative : lymphocytes T (LT) CD8+ et CD4+ Evolution vers le concept d Immunoediting: Paul Ehrlich

Cellules immunitaires infiltrant les tumeurs

Immunité anti-tumorale

Immunité et cancer Une concentration élevée de : lymphocytes CD4+ et CD8+ cellules dendritiques Est associée à un meilleur pronostic Un rapport élevé «cellules T-régulatrices (Treg)/lymphocytes CD3» est associé à un moins bon pronostic Dieu-Nosjean et al. J Clin Oncol 2008

Immunité et cancer Syndromes paranéoplasiques Atteinte d un organe à distance de la tumeur primitive Ni métastase Ni complication (infectieuse, métabolique, carentielle ou iatrogène) Symptomatologie subaigüe Modèle = syndromes paranéoplasiques neurologiques <1% des patients atteints de cancer Révélateur du cancer dans 60% des cas Facteur de bon pronostic : découverte précoce ou rôle de la réaction immunitaire?

Syndromes paranéoplasiques Hypothèse autoimmune: Expression ectopique par la tumeur d un antigène normalement exclusivement exprimé dans le SNC Reconnu comme un antigène «étranger» déclenchement d une réponse immunitaire Cette réponse peut parfois aboutir à la régression de la tumeur Passage de la barrière hématoencéphalique par les anticorps et Ly T cytotoxiques : développement du syndrome paranéoplasique Darnell et Posner, N Engl J Med 2003

Syndromes paranéoplasiques Syndrome paranéoplasique = maladie auto-immune? Neuropathie sensitive chez une femme. Anticorps marquant à la fois les neurones et la tumeur (CPC) Cas de régression «spontanée» de la tumeur à l apparition d un syndrome paranéoplasique Darnell et Posner, N Engl J Med 2003

Caractéristiques fondamentales des cellules tumorales IMMUNOTHERAPIE

Concept d immunothérapie Activer le système immunitaire pour éradiquer la tumeur sans affecter les cellules normales Générer, maintenir et amplifier le potentiel lytique des effecteurs de la réponse immunitaire Immunothérapie non spécifique: stimulation générale du système immunitaire Spécifique: apport d anticorps ou d effecteurs cellulaires spécifiques d antigènes tumoraux passive : immunomodulateurs active : vaccins

Concept d immunothérapie Intéressant en adjuvant Faible masse tumorale résiduelle théorique Rapport bénéfice/risque favorable Effet systémique (70% des récidives se font sous formes métastatiques) Intéressant dans les formes métastatiques Évaluation de la réponse plus facile Problème de la stratégie : avec ou sans CT?

Les débuts de l immunothérapie Les premiers essais sont basés sur l immunité non spécifique et se révèlent négatifs : abandon initialde cette voie thérapeutique. BCGdans les CPC IL-2et IF βdans le CBNPC avancé Maurer LH, et al. Combined modality therapy with radiotherapy, chemotherapy, and immunotherapy in limited small-cell carcinoma of the lung: a Phase III cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol. 1985 Jul;3(7):969-76 A randomized Phase II study of interleukin-2 with and without beta-interferon for patients with advanced non-small cell lung cancer An Eastern Cooperative Oncology Group study (PZ586) May 1999

Immunothérapie non spécifique Lactoferrine humaine recombinante Concentrations élevées dans le lait maternel Rôle central dans le développement du système immunitaire du nouveau né notamment maturation du tissu lymphoïde intestinal (Gut Associated Lymphoïd Tissue, GALT) Rôle supposé sur l épithélium gastro-intestinal : secrétionde chimiokines stimulants les cellules dendritiques

Talactoferrine : étude FORTIS-M Objectif : Compare talactoferrine et meilleurs soins de support (MSS) contre MSS seuls chez des patients en progression après au moins 2 lignes de traitement. Etude de phase III randomisée, contre placebo, en double aveugle, multicentrique CBNPC avancé En progression après 2 lignes antérieures (dont une à base de sel de platine) ECOG PS 0 2 Maladie mesurable n = 742 R R 2:1 Talactoferrine (1,5 g x2/j per os) + MSS (n = 497) Placebo + MSS (n = 245) Objectif principal: Survie globale Objectifs secondaires Survie à 6 mois Survie à 1 an SSP Taux de réponse Taux de contrôle Toxicité

Résultats : survie globale Probabilité de survie globale 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Talactoferrine Placebo 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Mois 497 381 268 195 145 88 59 31 10 2 245 196 142 102 74 45 26 17 3 1 30 0 1 Aucun sous-groupe ne semble bénéficier du traitement Safety and Efficacy of Talactoferrin in Previously Treated Patients With Non-small Cell Lung Cancer (FORTIS-M)

Résultats : survie sans progression Probabilité de SSP 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Talactoferrine Placebo 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Mois 497 245 170 89 72 36 38 17 21 9 11 6 7 2 1 2 0 0 Safety and Efficacy of Talactoferrin in Previously Treated Patients With Non-small Cell Lung Cancer (FORTIS-M)

Comment le cancer échappe-t-il à l immunosurveillance?

