Prescription et surveillance des psychotropes (177) Olivier Blin,. Joëlle Micaleff, Gilles Gavaudan Avril 2005 Objectifs pédagogiques : Prescrire et surveiller un médicament appartenant aux principales classes de psychotropes 1. Les points forts Les médicaments psychotropes comprennent essentiellement les neuroleptiques, les antidépresseurs, les thymorégulateurs, les anxiolytiques et hypnotiques, ces deux derniers étant dominés par les benzodiazépines. Source d effets secondaires, d interactions médicamenteuses potentielles, ces traitements nécessitent une information précise du patient afin d améliorer son adhésion au traitement et son suivi. Certains de ces traitements nécessitent en effet des contrôles réguliers des concentrations plasmatiques (le lithium par ex) ou des bilans biologiques (hépatiques pour la carbamazépine; NFS pour la clozapine par exemple). Compte tenu d une variabilité inter-individuelle importante, ces traitements doivent de façon générale (sauf situation urgente) être prescrits à une dose minimale efficace qui sera ensuite adaptée de façon individuelle. Ces traitements s intègrent toujours dans une prise en charge globale incluant un abord psychothérapeutique indispensable et pour l insomnie des règles d hygiènes de vie. Les patients doivent être suivis régulièrement afin d évaluer l efficacité et la tolérance du produit. Si certains médicaments doivent être pris au long cours (ex : les antipsychotiques dans la schizophrénie), d autres comme les benzodiazépines nécessitent des prescriptions sur des durées limitées et une diminution progressive des posologies afin d éviter un syndrome de sevrage. 2. Les neuroleptiques 2.1. Généralités Au début des années 50, la découverte des neuroleptiques (NL) a radicalement modifié la clinique, l évolution, le pronostic et le traitement des psychoses. Grâce à leur effet suspensif sur les symptômes psychotiques, ces médicaments ont permis le développement de la prise en charge extrahospitalière et institutionnelle de ces patients, permettant à long terme, un aménagement de leur vie sociale et relationnelle. Les NL sont des antagonistes dopaminergiques principalement au niveau sous-cortical. Ils ont en commun de bloquer les récepteurs dopaminergiques D2 post-synaptiques, certains de façon sélective, d autres partageant cette propriété avec une action sur les récepteurs D3, D4, les récepteurs α-1 et α -2, sérotoninergiques (5HT2A, 2B), histaminergiques (H1) et muscariniques (m1), à l origine des effets secondaires possibles de ces traitements. Une nouvelle évolution s est produite avec l arrivée des NL atypiques aussi appelés antipsychotiques. Avec un profil d activité plus intéressant sur les symptômes négatifs et une meilleure tolérance, ils sont de nature à faciliter la décision de prescrire et l observance des patients. 1
2.2. Indications Faculté de Médecine de Marseille Les NL sont avant tout prescrits dans les schizophrénies ainsi que dans les troubles psychotiques, qu ils soient aigus (état délirant aigu, ) ou chroniques, en association avec une prise en charge globale incluant un abord psychothérapeutique indispensable. D autres indications sont apparues, certaines pouvant être spécifiques suivant la molécule considérée : accès maniaque ; état d agitation et d agressivité ; névralgies faciales, algies du zona, algies rebelles (levomépromazine), état anxieux et manifestations psychosomatiques (à faible dose) ; nausées et vomissements rebelles, notamment induits par les anticancéreux (chlorpromazine, haloperidol); syndrome de Gilles de la Tourette (haloperidol) ; mouvements de type choréique (tiapride). 2.3. Produits Tableau 1 : classification chimique des antipsychotiques Classe chimique DCI Spécialités PHENOTIAZINES Aliphatiques Piperidinées Piperazinées BUTYROPHENONES THIOXANTHENES BENZAMIDES Chlorpromazine Levopromazine Cyamémazine Alimémazine Thioridazine Périciazine Pipotiazine Thioproperazine Fluphénazine Dropéridol Haloperidol Pipamperone Flupentixol Sulpiride Sultopride Tiapride Amisulpride LARGACTIL NOZINAN TERCIAN THERALENE MELLERIL NEULEPTIL PIPORTIL MAJEPTIL MODITEN DROLEPTAN HALDOL DIPIPERON FLUANXOL DOGMATIL BARNETIL TIAPRIDAL SOLIAN DIBENZO-OXAZEPINES Loxazépine LOXAPAC DIBENZODIAZEPINES Clozapine LEPONEX 2
Tableau : classification des antipsychotiques selon Lecrubier, Puech, Simon Sedation Anti productif Anti déficitaire Nozinan +++ + Tercian +++ + Sédatif à faibles doses, Melleril ++ + antiproductif à fortes doses Neuleptil +++ + Largatil ++ +++ Haldol + ++ + Barnetil + +++ + Moditen + +++ ++ Piportil +++ ++ Antidéficitaire à faibles doses, Fluanxol + ++ ++ Antiproductif à fortes doses, Tementil + ++ ++ Sédatif à très fortes doses Semap +++ +++ Terfluzine + ++ +++ Orap ++ +++ Dogmatil ++ +++ Majeptil + +++ +++ Devant la multiplicité des molécules disponibles, de nombreuses classifications ont été proposées, aucune n étant exempte de défaut. La classification chimique repose sur l analogie structurelle des différentes molécules, les familles principales étant les Butyrophénones et les Phénothiazines. Mais aussi importante soit-elle, son aide à la prescription reste modeste. 2.3.1. Neuroleptiques classiques La naissance sémantique du terme neuroleptique (littéralement «qui saisit le nerf») a lieu en 1955 avec Delay et Denicker, désignant sous cette dénomination toute molécule douée de cinq critères : 1. Création d un état d indifférence psychomotrice. 2. Efficacité vis-à-vis des états d excitation et d agitation. 3. Réduction progressive de troubles psychotiques aigus et chroniques. 4. Production de syndromes extrapyramidaux et végétatifs. 5. Effets sous-corticaux dominants. Les NL possèdent trois principaux d effets thérapeutiques : 1. Incisif ou anti-productif : action sur les symptômes positifs de la schizophrénie. 2. Deshinibiteur ou anti-déficitaire : action sur les symptômes négatifs. 3. Sédatif : action sur l agitation et l anxiété. Tous les NL peuvent être classés en fonction de leurs effets thérapeutiques, trois produits représentant les chefs de file en fonction des effets observés : Haloperidol (Haldol ) : surtout incisif et peu sédatif. Lévopromazine (Nozinan ) : surtout sédatif et peu incisif. Chlorpromazine (Largactil ) : incisif et sédatif, appelé à ce titre NL mixte ou polyvalent. Enfin, l amisulpride (Solian ), a une action anti-déficitaire à faible dose, et antiproductive à des posologies élevées (d autres NL de cette famille pouvant être sédatifs). 3
