Cancer du colon métastatique stratégies multimodales Professeur Serge Leyvraz Centre Pluridisciplinaire d Oncologie CHUV-Lausanne
Histoire fréquente Patient de 1946 18 04 2000 : Adeno ca du rectum, moy différentié, ct3 N0M0 Rthérapie préop 41.6 Gray, 17 5 2000: Résection ant basse 28 11 2002: 6 métastases hépatiques, dans le I, VII, VI, VIII 2 de > 3cm, et les autres < 1 cm 24 1 2003 Hépatectomie dte, résection partielle du I et cryodestruction lésions du IV et II TS sain, une à 0.5mm 21 3 2003 Méta pulmonaire en Progression 7 4 2003 Irino/oxali/xeloda 31 7 2003 Résection cunéiforme par thoracoscopie
Histoire fréquente Patient de 1946 1 11 2004: récidive unique sur TS 11 11 2004 Segmentectomie IVb 2 3 2005 Embolisation d une fistule arterioporte dans seg II 4 10 2006 Métast pulmonaire unique 1 11 2006 Lobectomie moyenne dte 21 3 2012 CT scan thoraco-abdominale :NED
Cancer du colon Nbre NC en Suisse : 4000 / an Métastases synchrones 20 % soit 800/ an Métastastases métachrones 30 % soit 1200/ an Localisations des métastases: foie, poumon, péritoine, autres Survie sans résection des métastases hépatiques (N= 156) S.B ENGMARK et al, Cancer 1969, 23: 198-202: JS Wagner et al, Ann Surg 1984 199:502-507:
Métastases hépatiques résécables unique multiples Wilson SM and Adson MA, Arch Surg 1979, 111: 330-334
Liver metastases 1980-1990 Strangl R et al, The Lancet 1994, 343: 1405-10
Résectabilité des métastases hépatiques Critères d Ekberg 1. Nombre de métastases < 4 2. Marges de résection > 1cm 3. Absence de métastases extra-hépatiques (n=68) (n=68) < 4 metast. >10mm. > 4 metast. < 10mm. 0-10mm. Ekberg et al Br J Surg 73:727-31, 1986
Changement de dogme Résectabilité RFA et autres traitements focalisés Embolisation portale Chimiothérapie Agents biologiques Adjuvant Neoadjuvant Conversion Stratégie multidisciplinaire
Nombre de métastases (N= 159) # metastases: 5 (4-14) T Pawlik et al, J Gastointest. Surg 2006 10: 240-8
Taille des métastases Taille metastases: 0.3-20 cm (N=484) < 8cm 8-12 cm > 8cm > 12 cm Z.Z Hamady et al, Ann.Surg.Oncol 2006, 13: 1493-9
Marges de résection des métastases hépatiques (N=557) TM Pawlik et al, Ann Surg, 2005, 241: 715-22
Métastases hépatiques + pulmonaires ou péritonéales Métastases pulmonaires (n=131) Métastases peritonéales (Cytoreductive surgery + CHIP) (N= 131) (N= 24) years G Miller et al, J Am Coll Surg 2007;205:231-238 D Elias et al, Eur J Surg Oncol, 2006; 32: 632-36
D Elias et al, Ann Surg Oncol, 2005; 12: 632-36 Métastases hépatiques + autres sites
Résections répétées de métastases hépatiques Méta-analyse de 21 études (n=3741) A. Antoniou et al, Surgery 2007;141:9-18
Evolution des traitements systémiques
1 ère ligne de chimiothérapie Etude Patients # Thérapie RR Total % RR KRAS -WT OS mois OS KRAS -WT CRYSTAL 1198 FOLFIRI + Cetuxi 38.7 46.8 39.7 59.3 18.6 19.9 20.0 23.5 OPUS 338 FOLFOX + Cetuxi 36 46 34 57.3 18.5 22.8 COIN 729 KRAS-WT FOLFOX/XELOX + Cetuxi 50 59 17.9 17.0 PRIME 656 KRAS-WT FOLFOX Panitimumab 48 55 19.7 23.9 Hurwitz 813 IFL + Bevacizumab 34.8 44.8 15.6 20.3 NO16966 1401 FOLFOX/XELOX + Bevacizumab 49 47 19.9 21.3 PACCE 230 FOLFIRI/ Beva + Panitimumab 20.7 20.5 PACCE 823 Oxali-CT / Beva + Panitimumab 48 46 24.5 19.4 CAIRO2 736 XELOX+ Beva + Cetuxi 50.0 52.7 20.3 19.4
Combinaisons Chimiothérapie et Chirurgie pour les métastases hépatiques Traitement Adjuvant: Après la résection hépatique Traitement Néo-Adjuvant: Avant et Après la résection hépatique de métastases résécables. Traitement de Conversion : Traitement pour rendre des métastases non-résecables, résecables
Traitement Adjuvant: : AURC 9002 Surgery Bolus 5-FU + LV days 1-5 every 4 weeks x 6 R Surgery 171 patients Resected liver metastases 95% had 3 or fewer Goal: Improved DFS Portier, G. et al. J Clin Oncol 2006; 24:4976-4982.