Mécanismes de régulation de l immunité antitumorale

Mécanismes de régulation de l immunité antitumorale Champiatet al. J ThoracOncol2014

Mécanismes de régulation de l immunité antitumorale Ribaset al NEJM 2012

Immunomodulateurs Anticorps monoclonaux Cibles = points de contrôle de la réponse immunitaire cellulaire (apoptose, anergie des LT) : CTLA-4 (cytotoxic-t-lymphocyte-associated antigen 4) : exprimé par les Ly T PD-1 (programmed-death1) : exprimé par les Ly T PD-L1 (programmed-death ligand 1) : exprimé par les cellules tumorales

Immunomodulateurs en développement Champiatet al., J ThoracOncol2014

Immunomodulateurs en développement Champiatet al., J ThoracOncol2014

Ipilimumab : mécanisme d action Costimulation via CD28 : Activation des LT Blocage costimulation par CTLA-4 : Pas d activation des LT Blocage CTLA-4 par Ipilimumab : Activation des LT D après Lebbé et al. ESMO 2008

Robert et al., N EnglJ Med 2011 Ipilumumab dans le mélanome

Ipilimumab dans le CBNPC : essai CA184-041 Objectif : Comparer carboplatine+ paclitaxelseul ou en association avec ipilimumab(cycles 1 à 4 ou 3 à 6) Phase II randomisée, contre placebo, en double aveugle Concurrent Ipilimumab (10 mg/kg) + Carboplatine- Paclitaxel (AUC6-175 mg/m²) Objectif principal: SSP (immune-related) CBNPC avancé Naïfs de CT ECOG PS 0 1 Maladie mesurable n = 204 R 1:1:1 Phased Ipilimumab (10 mg/kg) + Carboplatine- Paclitaxel (AUC6-175 mg/m²) Placebo + Carboplatine- Paclitaxel (AUC6-175 mg/m²) x 6 Objectifs secondaires SSP Taux de réponse Taux de réponse immun Survie Globale Toxicité

Ipilimumab dans le CBNPC : essai CA184-041

Résultats : ir-ssp Amélioration significative ir-ssp dans le bras «Phased Ipi» Lynch et al. Ipilimumab in Combination With Paclitaxel and Carboplatin As First-Line Treatment in Stage IIIB/IV Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From a Randomized, Double Blind, Multicenter Phase II Study. J Clin Oncol. 2012

Résultats : toxicité Augmentation effets secondaires de grade 3 et 4 Lynch et al. Ipilimumab in Combination With Paclitaxel and Carboplatin As First-Line Treatment in Stage IIIB/IV Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From a Randomized, Double Blind, Multicenter Phase II Study. J Clin Oncol. 2012

Autres résultats Analyse en sous-groupes ir-ssp médiane : Épidermoïdes : 6,2 mois versus 4,2 (HR=0.55) Non épidermoïdes : 5,7 mois et 5,3 (HR=0,82) Pas de différence significative en terme de survie globale (p=0,104) mais tendance Réponse quasi complète et durable chez les répondeurs Lynch et al. Ipilimumab in Combination With Paclitaxel and Carboplatin As First-Line Treatment in Stage IIIB/IV Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From a Randomized, Double Blind, Multicenter Phase II Study. J Clin Oncol. 2012

Ipilimumab: perspectives Phase III dans les épidermoïdes : NCT01285609 En cours de recrutement, n = 800 Compare Ipilimumab + carboplatine-paclitaxel versus chimiothérapie seule chez CBNPC épidermoïdes de stade avancé/récidivant

Immunomodulateurs en développement Champiatet al., J ThoracOncol2014

Creelan, Cancer Control 2014 Inhibiteurs de la voie PD1 PDL1

Inhibiteurs de PD-L1 Phase I, 207 patients inclus dont 75 CBNPC stade IV Anti-PD-L1 donné en monothérapie / 2 sem, maximum 48 injections Brahmeret al NEJM 2012

Inhibiteurs de PD-L1 RO : 5/49 Réponse > 1 an chez 8/16 Brahmeret al NEJM 2012

Inhibiteurs de PD-L1 Brahmeret al NEJM 2012

Inhibiteurs de PD1 Topalianet al NEJM 2012

Inhibiteurs de PD1 : nivolumab 296 patients inclus dont 122 CBNPC Toxicité grades 3-4 = 14%, 9% de PID dont 3 décès toxiques Réponse objective CBNPC: 18% 20/31 réponses (toutes histologies confondues) > 1 an Topalianet al NEJM 2012

