Traitement médical des épilepsies

Encyclopédie Médico-Chirurgicale 17-045-A-50 (2004) Traitement médical des épilepsies P. Thomas Résumé. Les deux impératifs du traitement antiépileptique sont le contrôle complet des crises et l absence d effet indésirable. Une démarche thérapeutique rationnelle s appuie sur une bonne connaissance de la pharmacologie des médicaments antiépileptiques, dont le nombre s est sensiblement accru ces dernières années. Les choix thérapeutiques dépendent étroitement d une évaluation diagnostique précise du type de crise et, si possible, du type de syndrome épileptique en cause. Ces choix dépendent également du profil psychologique et de la condition médicosociale du patient. L échec du traitement médical peut parfois faire envisager un traitement chirurgical ou un traitement non médicamenteux. 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. 17-045-A-50 Mots-clés : Antiépileptiques classiques ; Nouvelles molécules antiépileptiques ; Épilepsies, traitement médical ; Épilepsie, classification syndromique ; Épilepsie et grossesse ; Épilepsie, traitements alternatifs Médicaments antiépileptiques Les caractéristiques de l antiépileptique idéal sont bien identifiées : rapport efficacité/tolérance élevé, absorption rapide et totale après prise orale, relation linéaire dose/taux plasmatique, faible liaison avec les protéines, grand volume de distribution, petit volume d élimination, absence de métabolites actifs, absence de pouvoir inducteur hépatique, demi-vie longue autorisant une prise unique quotidienne, disponibilité d une forme injectable. [4, 5] Aucun des médicaments actuellement disponibles ne réunit l ensemble de ces critères. PRÉSENTATION Les médicaments antiépileptiques commercialisés au 1 er mars 2004 sont classés en fonction de leur date de mise sur le marché en France dans le Tableau 1. On distingue ainsi les antiépileptiques de première, deuxième et troisième génération, ces derniers ayant émergé dans la pharmacopée à partir de 1991. Ainsi, en 2004, le nombre de nouvelles molécules antiépileptiques mises à la disposition des cliniciens est supérieur à celui des molécules mises sur le marché pendant le demi-siècle précédent. Les noms commerciaux, formes galéniques et dosages unitaires sont répertoriés dans le Tableau 2. Quatre molécules classiques sont toujours considérées comme des médicaments antiépileptiques majeurs, du fait de leur efficacité, de leur large spectre d activité et de leur large diffusion. En France, les deux plus anciens, le phénobarbital (PB, Gardénalt, Alepsalt, Kaneuront) et la phénytoïne (PHT, Di-Hydant) ont tendance à être progressivement supplantés par la carbamazépine (CBZ, Tégrétolt) et par le valproate (, Dépakinet). Depuis 1991, neuf nouveaux médicaments antiépileptiques ont été commercialisés en France : vigabatrin (GVG, Sabrilt), felbamate (FBM, Taloxat), gabapentine (GBP, Neurontint), lamotrigine (, P. Thomas Adresse e-mail : piertho@wanadoo.fr Praticien hospitalier, unité fonctionnelle EEG-épileptologie, service neurologie, hôpital Pasteur, 30, voie Romaine, BP 69, 06002 Nice cedex 01, France. Tableau 1. Dates de commercialisation des médicaments antiépileptiques en France et abréviations utilisées. Médicament Date Abréviation Bromures 1857 Antiépileptiques de première génération Phénobarbital 1912 PB Phénytoïne 1938 PHT Primidone 1952 PRM Trimétadione a 1946 Antiépileptiques de deuxième génération Ethosuximide 1960 ETH Carbamazépine 1964 CBZ Valproate 1967 Benzodiazépines 1960 BZ Diazépam 1960 Clonazépam 1970 Clobazam 1972 Antiépileptiques de troisième génération Progabide a 1985 Vigabatrin 1991 GVG Felbamate 1994 FBM Gabapentine 1995 GBP Lamotrigine 1996 Tiagabine 1997 TGB Topiramate 1998 TPR Fosphénytoïne 1999 FOS Oxcarbazépine 2001 OXC Lévétiracétam 2003 LTR a Médicament retiré du marché. Lamictalt), tiagabine (TGB, Gabitrilt), fosphénytoïne (FOS, Prodilantint), topiramate (TPR, Epitomaxt), oxcarbazépine (Trileptalt, OXC) et levetiracetam (LTR, Kepprat). La place de ces nouvelles molécules est toujours en cours d évaluation, bien que des indications spécifiques soient établies pour certaines d entre elles. D autres molécules de dernière génération sont commercialisées dans d autres pays (lorazépam, zonizamide) ou sont en cours de développement (losigamone, rémacémide, ralitonine, prégabalin, etc.). En raison de limitations pharmacologiques à leur utilisation chronique, les benzodiazépines (BZ) telles que le diazépam