Cette classification est en étroite relation avec les propriétés pharmacodynamiques et les effets secondaires. Les NL anti-dopaminergiques les plus marqués sont les plus antiproductifs induisent les effets secondaires neurologiques les plus importants. A l opposé, ceux qui interfèrent le moins avec le système dopaminergique sont les plus sédatifs et induisent moins d effets secondaires neurologiques. 2.3.2. Neuroleptiques atypiques ou antipsychotiques Ces molécules, actives sur les symptômes psychotiques mais n ayant que peu ou pas d effets secondaires neurologiques, ne présentent pas les caractéristiques définies par Delay et Deniker. Mais l attribution de l épithète atypique peut paraître inadéquate dans la mesure ou d autres molécules comme les benzamides (Amisulpride) partagent cette propriété. Antidopaminergiques, ils présentent en outre des propriétés antisérotoninergiques plus marquées, et possèdent souvent une action anti-déficitaire. Le chef de file de cette famille est représenté par la Clozapine. Les deux autres actuellement commercialisés en France sont l Olanzapine (Zyprexa ) et la Rispéridone (Risperdal ). Aucun des trois ne peut être administré par voie intramusculaire et n est disponible sous forme retard. 2.3.3. Neuroleptiques d action prolongée (NAP) Des forme retard existent pour certains NLP. Une seule administration par voie IM permet d obtenir des taux sanguins plasmatiques stables durant 2 à 4 semaines selon le produit sauf le penfluridol (PO, 1/semaine) Tableau 3 : les formes à libération prolongée DCI Nom de Voie Durée d'action Posologie spécialités d'administration Fluphénazine MODITEN IM 2 semaines 25 à 100 mg (oenanthate) RETARD Fluphénazine MODECATE IM 3 à 4 semaines 25 à 100 mg (decanoate) Perphénazine TRILIFAN IM 2 à 4 semaines 50 à 200 mg (oenanthate) RETARD Pipotiazine PIPORTIL L4 IM 3 à 4 semaines 25 à 100 mg (palmitate) Flupentixol FLUANXOL IM 3 à 4 semaines 20 à 80 mg (decanoate) RETARD Halopéridol HALDOL IM 4 semaines 50 à 200 mg (decanoate) DECANOAS Zuclopenthixol CLOPIXOL IM 2 à 3 semaines 20 à 150 mg (acétate) semi-prolongé Zuclopenthixol CLOPIXOL IM 2 à 4semaines 200 à 400 mg (décanoate) action prolongée Penfluridol SEMAP PO 1 semaine 20 à 60 mg 4
2.4. Effets indésirables 2.4.1. Neurologiques Faculté de Médecine de Marseille Ils sont en grande partie responsable de la mauvaise observance des patients. 2.4.1.1. Spécifiques (antidopaminergiques) Réversibles : Syndrome extrapyramidal ; Dystonies ou dyskinésies aiguës : hypertonie de certains groupes musculaires responsable de mouvements involontaires (Particulièrement mal supportées, elles peuvent être traitées efficacement) ; Syndrome hyperkinétique (akathisie, tasikinésie). Irréversibles : Dyskinésies tardives : début après plusieurs semaines ou plusieurs mois de traitement, parfois même après l arrêt. 2.4.1.2. Non spécifiques Somnolence, sédation, Confusion (surtout chez le sujet âgé), Convulsions 2.4.2. Psychiques Etat d indifférence psychomotrice, Syndrome dépressif (difficile à différencier d un état dépressif lié à la schizophrénie elle-même). 2.4.3. Neuro-végétatifs 2.4.3.1. Anticholinergiques Sécheresse buccale (sauf pour la Clozapine Léponex : hypersialorrhée), constipation, dysurie, rétention urinaire, trouble de l accommodation, convergence, Tachycardie (réaction réflexe à l hypotension). Hypotension orthostatique 2.4.3.2. Adrénolytique α1 : 2.4.4. Neuro-endocriniens et métaboliques Hyperprolactinémie (antidopaminergiques) : troubles de la libido, aménorrhée, galactorrhée, gynécomastie, impuissance. Prise de poids (augmentation de l appétit associé à une diminution des dépenses). 2.4.5. Effets rares mais graves 2.4.5.1. Syndrome malin des neuroleptiques Il s agit d un accident rare mais redoutable (évolution fatale dans 20 % des cas) pouvant survenir avec tous les antipsychotiques, quelles que soient l ancienneté de la prise, la voie d administration et la posologie utilisée. Des facteurs favorisants ont été identifiés : l association d antipsychotiques, la déshydratation, les antécédents neurologiques. Il se manifeste par une hyperthermie croissante et majeure (jusqu à 40-41 C), une pâleur, une hypersudation, des signes neuromusculaires (akinésie, hypertonie, dyskinésies), une hypotension, une tachycardie, une altération progressive de la conscience pouvant aller jusqu au coma. 5
Le bilan biologique est perturbé avec une hyperleucocytose > à 15 000 GB/l avec polynucléose, une augmentation des CPK, souvent associée à une augmentation des LDH. Compte tenu du pronostic réservé de ce syndrome, toute hyperthermie chez un patient sous antipsychotique doit faire évoquer ce diagnostic et conduire à l arrêt du traitement tant que l étiologie précise de l hyperthermie n a pas été faite. Le transfert en unités de soins intensifs permet la mise en route d un traitement symptomatique avec correction des troubles hydroélectrolytiques, lutte contre l hyperthermie, monitoring des fonctions vitales, ventilation assistée pouvant prévenir la survenue de complications (rhabdomyolyse, insuffisance respiratoire, insuffisance rénale). Plusieurs traitements ont été proposés (dantrolène par IV, bromocriptine per os, amantadine). 2.4.5.2. Troubles immuno-allergiques et hématologiques Agranulocytose : Cet effet est surtout observé avec la clozapine limitant ainsi son indication et nécessitant une surveillance hématologique stricte (schizophrénies sévères chroniques évoluant depuis au moins 2 ans, en cas de résistances majeures aux NL classiques avec prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en psychiatrie, neurologie, psychiatrie, renouvellement possible par les mêmes spécialistes et surveillance de la numération-formule leucocytaire toutes les semaines pendant les 18 premières semaines et au moins une fois par mois par la suite, carnet de suivi). Hépatites cytolytiques, cholestatiques et rashs cutanés moins graves régressent à l arrêt du traitement. 2.4.6. Autres effets indésirables Cardio-vasculaires rares : Les antipsychotiques peuvent entraîner des allongements dose-dépendants de l espace QT pouvant se compliquer de torsades de pointes dans des circonstances favorisantes (syndrome du QT congénital, QT long acquis, bradycardie inférieure à 55/minutes, hypokaliémie). à l'origine de syncopes, de convulsions, voire de mort subite. Des myocardiopathies, troubles thromboemboliques sont possibles. Dépôts cornéens, rétinite pigmentaire, hypo- ou hyperthermies bénignes, photosensibilisation. 2.5. Contre-indications Il n existe pas de contre-indication absolue aux NL. Les contre-indications relatives sont liées aux effets secondaires des produits. Ainsi, une hypersensibilité au produit, une pathologie ophtalmologique, prostatique, cardiaque, hépatique, neurologique pourra faire opter la prescription pour un produit plutôt qu un autre et/ou entraîner une surveillance étroite. Par ailleurs, une certaine prudence est recommandée au cours de la grossesse et en particulier pendant le premier trimestre, même si aucun effet tératogène n a été prouvé à ce jour. En cas de nécessité absolue, la chlorpromazine reste le seul NL administrable. Enfin, le passage des NL dans le lait maternel interdit l allaitement. 6