Inhibiteurs de PD1 : nivolumab Valeur prédictive négative de l expression tumorale de PDL1 Topalianet al NEJM 2012

Inhibiteurs de PD1 : nivolumab Challenge : multiplication des tests, anticorps, seuils de positivité Topalianet al NEJM 2012

Inhibiteurs de PD1 : nivolumab Valeur prédictive du tabagisme? Hellmannet al ESMO 2014

Immunomodulateurs en développement Champiatet al., J ThoracOncol2014

Study Design Presented By Naiyer Rizvi at 2014 ASCO Annual Meeting

Change From Baseline in Tumor Size in All Evaluable Patientsa (RECIST v1.1 by Central Review) Presented By Naiyer Rizvi at 2014 ASCO Annual Meeting

Pembrolizumab: la suite Naïf Déjà traité Réponse partielle Progression Traitement en cours 0 10 20 30 40 50 Semaines D'après GaronAB et al., LBA43

Maximum Percent Change from Baseline in Tumor Size in Evaluable Patientsa (Central Review, RECIST v1.1) Presented By Naiyer Rizvi at 2014 ASCO Annual Meeting

Evaluation de la réponse Critères spécifiques pour l immunothérapie : Nouvelles lésions progression Confirmation de la progression obligatoire Topalian SL, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-pd-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012

L immunothérapie active : vaccins Chen et al. Autoimmunity 2012;12:252

L immunothérapie active : vaccins D après Dillman, 2011

Vaccination contre l antigène MAGEA3 - Concept d immunosurveillance J Clin Oncol 2013; 31:2396

Essai MAGRIT -Phase III : essaimagrit Resected MAGE-A3 (+) NSCLC N=2270 Pathological stage IB, II, IIIA No chemo Randomization MAGE-A3 ASCI Placebo Powered for efficacy MAGE-A3 ASCI Chemo Up to 4 cycles of platinum-based chemo Randomization Placebo Primary Endpoint: disease-free survival

Essai MAGRIT D'après Vansteenkiste JF et al., abstr. 1173O

Vaccin anti-muc1 : Essai TIME Lancet Oncol 2014;15:59

Essai TIME Lancet Oncol 2014;15:59

Essai TIME Lancet Oncol 2014;15:59

Vaccin anti-muc1 en adjuvant : essai START Étude de phase III évaluant une immunothérapie par le L-BLP25 chez des patients atteints de CBNPC non opérable de stade III Critères d inclusion principaux CBNPC stade III non opérable PS 0/1 Absence de progression après radiochimiothérapie ( 2 cycles à base de platine et 50 Gy) (n = 1239) R 2:1 L-BLP25 806 µg lipopeptide SC hebdo puis x8 toutes les 6 sem. (n = 829) Placebo SC hebdo puis x8 toutes les 6 sem. (n = 410) PD PD Butt et al. ASCO 2013

Vaccin anti-muc1 en adjuvant : essai START Étude de phase III évaluant une immunothérapie par le L-BLP25 chez des patients atteints de CBNPC non opérable de stade III Le traitement de maintenance par L-BLP25 pour les CBNPC de stade III était bien toléré mais n a pas prolongé de manière significative la SG, sauf pour un sous-groupe de patients ayant reçu une chimioradiothérapieinitiale concomitante Butt et al. ASCO 2013

Toxicité de l immunothérapie Amos et al, Blood 2011

Toxicité de l immunothérapie Principe et toxicité de l immunothérapie adoptive (mélanome) Caspi, Nat Rev Immunol 2008

Toxicité de l immunothérapie Principales toxicités immunologiques des immunomodulateurs Amos et al, Blood 2011

Toxicité de l immunothérapie Toxicité parfois sévère : essai ipilimumab + vaccin dans le traitement du mélanome et carcinome rénal : 21% des 198 patients ont développé une colite inflammatoire grade 3-4, dont 4 perforations et 2 décès Toxicité associée à la réponse dans certaines études Amélioration fréquente sous corticothérapie, sans détérioration de la réponse antitumorale Manifestations auto-immunes également observées avec les traitements par cytokines (IFN-α, Il2) et avec les vaccins Beck et al, JCO 2006 Klein et al. Clin Cancer Res 2009

Champiatet al., J ThoracOncol2014 Perspectives

Champiatet al., J ThoracOncol2014 Perspectives

Perspectives Associations de traitements Quelles molécules? chimio, TKI Quelle séquence? Identification de biomarqueurs Nécessité d une harmonisation des tests Indispensable compte-tenu du coût des traitements Application en situation adjuvante Données encore rares avec les immunomodulateurs, essais en cours

Merci de votre attention Merci au Dr Bertrand Mennecier pour son aide