17-045-A-50 Traitement médical des épilepsies Neurologie Tableau 2. Médicaments antiépileptiques commercialisés en France en 2004. (Les molécules : dénomination commune internationale [DCI] sont énumérées par ordre d apparition dans la pharmacopée française.) DCI Nom commercial Forme galénique Dosage unitaire Phénobarbital Alepsalt Comprimés 15, 50, 100, 150 mg Suppositoires 15, 50, 100 mg Aparoxalt Comprimés 100 mg Gardénalt Comprimés 10, 50, 100 mg Ampoules injectables 40, 200 mg Kaneuront Solution buvable 1 mg/goutte Phénytoïne Di-Hydant Comprimés 100 mg Primidone Mysolinet Comprimés 250 mg Éthosuximide Zarontint Capsules 250 mg Sirop 250 mg/mesure Carbamazépine Tégrétolt Comprimés 200 mg Solution buvable 100 mg/5 ml Tégrétol LPt Comprimés à effet prolongé 200 mg, 400 mg Valproate Dépakinet Solution buvable 200 mg/ml Sirop 200 mg/mesure Comprimés gastrorésistants 200, 500 mg Dépakine Chronot Comprimés à effet prolongé 500 mg Dépakine injectablet Ampoules injectables a 400 mg Micropakine LP 0,33t Granulés à libération prolongée 50-1 000 mg Vigabatrin Sabrilt Comprimés 500 mg Poudre à dissoudre 500 mg Felbamate b Taloxat b Comprimés 400, 600 mg Solution buvable 600 mg/5 ml Gabapentine Neurontint Gélules 100, 300, 400 mg Comprimés 600, 800 mg Lamotrigine Lamictalt Comprimés dispersibles 2, 5, 25, 100, 200 mg Comprimés c 25, 50 mg Tiagabine Gabitrilt Comprimés 5, 10, 15 mg Topiramate Epitomaxt Comprimés 50, 100, 200 mg Gélules 15, 25 mg Fosphénytoïne Prodilantint Ampoules injectables 750 mg d Oxcarbazépine Trileptalt Comprimés 150, 300, 600 mg Lévétiracétam Kepprat Comprimés 250, 500, 1 000 mg Principales benzodiazépines utilisées dans le traitement des épilepsies Diazépam Valiumt Ampoules injectables 10 mg Comprimés 2, 5, 10 mg Solution buvable 10 mg/30 gouttes Sirop 2 mg/5 ml Nitrazépam Mogadont Comprimés 5 mg Clonazépam Rivotrilt Comprimés 2 mg Ampoules injectables 1 mg Solution buvable 1 mg/10 gouttes Clobazam Urbanylt Gélules 5 mg Comprimés 10, 20 mg a Lorsqu une prise orale n est pas possible. b Prescription soumise à des conditions particulières. c Instauration du traitement. d Correspondant à 500 mg d équivalent-phénytoïne. (Valiumt), le clonazépam (Rivotrilt), le clobazam (Urbanylt) et le nitrazépam (Mogadont) ont des indications restreintes en dehors de leur rôle d antiépileptique d urgence. Il en va de même pour la primidone (PRM, Mysolinet) et pour l éthosuximide (ETH, Zarontint), qui se caractérisent par un spectre d activité plus étroit. Enfin, d autres médicaments (corticoïdes, immunoglobulines, acétazolamide, flunarizine ) ont démontré une efficacité antiépileptique dans certaines conditions. MÉCANISMES D ACTION DES ANTIÉPILEPTIQUES Les mécanismes d action des médicaments antiépileptiques ne sont pas univoques. [35] Pour certaines molécules (, GBP), ces mécanismes sont en grande partie inconnus. Pour d autres, les mécanismes comportent : effet stabilisateur des membranes cellulaires par blocage des canaux sodium voltage-dépendant (PHT, CBZ, OXC,, TPR) ; blocage des canaux calciques voltage-dépendant de type T (ETH) ; augmentation de l action inhibitrice de l acide gamma aminobutyrique (GABA) par action agoniste sur le récepteur ionophore-chlore GABA-A (BZ, PB, TPR), par inhibition de la dégradation (GVG) ou par inhibition de la recapture synaptique (TGB) du GABA ; inhibition de la libération d acides aminés excitateurs, glutamate et aspartate () ; blocage du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) (FBM) ; blocage des récepteurs au glutamate de type kaïnate/ampa (TPR). PARAMÈTRES PHARMACOLOGIQUES Les principaux paramètres pharmacologiques et les taux plasmatiques recommandés des molécules antiépileptiques sont présentés