2.6. Règles de prescription 2.6.1. Bilan INITIAL Faculté de Médecine de Marseille Il doit rechercher des contre-indications relatives afin d orienter le choix de la molécule, sa posologie initiale, et doit comporter les examens paracliniques qui s imposent en fonction du contexte. 2.6.2. Choix du produit Il n existe pas de NL plus efficaces que les autres, le choix devant se référer au contexte singulier du patient : prescription(s) antérieure(s), type de symptomatologie, terrain somatique. Les NL atypiques sont actuellement préférés en première intention du fait de leur rapport bénéfice/risque avantageux, à l origine d une meilleure observance, sauf la Clozapine réservée aux schizophrénies résistantes. La mise en route d un traitement par NAP ne se conçoit qu après une période où le sujet a été traité par le même produit per os avec un résultat bénéfique. 2.6.3. Monothérapie La monothérapie est la règle (RMO). Une pratique répandue consiste à associer, en début de traitement d un épisode aigu, un NL incisif avec un NL sédatif, mais elle n a jamais été validée et reste à éviter du fait d une augmentation des effets secondaires, certains auteurs proposant l association d une benzodiazépine pour obtenir l effet sédatif. 2.6.4. Voie d administration La règle est une administration quotidienne per os pour la plupart des produits, la voie parentérale (IM) étant dictée par des raisons d urgence ou de mauvaise observance. 2.6.5. Posologie Il n existe pas de posologie type, et la dose initiale dépend avant tout de facteurs cliniques. Elle doit être d une part adaptée au patient et au contexte, et d autre part d augmentation progressive si elle est inefficace. 2.6.6. Surveillance Quel que soit le NL choisi, il importe de rechercher le meilleur niveau de tolérance et la plus large action, si possible en étroite coopération avec le patient. Ainsi, la surveillance du traitement porte à la fois sur l efficacité clinique et la survenue d effets secondaires. On s efforcera de prescrire la dose minimale efficace en cas de traitement prolongé. 2.6.7. Délai d action Si l effet sédatif est précoce, plusieurs semaines sont parfois nécessaires pour juger de l efficacité du traitement sur une symptomatologie productive ou déficitaire. Il est donc conseillé de maintenir au moins pendant deux à trois semaines un traitement NL à doses optimum avant de conclure à son inefficacité, et d effectuer un changement ou une association de NL. 7
2.6.8. Correction des effets secondaires La première solution à envisager est de diminuer la dose du NL. Si cette solution est inenvisageable ou inefficace, il est possible de recourir à certains médicaments : Syndrome extrapyramidal et dyskinésies aiguës : Antiparkinsoniens anticholinergiques (tropatépine) Hypotension orthostatique : Heptaminol (Heptamyl ). Sécheresse buccale : cholérétiques, par exemple l Anétholtrithione (Sulfarlem S25 ). Constipation : règles hygiéno-diététiques associées parfois à des laxatifs. 2.7. Interactions médicamenteuses 2.7.1. Effets des NL sur d autres médicaments Diminution de l activité des amphétamines, de la L-Dopa et des contraceptifs oraux. Augmentation de l activité des anticoagulants oraux. 2.7.2. Effets d autres médicaments sur les NL Diminution de leur activité par les barbituriques et las AINS. Potentialisation de l effet sédatif par les tranquillisants, hypnotiques, antidépresseurs et antihistaminiques. Potentialisation des effets anticholinergiques par les antiparkinsoniens anticholinergiques. Potentialisation de l hypotension par les antihypertenseurs et les antidépresseurs (tricycliques et inhibiteurs de la monoamine-oxydase). 3. Les antidépresseurs 3.1. Généralités Les premiers antidépresseurs (AD) ont été découverts en 1957 avec l apparition simultanée de l Imipramine (Tofranil ) et de l Iproniazide (Marsilid ), rapidement devenus les chefs de file de deux grandes familles d AD : les AD tricycliques (ADTC) et les inhibiteurs classiques non sélectifs de la monoamine oxydase (IMAO). Depuis vingt ans, de nouveaux produits sont apparus dont la famille des AD sérotoninergiques purs (ou inhibiteurs de la recapture de la sérotonine : IRS), les inhibiteurs de la sérotonine et de la noradrénaline, et les inhibiteurs spécifiques de la MAO A. Aujourd hui, les IMAO classiques ne sont quasiment plus prescrits en France. Les ADTC restent les produits de référence, alors que les antidépresseurs de nouvelle génération sont les plus utilisés. Tous les AD ont en commun d exercer une action modulatrice au niveau de certaines monoamines cérébrales, noradrénaline, sérotonine et dopamine en particulier : Les ADTC inhibent la recapture synaptique de noradrénaline et/ou de sérotonine. Les IMAO bloquent la dégradation de noradrénaline, de dopamine et de sérotonine. Les IRS inhibent de façon plus ou moins spécifique la recapture de sérotonine. Les Inhibiteurs spécifiques de la MAO A inhibent cette enzyme plus particulièrement responsable de la dégradation de sérotonine et noradrénaline. Les IRSN inhibent la recapture de sérotonine et de noradrénaline 8