Survival (%) Disease-free Survival After Liver Resection 100 90 Chemotherapy No chemotherapy 80 70 60 50 40 30 20 10 Group Surgery Chemotherapy (p=0.028) Median DFS 17.6 months 24.4 months 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Months 5-year overall survival: chemotherapy group, 51.1% v control group, 41.1%; odds ratio for death, 0.73; 95% CI, 0.48 to 1.10; P.13) Portier, G. et al. J Clin Oncol; 2006;24:4976-4982.
Chimiothérapie adjuvante par 5FU/LV après résection hépatique Median PFS: 27.9 mois Median PFS: 18.8 mois Median OS: 62.2mois Median OS: 47 mois E Mitry et al.j Clin Oncol 26:4906-4911. 2008
Traitement néo-adjuvant EORTC 40983 (EPOC Trial) FOLFOX4 x 6 cycles Surgery FOLFOX4 x 6 cycles R Surgery 364 patients randomized Potentially resectable ( 4 liver metastases) Perioperative CT (n = 182) 159 (87.3%) underwent surgery 151 (83.0%) resected 80 (44%) completed the CT Surgery (n=182) 170 (93.4%) underwent surgery 152 (83.0%) resected Nordlinger B, et al. The Lancet Oncology 371:1007-16, 2008
Patients (%) Traitement néo-adjuvant EORTC 40983 (EPOC Trial) Response # (%) Complete response: 7 (3.8%) Partial response: 73 (40.1%) Stable disease: 64 (35.2%) Progressive disease: 12 (6.6%) 8 progressed after 3-4 cycles, 3 were resected 4 progressed after 6 cycles, 1 was resected 100 80 PFS at 3 Years Resected patients HR: 0.73; 95% CI: 0.55-0.97; P =.025 60 40 20 42.4 33.2 0 Peri-Op CT Surgery Only Nordlinger B et al. Lancet Oncology 371:1007-16, 2008
Adjuvant ou néo adjuvant pour le métastases résecables d emblée? (N= 499) S. K. Reddy et al. Ann Surg Oncol (2009) 16:1809 1819 Voir aussi K Lehmann et al Ann. Surg. 255 :237-247 2012
Traitements de Conversion Authors Year Patients # Therapy RR % No Resection n(%) 5-Year Survival, % Bismuth 1996 330 Fu-Fol-Ox -- 53 (16) 40 Giacchetti 1999 151 Fu-Fol-Ox 59 77 (51) 51 Adam 2001 701 Fu-Fol-Ox 95 (14) 34 Wein 2001 53 Fu-Fol 42 6 (11) -- Rivoire 2002 131 Fu-Fol-Ox 57(43) 37 Alberts 2005 44 FOLFOX4 52 14(33) Masi 2009 196 FOLFOXIRI 70 37(19%) 42
Traitement de Conversion CELIM randomised phase 2 trial FOLFOX6 + Cetuximab x 8 cycles x 6 cycles R FOLFIRI + Cetuximab x 8 cycles Résection Pas de résection x 4 cycles 111 patients with technically non-resectable or 5 metastases G.Folprecht et al., Lancet Oncol 2010, 11:38-47
CELIM: By R0 resection status Progression free survival Overall survival Not R0 resected n=70 8.9 (6.7-11.0) 100% HR 2.07 (1.35-3.16) p=0.001 80% R0 resected n=36 15.4 (11.4-19.5) 80% R0 resected n=36 46.7 (30.7-62.7) Not R0 resected n=70 27.3 (21.2-33.3) 100% HR 2.34 (1.37-4.01) p=0.002 60% 60% 40% 40% 20% 20% 0% 0 12 24 36 48 60 Months 0% 0 12 24 36 48 60 Months Folprecht et al, ECCO 2011
Qui bénéficie d une résection de métastases hépatiques? Ekberg/1986 72 patients Nordlinger/1996 1568 patients Fong/1999 1001 patients Rees/2008 929 patients Marges < 10mm Maladie extrahép # de métastases > 4 Marges < 10mm # de métast. >4 Taille métast > 5cm Temps à métast < 2 ans Gglions + 1 aire > T3 CEA > 30 Age > 60 ans R1 Maladie extrahép # de métast > 1 Taille métast > 5cm Temps à métast < 1 an Gglions + CEA > 200 R1 Maladie extrahép # de métastases > 3 Taille métast > 5cm Gglions + Peu différentié CEA > 60
Qui bénéficie d une résection de métastases hépatiques après FOLFOX Demain : Caractéristiques biologiques? ou génomique? H. Sorbye, et al Ann Surg 2012;255:534 539
Conclusions But: Obtenir une situation où toutes les lésions métastatiques sont réséquées, en laissant 20-30 % de foie fonctionnel Moyen: Multidisciplinarité et concertation: Radiologue Nucléariste Oncologue Chirurgien Pathologiste