dans le Tableau 3. Parmi les paramètres à prendre en considération, la biodisponibilité, quantité de principe actif atteignant la circulation générale, est fonction de la vitesse et de la quantité de l absorption digestive. Le Tmax mesure le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale. Le pourcentage de liaison aux protéines détermine les rapports entre la fraction libre, seule biologiquement active, et la fraction liée. Plus la liaison protéique est faible, plus la distribution de la molécule dans l organisme est importante. Le temps de demi-vie correspond au temps nécessaire pour que l organisme élimine la moitié de la quantité de médicament initialement introduite. Ce temps de demivie influence le nombre de prises journalières du médicament, ainsi 2

Neurologie Traitement médical des épilepsies 17-045-A-50 Tableau 3. Principaux paramètres pharmacocinétiques et taux plasmatiques recommandés des antiépileptiques. DCI Absorption (%) Tmax (heures) Liaison protéique (%) Effet d induction enzymatique Demi-vie (heures) État d équilibre (jours) Dose (mg kg 1 jour 1 ) [A : adulte] [E : enfant] Nombre de prises par jour Taux plasmatiques recommandés Mg l 1 (mmol l 1 ) Phénobarbital 90 4-18 45-60 Oui 20-40 [A] 5-21 [A] 2-3 [A] 1 ou 2 15-30 40-70 [E] 5-15 [E] 3-4 [E] (65-130) Primidone 100 6-8 0-20 Oui 6-22 2-3 10-15 2 ou 3 5-10 Phénytoïne 90 a 4-8 a 90 Oui 13-95 8-20 3-5 [A] 1 ou 2 10-20 5-8 [E] (40-80) Ethosuximide 100 3-7 10 Non 60 [A] 6-12 [A] 15-20 [A] 2 40-80 30 [E] 4-18 [E] 20-25 [E] (300-600) Carbamazépine 80 4-8 a 80 Oui b 5-16 2 b 10-20 [A] 2 c -4 5-12 c 20-25 [E] (20-50 c ) Valproate 100 3-8 90 a Non (inhibition) 8-16 2 15-20 [A] 1 c -3 50-100 20-25 [E] (350-700) Vigabatrin 100 1-2 0 Non 5-7 1 20-55 [A] 1 ou 2 Non disponible 40-80 [E] Felbamate 90 2-6 25 Non (inhibition) 13-20 2-4 15-45 [A] 2 ou 3 Non disponible 15-45 [E] Gabapentine 35-65 2-3 0 Non 5-7 1 15-35 [A] 3 Non disponible Lamotrigine 100 3 55 Non 30 d 5 3-7 [A] e 2 Non disponible 5-15 [E] e Tiagabine 100 2 95 Non 7-9 2 0,5-1 [A] 3 Non disponible Topiramate 90 3-4 13-17 Non 20 4 3-15 [A] 2 Non disponible Oxcarbazépine 100 4-5 40 Oui b 8-10 2-3 10-30 [A] 2 Non disponible 10-45 [E] Lévétiracétam 100 1-3 10 Non 6-8 2 15-45 [A] 2 Non disponible Diazépam 75-100 0,5-2 95 Non 20-40 7-15 0,5 2 ou 3 300-450 Clobazam 90 1-4 90 Non 20 4-8 0,1-1,5 2 ou 3 10-30 Clonazépam 90 1-4 85 Non 20-40 4-8 0,05 2 ou 3 10-30 a Paramètres variables, dose-dépendants. b Auto-induction du métabolisme jusqu au 30ème jour; interactions cliniquement significatives pour les œstroprogestatifs anticonceptionnels. c Dans les formulations «àeffet prolongé». d Demi-vie de la lamotrigine doublée en cas de coprescription de valproate. e Posologies inférieures et augmentation plus progressive des doses nécessaires avec le valproate. que le délai d équilibre, qui est compris entre quatre et sept demivies. Les paramètres pharmacocinétiques de certaines molécules antiépileptiques diffèrent notablement chez l adulte et chez l enfant, ce qui explique les différences de doses journalières et de taux plasmatiques recommandés. EFFETS INDÉSIRABLES Les principaux effets indésirables des médicaments antiépileptiques sont présentés dans le Tableau 4. Les effets indésirables idiosyncrasiques, dose-indépendants, imprévisibles, aigus, peuvent mettre en jeu le pronostic vital et nécessitent l arrêt du médicament. [14] Ils sont dominés, pour les antiépileptiques classiques (PHT, CBZ, PB) et pour la (surtout en coprescription trop rapide avec le ), par les syndromes d hypersensibilité avec éruption cutanée, fièvre, arthralgies, polyadénopathie pouvant évoluer, en l absence d arrêt dumédicament vers une épidermolyse avec défaillance hépatorénale ou vers un syndrome cutanéomuqueux gravissime (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell). Les autres effets indésirables idiosyncrasiques graves comportent des hépatites immunoallergiques (FBM, PHT, CBZ, exceptionnellement) et des aplasies médullaires irréversibles (FBM, CBZ exceptionnellement). Des psychoses aiguës réversibles sont décrites avec