Les divers mécanismes d actions des autres AD concourent en général à augmenter la concentration des monoamines dans la fente synaptique. Par ailleurs le blocage des récepteurs sérotoninergiques présynaptiques 5HT1a pourrait diminuer le délai d action des antidépresseurs. 3.2. Indications Si tous les AD ont en commun de normaliser une humeur dépressive, ils peuvent exercer d autres effets thérapeutiques, variables selon les produits. Les ADTC possèdent des indications dans des domaines variés : trouble obsessionnels compulsifs, prévention des attaques de panique et troubles phobiques ; douleurs rebelles; énurésie de l enfant. Les IMAO ne possèdent pas d autre indication. Certains IRS sont également indiqués dans les troubles obsessionnels compulsifs, dans la prévention des attaques de panique, les phobies sociales et l anxiété généralisée. 3.3. Produits La classification par groupes chimiques tire son intérêt du fait que le risque d effets indésirables et de complications liées à l usage des AD dépend en grande partie de la classe à laquelle ils appartiennent. 3.3.1. Tricycliques Produits de référence en terme d efficacité, leur tolérance est médiocre et leur manipulation peu aisée. Trois molécules représentent les chefs de file de cette famille, en fonction des effets thérapeutiques observés : L imipramine (Tofranil ), psychostimulant et peu sédative. La Clopramine (Anafranil ), au profil intermédiaire. L amitriptyline (Laroxyl ), sédatif et peu psychostimulant. 3.3.2. Les classiques inhibiteurs non selectifs de la monoamine oxydase Ils ont été découverts par hasard par l observation de l amélioration de l humeur de patients traités par un antituberculeux. Leur efficacité reste une référence mais les risques liés à leur usage sont globalement très importants. Ils sont de ce fait réservés en pratique aux cas particuliers (résistance aux autres AD par exemple). Ils ont surtout une action psychostimulante et peu sédative. Une seule molécule est encore commercialisée en France : l Iproniazide (Marsilid ). 3.3.3. Inhibiteurs de la recapture de la serotonine Cinq sont actuellement commercialisés en France : la Fluoxétine (Prozac ), la Fluvoxamine (Floxyfral ), la Paroxétine (Déroxat ), la Sertraline (Zoloft ) et le Citalopram (Seropram ). Ce dernier est le seul disponible pour une administration par voie parentérale intraveineuse lente. 9
3.3.4. Inhibiteurs de la recapture de la serotonine et la noradrenaline La Venlafaxine (Effexor ) en est le chef de file. Son efficacité est dose dépendante. 3.3.5. Inhibiteurs spécifiques de la MAO A Un seul représentant est commercialisé actuellement en France : le Moclobémide (Moclamine ). 3.3.6. Autres La mirtazapine (Norset ) et la miansérine (Athymil ) agissent principalement par l antagonisme des récepteurs alpha 2 qui conduit à l augmentation de la transmission noradrénergique et sérotoninergique. 3.4. Effets indésirables 3.4.1. Tricycliques 3.4.1.1. Effets cardiovasculaires Troubles de la conduction et troubles du rythme : allongement de la conduction auriculo-ventriculaire aux doses thérapeutiques, et risque d apparition de troubles du rythme aux doses toxiques (problème de la toxicité potentielle des ADTC en cas de surdosage accidentel ou volontaire (TS). Hypotension orthostatique (par effet adrénolytique α1) et tachycardie réflexe. 3.4.1.2. Effets anticholinergiques Sécheresse de la bouche, constipation, dysurie, rétention urinaire, trouble de l accommodation convergence, tachycardie, confusion (en particulier chez les personnes âgées) Parfois on observe un tableau d intoxication cholinergique qui constitue une situation d urgence médicale. Outre les signes ci-dessus exacerbés, on observe une agitation, une dysarthrie, une désorientation, des troubles mnésiques, des hallucinations et des convulsions lorsque le tableau est complet. 3.4.1.3. Effets neurologiques Sédation, confusion (effets anticholinergiques centraux) ; excitation, insomnie, cauchemars, céphalées, convulsions (par abaissement du seuil épileptogène), tremblement fin, dysarthrie. 3.4.1.4. Autres Nausées, vomissements, prise de poids, troubles immuno-allergiques (rashs cutanés, hépatites cytolytiques ou cholestatiques), sueurs et bouffées de chaleur, diminution de la libido, impuissance chez l homme. 3.4.2. Inhibiteurs classiques de la mono-amine oxydase C est le risque rare mais potentiellement grave d accident hypertensif qui limite leur utilisation. Il résulte d une interaction avec certains médicaments (sympathicomimétiques) et 10
aliments contenant de fortes quantités de tyramine (ex Bleu de Bresse, Chianti,..). De plus l hépatotoxicité de ces molécules de première génération a contribué à limiter leur utilisation. Effets cardiovasculaires : crises hypertensives, Hypotension orthostatique, tachycardie, palpitations. Effets anticholinergiques identiques aux ADTC mais moins intenses. Effets neurologiques : agitation ; irritabilité, insomnie, céphalées, tremblements, ataxie. 3.4.3. Les inhibiteurs spécifiques de la MAO A Le moclobémide peut entraîner insomnie, agitation, et beaucoup plus rarement et en association avec les triptans, la péthidine, ou les IRS un syndrome sérotoninergique. Son association avec la sélégiline (IMAO B) conduisant à la perte de sa sélectivité est contreindiquée du fait du risque de poussée hypertensive. 3.4.4. Les inhibiteurs de la recapture de serotonine Beaucoup mieux tolérés que les antidépresseurs tricycliques, leurs effets secondaires sont variables selon les produits. La plupart est dépourvu d effets anticholinergiques ou cardiovasculaires. De manière générale, ils peuvent entraîner des nausées (les plus fréquents), agitation, anxiété, insomnie, akathisie ou syndrome extrapyramidal, hyponatrémies (augmentation de ce risque si prise concomitante de diurétique, troubles sexuels, syndrome de sevrage à l arrêt. Le syndrome sérotoninergique, rare mais grave est à craindre en cas d utilisation de doses élevées ou d associations avec d autres médicaments (IMAO classiques, Lithium). Mettant en jeu le pronostic vital, il nécessite une hospitalisation en urgence. Il se manifeste par des symptômes: digestifs (diarrhée) végétatifs (sueurs, température, hypo ou hypertension, frissons, sueurs, hyperthermie) moteurs (myoclonies, tremblements, hypereflexie, rigidité) neuropsychiques (confusion, agitation, hypomanie ou coma) 3.4.5. Effets indésirables particuliers des autres antidépresseurs La venlafaxine peut entraîner à faibles doses sensiblement les mêmes effets que les IRS et à plus fortes doses des effets adrénergiques plus marqués. La miansérine et la mirtazapine sont plutôt sédatives et peuvent entraîner également une prise de poids. 3.5. Contre-indications 3.5.1. ADTC La plupart des contre-indications sont relatives : Blocs auriculo-ventriculaire (appareillage indispensable), Insuffisance coronarienne non équilibrée, glaucome à angle fermé, hypertrophie prostatique), Epilepsie, Grossesse et allaitement, Association aux IMAO. 3.5.2. IMAO Associations contre-indiquées : Certains médicaments ou aliments constituent une contreindication absolue étant donné le risque hypertensif (cf chapitre 2.7.Interactions). 11
Aliments contenant de la tyramine, Insuffisance hépatique (hépatotoxicité des IMAO), Phéochromocytome Il existe des règles pour passer d un IMAO à un autre traitement AD et inversement. Les IMAO non sélectifs doivent être interrompus deux semaines avant la prescription du nouveau produit. Et pour prescrire un IMAO, il faut attendre l élimination complète de l AD précédent, ce qui peut être de 48 heures pour les tricycliques à 5 semaines pour la fluoxétine (Prozac ). 3.5.3. Autres antidépresseurs En dehors d une hypersensibilité connue, il n existe pas de contre-indication absolue. Certaines associations médicamenteuses sont contre-indiquées, de même que leur prescription au cours de la grossesse. 3.6. Règles de prescription 3.6.1. Bilan initial 3.6.1.1. ADTC Un examen clinique est réalisé à la recherche notamment d antécédents ou de risques cardiovasculaire, ophtalmologique et urologique, des examens complémentaires ne seront réalisés qu en présence de signes d appel. Toutefois, certains praticiens sont plus stricts et considèrent, par exemple, qu un ECG doit être réalisé après 40 ans. 3.6.1.2. IMAO Outre l examen clinique complet à la recherche de contre-indications, un bilan cardiovasculaire soigneux est obligatoire (recherche d une hypertension artérielle +++). 3.6.1.3. Autres Antidépresseurs De part leur bonne tolérance, aucun examen complémentaire n est nécessaire la plupart du temps. 3.6.2. Choix du produit Les IRS sont les AD les plus prescrits actuellement, ce choix étant bien évidemment guidé par le souci d éviter certains effets secondaires. Il s avère également utile de sélectionner la molécule en fonction de l effet thérapeutique recherché (psychostimulant, sédatif ou les deux). Ainsi, la Fluoxétine (Prozac ) possède une action psychostimulante plus marquée, tandis que la Paroxétine (Déroxat ) présente un profil d action mixte. 3.6.3. Monothérapie Les AD doivent être prescrits en monothérapie. Des anxiolytiques ou des NLP peuvent leurs être associés, en particulier en début de traitement où le risque suicidaire est le plus élevé (la levée de l inhibition psychomotrice intervenant avant la correction de l humeur dépressive). L association de deux AD est possible dans certains cas, notamment lorsqu il existe une résistance à plusieurs traitements AD, mais cette attitude est l affaire de spécialistes. Par ailleurs, il est contre-indiqué et dangereux d associer un AD IMAO avec un AD d une autre famille. 12
3.6.4. Voie d administration Habituellement, la voie orale est utilisée. Cependant, dans certains cas en début de traitement, on peut proposer une administration par voie parentérale (IVL). Son avantage tient surtout aux conditions psychologiques qu elle crée pour le patient (médicalisation ressentie comme plus importante). Même si l effet, sédatif est plus marqué pendant le temps de la perfusion, aucun argument n existe pour penser que l action anti-dépressive est plus forte. 3.6.5. Posologie Il n existe pas toujours de relation stricte entre les posologies d AD, l efficacité clinique, et l intensité des effets indésirables. Toutefois, quelques règles existent. Pour les ADTC, la dose initiale est de 25 à 50 mg/j en une prise le soir. La posologie est augmentée de 50 mg tous les 3 jours pour atteindre une dose moyenne de 150 mg/j, à adapter en fonction de la réponse clinique et de la survenue d effets indésirables. Les autres antidépresseurs sont prescrits dès le début du traitement à dose efficace, la posologie pouvant être réajustée en fonction de la réponse clinique observée. 3.6.6. Délai d action L amélioration de l humeur se fait en trois à quatre semaines (pas avant deux semaines dans tous les cas). D autres effets thérapeutiques, comme l effet sédatif, sont plus précoces. 3.6.7. Surveillance Elle doit porter sur les effets indésirables. Lors d un traitement au long cours par ADTC, il est prudent de réaliser, outre un bilan clinique régulier, certains examens complémentaires comme un bilan hépatique ou un ECG. 3.6.8. Correction des effets secondaires Pour les ADTC : Hypotension orthostatique : Heptaminol (Heptamyl ) Sécheresse de la bouche : Anétholtrithione (Sulfarlem ) associé à une prise abondante de boissons. Tremblement : Propanolol (Avlocardyl ). Constipation : régime riche en fibre, utilisation ponctuelle de laxatifs. Rétention urinaire : α-bloqueurs. 3.7. Interactions médicamenteuses 3.7.1. ADTC Médicaments en cause Nature de l interaction Commentaire EFFETS DES ADTC SUR D AUTRES MEDICAMENTS Anticoagulants oraux Surveillance étroite β-agonistes, Vasopresseurs Potentialisation (adrénaline, noradrénaline, isoprptérénol, phényléphrine). Risque de troubles du rythme Antihypertenseurs centraux Réduction d activité Actions antagonistes IMAO Risque de toxicité Association contre-indiquée 13
EFFETS D AUTRES MEDICAMENTS SUR LES ADTC Tranquillisants, Hypnotiques, Potentialisation de Neuroleptiques, Antihistaminiques (Alcool) l effet sédatif Neuroleptiques, Antihistaminiques, Potentialisation des Antiparkinsoniens anticholinergiques, effets Antispasmodiques, Antidiarrhéiques anticholinergiques Potentialisation de l Antihypertenseurs, Neuroleptiques Quinidinique, Procaïnamide Anesthésiques (halotanes, pancurorium) Fluoxétine Hormones thyroïdiennes, Glucocorticoïdes, Oestro-progestatifs, Salicylés, Thiazidiques, Méthylphénidate, Disulfiram Barbituriques, Phénytoïne, Carbamazépine, Carbamates, Rifampicine 3.7.2. IMAO classiques Potentialisation de l hypotension induite Potentialisation de la cardiotoxicité Augmentation du taux plasmatique Diminution du taux plasmatique Surveillance étroite Risque de troubles du rythme Controversé Potentialisation de l effet AD par les hormones thyroïdiennes Par induction enzymatique hépatique Médicaments en cause Nature de l interaction Sympathomimétiques directs ou indirects Accès hypertensifs * (Adrénaline, Noradrénaline, Amphétamines, β-bloqueurs, Cyclopentamine, Dopamine, L-dopa, Ephedrine, Isoprotérénol, Méthylphénidate, Phényléphrine, Phénylpropanolamine, Tyramine) Opiacés, Antihistaminiques Accès hypertensifs, effet * dépresseur central ADTC, Fluoxétine, Carbamazépine Accès hypertensifs, confusion * AD sérotoninergiques purs ou mixtes, Dextrométhorphane * (antitussifs centraux), Millepertuis (inducteur enzymatique), Péthidine, Tramadol Syndrome sérotoninergique Antidiabétiques oraux Hypoglycémie * Diurétiques Hypotension * Association contre-indiquée 3.7.3. IRS Les IRS sont des inhibiteurs des isoenzymes du cytochrome P450. L isoenzyme 1A2 est inhibé par la fluvoxamine, le 2C19 et le 2D6 par la fluoxétine et la sertraline, le 3A4 par la fluvoxamine, la fluoxétine et la sertraline. 4. Les thymorégulateurs 4.1. Considérations generales Le lithium introduit dans la thérapeutique psychiatrique au début des années 1970 a été le premier thymorégulateur. Il représente la 3 ème étape importante de l histoire de la chimiothérapie psychiatrique après l introduction des antidépresseurs et des NLP. Son effet thymorégulateur, qui se traduit par une action préventive sur les rechutes et récidives des 14
troubles de l humeur a radicalement transformé le destin des patients atteints de psychose maniaco-dépressive. A coté de ce produit de référence, d autres produits sont utilisés, la carbamazépine et le valpromide, le divalproate de sodium. Récemment, l olanzapine est indiquée comme traitement curatif des épisodes maniaques modérés à sévères. 4.2. Produits 4.2.1. Le lithium Deux sels de lithium sont disponibles en France. Grâce à sa présentation sous forme de comprimés, le carbonate est davantage utilisé. 4.2.1.1. Effets pharmacodynamiques Le lithium entre en compétition avec les cations biologiques (Na, K, Ca, Mg) au niveau membranaire. Il semble que la thymorégulation exercée par le lithium s expliquerait par une action de compétition avec le Na+ et le K+, à l origine d une modification du transport synaptique de neurotransmetteurs. Ainsi le lithium entraîne une diminution du turn-over de la noradrénaline, une inhibition présynaptique de l activité adrénergique, une activation du catabolisme de la sérotonine, une diminution du turn-over de la dopamine, une inhibition de la synthèse de l acetylcholine. Le lithium inhibe également l adenyl-cyclase membranaire expliquant les effets secondaires les plus fréquents thyroïdiens et rénaux. 4.2.1.2. Caractéristiques pharmacocinétiques Son absorption digestive est complète et rapide. Le pic plasmatique est atteint en 2 heures mais il existe une grande variabilité inter-individuelle des taux plasmatiques. Le lithium est excrétée par le rein et sa demi-vie d élimination est relativement longue (environ 24 heures ± 8 heures). La compétition du Lithium avec le Sodium explique que de grandes variations dans l élimination du Sodium modifient la lithiémie. Ainsi en cas de déplétion sodée, la réabsorption du lithium est augmentée à l origine d une élévation de la lithiémie. Ceci explique qu un patient sous lithium doit avoir un apport sodé suffisant et que ses pertes en sel (diarrhée, vomissements, sudation excessive) doivent être compensées. 4.2.2. La carbamazépine 4.2.2.1. Caractéristiques pharmacodynamiques et pharmacocinétiques Ses effets anticonvulsivants correspondent à une augmentation de l activité GABAergique et à un effet stabilisateur de membrane impliquant les échanges sodium, potassium et calcium. Par contre l action thymorégulatrice pourrait être liée à ces effets, évitant un embrasement du système limbique (effet antikidling dans les noyaux amygdaliens). Son pic plasmatique est atteint 4 à 8 heures après sa prise orale. La demi-vie est de 36 heures après une prise unique mais elle diminue lors de prises répétées, en raison d un phénomène d auto-induction, pour se situer entre 10 et 24 heures. Ce produit est un puissant inducteur enzymatique qui donne lieu à de nombreuses interactions médicamenteuses. 15
4.2.3. L acide valproïque 4.2.3.1. Caractéristiques pharmacodynamiques et pharmacocinétiques De même que pour son activité anticonvulsivante, le principal mécanisme d action sous tendant l activité thymorégulatrice du valproate semble lié à un renforcement de la voie GABAergqiue. Les propriétés pharmacocinétiques de ces produits sont très proches de celles de la carbamazépine. Tableau : Présentations des Thymorégulateurs DCI Nom de spécialité Présentations Posologie (mg) Carbonate de lithium Teralithe Cp à 250 mg 250-1500 Gluconate de lithium Neurolithium Ampoules buvables Carbamazepine Tegretol Comprimés 200 200-1000 Tegretol LP Suspension 2% Comprimés à LP 200 mg Valpromide Depamide Comprimés 300 mg 300-1800 Divalproate de sodium Dépakote Comprimés 250 mg Comprimés 500 mg 1000-2000 4.3. Effets indésirables et accidents 4.3.1. Concernant le lithium 4.3.1.1. Effets secondaires Ils sont nombreux, survenant même pour des lithiémies thérapeutiques. Souvent transitoires et bénins, certains peuvent néanmoins nécessiter une réduction de la posologie et d autres imposer l arrêt du traitement. Tableau : Effets secondaires du lithium Type d effets Manifestations Fréquence Effets rénaux Polyuro-polydipsie (Diabète insipide nephrogène) Insuffisance rénale aiguë Très fréquent (40 à 60%) Exceptionnelle Effets digestifs Nausées, diarrhée, vomissements Très fréquent (30 à 40%) Effets neurologiques Effets cardiaques Effets endocriniens Tremblement Syndrome extrapyramidal Hypertension intracrânienne Modification EEG, convulsions Encéphalopathie Modifications ECG (aplatissement, inversion onde T) Blocs sino-auriculaires, tachycardie, syncope Arythmies ventriculaires Hypothyroïdie Goitre Hyperparathyroidisme Très fréquent (40 à 60%) Très rare Très rare Rare Rare Fréquent Rare Prise de poids Fréquente (30%) Effets Acné Fréquent dermatologiques Psoriasis Très rare Effets hématologiques Oedèmes des MI et faces Hyperleucocytose Biologique (fréquente), Clinique (rare) Rare Rare rare Fréquent 16
4.3.1.2. Intoxication aiguë L intoxication lithiémique peut être grave et létale. Il s agit d une urgence médicale nécessitant dès les premières manifestations la suspension immédiate du traitement. Les circonstances de survenue sont le non respect des contre-indications, la mauvaise surveillance du traitement, l absorption massive liée à une intention suicidaire, l existence de troubles rénaux, une déplétion sodée (prise de salidiurétiques, régime sans sel), une déshydratation (vomissements, diarrhée), une interaction médicamenteuse. Le tableau clinique comprend : Des signes prodromiques avec diarrhée, nausées, vomissements, douleurs digestives, tremblements, troubles de la vigilance et vertiges (cette phase dure de quelques heures à quelques jours et correspond à des lithiémies inférieures à 2,2 mmol/l) Une phase d état avec confusion, un syndrome cérébelleux, une hyperréflexivité tendineuse, une hyperthermie, des troubles du rythme cardiaque. Toute suspicion d intoxication, même à la phase prodromique nécessite l arrêt du traitement avec réalisation en urgence d une lithiémie. En cas d intervention au stade de la phase d état, l hospitalisation en urgence en unité de soins intensifs s impose avec assistance cardiorespiratoire et ré-équilibration hydro-électrolytique. Une diurèse saline sera envisagée ainsi qu une épuration extra-rénale si la lithiémie est > à 3 mmol/l. 4.3.2. Concernant la carbamazépine En début de traitement, les effets secondaires observés avec la carbamazépine sont la somnolence, les vertiges, les nausées, la diarrhée. Sont également décrits des troubles de l accommodation, une diplopie, une sécheresse de la bouche. Des effets hématologiques de survenue plus rare sont signalés à type de leucopénie, adénopathies, thrombocytopénies, anémie, agranulocytose. Des effets hépatiques sont également signalés avec une augmentation isolée des GGT généralement sans signification clinique, une élévation des transaminases et plus rarement des hépatites. Les symptômes graves d une intoxication à la carbamazépine apparaissent pour des doses très élevées. Le tableau clinique comprend essentiellement tachycardie, hypotension, troubles de la conduction, état de choc, une insuffisance rénale, tremblement, troubles cérébelleux, une obnubilation, un coma. 4.3.3. Concernant l acide valproïque Le Valpromide et le Divalproate de sodium occasionnent une sédation importante surtout en début de traitement. On observe également des atteintes hépatiques ce qui nécessite une surveillance périodique des fonctions hépatiques. Pour le valpromide : cas de thrombopénie dose-dépendante ont été observés. Plus rarement ont été décrits des cas d anémie et de leucopénie et exceptionnellement des cas de pancytopénies. 4.4. Contre-indications 4.4.1. Concernant le lithium Les contre-indications sont la déplétion sodée, les troubles de la conduction sino-auriculaire, l insuffisance rénale sévère, l hypothyroïdie, l épilepsie. Le lithium présente un potentiel tératogène non négligeable puisque sa prise au premier trimestre de la grossesse peut entraîner des anomalies cardiaques et des gros vaisseaux (Maladie d Ebstein). Aussi chez une femme en âge de procréer, des moyens efficaces de contraception seront instaurés. Cependant chez 17
une femme souhaitant un enfant et par ailleurs bien équilibrée sous lithium, une conception n est pas forcément à proscrire dans la mesure où un diagnostic anténatale par échographie fœtale est possible (Vidal, 2003). 4.4.2. Concernant la carbamazépine et l acide valproïque Elles se limitent aux blocs auriculo-ventriculaires graves non appareillés et aux insuffisances hépatiques. 4.5. Règles de prescription 4.5.1. Concernant le lithium 4.5.1.1. Principes d utilisation Il s agit d un traitement au long cours qui nécessite une surveillance régulière et rigoureuse. Il doit être réservé aux patients présentant une pathologie franche et répétitive. Il nécessite une éducation du patient qui doit être informé des contraintes de son traitement, des risques auxquels il est exposé et doit savoir identifier les premiers signes de l intoxication lithiémique. La prescription du lithium peut être prolongée à vie, en l absence de contreindications. L arrêt du traitement, suite à une longue période de rémission des troubles, peut être décidé après évaluation des bénéfices et risques de rechutes notamment. Le principe du traitement repose sur l obtention d une lithiémie dans une zone thérapeutique (0.5 0.8 mmol/l) (Vidal, 2003). 4.5.1.2. Bilan pré-thérapeutique Il doit être complet et comprend : l interrogatoire à la recherche d antécédents médicaux contre-indiqués avec le lithium l examen clinique (cardiologique, thyroïdien, neurologique en particulier) un examen paraclinique comprenant un ECG (à la recherche d un bloc sinoauriculaire), un ionogramme sanguin avec une attention particulière pour la natrémie, la créatininémie et l urée (recherche d une déplétion sodée, d une insuffisance rénale), un bilan néphrologique (protéinurie, ECBU), un bilan thyroïdien (T3, T4, TSH), un hémogramme (NFS), un EEG (en cas de comitialité ou de doute d une pathologie cérébrale organique) un test de grossesse 4.5.1.3. Instauration du traitement Elle se fait après avoir éduquer le patient. Le principe de cette phase est d atteindre, par ajustements successifs, la dose efficace, c est à dire celle qui permet d obtenir une lithiémie dans la fourchette thérapeutique (0.5 à 0.8 mmol/l) permettant l obtention de l effet thymorégulateur. La posologie initiale est de1 à 2 cp répartis en 2 prises journalières. La lithiémie sera déterminée au début du 5ème jour. La posologie sera augmentée tous les 5 jours d 1 cp jusqu à obtention d une lithiémie efficace. Le contrôle de la lithiémie se fait, 5 jours après chaque modification du traitement. Il est ensuite souhaitable de remettre au patient une carte mentionnant la posologie, les dates de contrôles, les lithiémies, le nom du médecin traitant. 18
4.5.1.4. Surveillance de la lithiémie L un des principaux inconvénients du lithium réside dans le fait que la zone thérapeutique est très proche de la zone toxique (au dessus de 1 : le plus souvent entre 1.5 et 2 mmol/l). La mesure de la lithiémie est un examen fréquent au cours du traitement. Le prélèvement doit être toujours effectué à la même heure, 12 heures après la prise vespérale et avant la première prise de la journée. Compte tenu de la demi-vie du lithium, il est nécessaire de contrôler la lithiémie en moyenne 5 jours après les modifications posologiques. Lors de l instauration du traitement, quand 2 ou 3 lithiémies successives se maintiennent dans la fenêtre thérapeutique, les contrôles peuvent être espacés pour devenir mensuels. Après un équilibre de 6 mois, les lithiémies doivent être réalisés tous les 2 mois. En cas de discordance entre le taux plasmatique et l intensité des effets secondaires, un dosage intra-erythrocytaire du lithium est préconisé. Un rapport erythro-plasmatique > à 0.5 témoigne d une anomalie des échanges transmembranaires et signe un risque de toxicité. 4.5.1.5. Surveillance au long cours Elle repose sur l interrogatoire (apprécier l observance et la tolérance), l examen clinique (avec notamment le poids), un bilan sanguin (fonction rénale, bilan thyroïdien). 4.5.1.6. Indications Le lithium est indiqué dans la prévention des rechutes de psychoses maniaco-dépressives et dans le traitement curatif des états d excitations maniques ou hypomaniaques. 4.5.2. Concernant la carbamazépine Les modalités de mise en route d un traitement nécessite un bilan initial comprenant la recherche des antécédents médicaux, un examen clinique, un bilan biologique (NFSplaquettes, bilan hépatique), éventuellement un ECG (uniquement si notion de cardiopathie). Les patients ayant des anomalies hépatiques ou hématologiques devront bénéficier d une surveillance rapprochée. L instauration du traitement doit débuter à faible dose, augmentée par paliers tous les 3 jours. Un dosage plasmatique peut être réalisé pour vérifier que la zone thérapeutique est atteinte (4 à 12 μg/ml) (soit 17 à 50 μmol/l). Un hémogramme et un bilan hépatique doivent être pratiquer avant le début du traitement, une fois par semaine le premier mois. Les patients doivent être informés que l apparition de fièvre, d angine ou autre infection impose d avertir le médecin afin de contrôler immédiatement un hémogramme. En psychiatrie, la carbamazépine est indiquée dans la prévention des rechutes des psychoses maniaco-dépressives, notamment chez les patients présentant une résistance relative, des contre-indications ou une intoxication au lithium. Elle est également indiquée dans le traitement des états d excitations maniaque ou hypomaniaque. 4.5.3. Concernant l acide valproïque Pour le valpromide et le divalproate, compte tenu d effets secondaires communs, l instauration et la surveillance du traitement avec une de ses molécules nécessite les précautions d emploi suivantes : un bilan préthérapeutique comprenant un interrogatoire, un examen clinique à la recherche de contre-indications (hépatiques notamment), un bilan biologique (NFSplaquettes ; bilan de coagulation avec notamment fibrinogène, Temps de Saignement ; bilan hépatique). 19
Un contrôle des fonctions hépatiques sera effectué de façon périodique. Une surveillance hématologique est recommandée à 15 jours de traitement, puis de répétée de façon régulière. Devant des cas d atteintes hépatiques d évolution sévères, parfois mortelles (de survenue exceptionnelle), il est recommandé d informer le patient et/ou son entourage que l apparition de signes cliniques tels qu une asthénie, anorexie, une somnolence accompagnés parfois de vomissements, de douleurs abdominales doit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l examen clinique, la pratique immédiate d un bilan hépatique. Pour le valpromide, la conduite du traitement nécessite l utilisation de doses utiles d emblée ou par paliers successifs tous les 2 à 3 jours de façon à atteindre la posologie optimale en 2 semaines environ. Il est indiqué chez l adulte dans le traitement du trouble bipolaire en cas de contre-indication ou d intolérance au lithium et à la carbamazépine. Son efficacité n a pas été démontrée dans le traitement des accès aigus survenant au cours des troubles bipolaires (épisodes maniaques ou dépressif). Pour le divalproate de sodium, la posologie initiale recommandée est de 750 mg/j répartie en 2 à 3 prises. La posologie sera augmentée le plus rapidement possible jusqu à la dose minimale efficace en regard de l effet clinique recherché. Il est indiqué dans le traitement des épisodes maniaques chez des patients souffrant de troubles bipolaires en cas de contreindication ou d intolérance au lithium. 4.6. Interactions médicamenteuses Certaines interactions avec le lithium ou avec la carbamazépine peuvent constituer des contreindications ou nécessitent des adaptations posologiques (cf Tableau). Tableau : Interactions médicamenteuses avec le lithium Médicament en cause Risque Commentaires AINS Diurétiques Antagoniste de l angiotensine Augmentation de la lithiémie avec risque de surdosage Association déconseillée : si prise ne peut être évitée, surveillance de la lithiémie et adaptation posologique IEC Antidépresseurs Risque d apparition d un Précaution d emploi : surveillance sérotoninergiques purs Carbamazépine Clozapine Methyldopa syndrome sérotoninergique Neurotoxicité : troubles cérébelleux, confusion, somnolence Risque de troubles neuropsychique (myoclonies, désorientation, tremblements) Augmentation de la lithiémie avec risque de surdosage clinique régulière Association déconseillée Précaution d emploi : surveillance clinique régulière Précaution d emploi : surveillance clinique et adaptation posologique 20
Tableau : Interactions médicamenteuses avec la carbamazépine Nature de l interaction Médicaments en cause Commentaires Effets de la carbamazépine sur d autres médicaments Diminution par la carbamazépine des taux plasmatiques ou de l activité des médicaments associés Anti-épileptiques (acide valproïque, phénobarbital, hydantoïne) Par induction enzymatique. Surveillance des taux plasmatiques si association nécessaire Surveillance du TP et l INR avec AVK adaptation de posologie de l AVK Antidépresseurs imipraminiques Contraceptifs oraux Digoxine saquinavir Effets d autres médicaments sur la carbamazépine Augmentation des taux macrolides plasmatiques de carbamazépine par des médicaments associés inhibiteurs calciques isoniazide Risque de survenue de crises convulsive (surveillance clinique et adaptation posologique) Risque d inefficacité par induction enzymatique Surveillance de la digoxinémie Association Contre-indiquée Signes de surdosage en cas d association. Si utilisation incontournable (légionellose), contrôle des taux plasmatiques de carbamazépine Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage par inhibition de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie 5. Les benzodiazepines, tranquillisants et hypnotiques 5.1. Considérations générales Jusqu au début des années 60, le traitement pharmacologique des manifestations d anxiété et des troubles du sommeil reposait sur les sels du brome, le chloral et les barbituriques. Puis sont apparus le méprobamate mais surtout les benzodiazépines, qui occupent encore à l heure actuelle une place dominante au sein de cette classe thérapeutique et expliquent également l importance de leur consommation en France. D autres molécules non benzodiazépiniques sont également disponibles (buspirone, cyclopyrolones, imidazopyridines) dans des indications couvrant les manifestations anxieuses et/ou les troubles du sommeil. 5.2. Produits 5.2.1. Benzodiazépines et apparentés 5.2.1.1. Mécanismes d action Elles agissent sur des récepteurs cérébraux spécifiques aux benzodiazépines situés au niveau du complexe macromoléculaire du récepteur GABA A. Ce récepteur comprend un canal transmembranaire perméable aux ions chlores dont l ouverture est contrôlée par le GABA et modulée par différentes substances dont les barbituriques et les benzodiazépines. En se fixant 21