le GVG chez les sujets prédisposés. Les pancréatites au sont très rares, de même que les thrombopénies, habituellement asymptomatiques. Les effets indésirables non idiosyncrasiques, doses et temps dépendants, peuvent être d expression précoce ou, au contraire, survenir tardivement et de façon insidieuse. Pour les molécules les plus anciennes (PB, PHT, PRM, BZ), les effets délétères sur les fonctions cognitives et les capacités d apprentissages sont les plus fréquents. Un syndrome comportant obtusion intellectuelle et perturbations du caractère, résultant d une association de troubles de la vigilance, d une diminution des capacités d attention et de concentration avec lenteur des performances psychomotrices, était assez souvent dans le passé la rançon des polythérapies lourdes comportant en particulier des doses excessives de PB. [59] Ces tableaux neuropsychologiques invalidants ne doivent plus se rencontrer de nos jours chez les épileptiques. Dans le même état d esprit, les atrophies cérébelleuses à la PHT devraient être dépistées par un diagnostic clinique et neuroradiologique précoce. Parmi les autres effets indésirables doses-dépendants, citons également les effets cérébellovestibulaires liés à un surdosage en PHT ou à une ascension posologique trop rapide en CBZ, les effets orexigènes du et du GVG, les effets anorexigènes du FBM et du TPM, les effets cosmétologiques disgracieux lors des traitements prolongés par PHT et par PB, les effets rhumatologiques tardifs du PB. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Conséquence inévitable des polythérapies, les interactions mutuelles des différents antiépileptiques, qu elles soient pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques, sont très nombreuses et en règle négatives. Ces interactions, plus marquées avec les antiépileptiques classiques qu avec les nouvelles molécules, n affectent cependant qu inconstamment les effets thérapeutiques et/ou la fréquence des effets indésirables. Schématiquement, aux effets inducteurs enzymatique du PB, de la PHT, de la PRM et de la CBZ, s opposent les effets inhibiteurs enzymatiques du et du FBM (Tableau 5). Antiépileptiques classiques Quatre molécules sont considérées comme appartenant au groupe des antiépileptiques «classiques» ou «majeurs» : PB, PHT, CBZ et. [10] PHÉNOBARBITAL Le phénobarbital (PB, Gardénalt, Alepsalt, Kaneuront) est actif dans toutes les formes d épilepsie à l exception des absences typiques. [35] Il semble particulièrement efficace dans les crises convulsives généralisées d emblée ou secondairement. Son faible coût en fait l antiépileptique le plus prescrit dans le monde. La demivie du PB est longue et sa cinétique est régulière, ce qui permet une 3

17-045-A-50 Traitement médical des épilepsies Neurologie Tableau 4. Principaux effets indésirables des antiépileptiques. DCI Effets indésirables aigus idiosyncrasiques Effets indésirables aigus doses-dépendants Effets indésirables chroniques Tératogénicité Phénobarbital Éruptions cutanées graves, rares Sédation (adulte) Altération des fonctions cognitives Oui Éruptions cutanées bénignes Excitation (enfant) Algodystrophies (épaule, poignet) Ostéomalacie Épaississement des traits du visage Hirsutisme Acné Neuropathie périphérique Maladie de Dupuytren Phénytoïne Éruptions cutanées graves, rares Syndrome cérébellovestibulaire Atteinte cérébelleuse irréversible Oui Éruptions cutanées bénignes Obnubilation, confusion Hypertrophie gingivale Anémie arégénérative Dyskinésies Hirsutisme Syndrome lupique Acné Lymphomes, rares Épaississement des traits du visage Neuropathie périphérique Altération des fonctions cognitives Ethosuximide Aplasie médullaire, rare Troubles digestifs Altération des fonctions cognitives Oui Éosinophilie, neutropénie Troubles psychiatriques (adulte) Carbamazépine Éruptions cutanées graves, rares Diplopie Hyponatrémie Oui Éruptions cutanées bénignes Sensations vertigineuses Leucopénie Ataxie Syndrome lupique Nystagmus Asthénie Sédation Valproate Hépatite cytolytique, très rare Troubles digestifs Effet orexigène avec prise de poids Oui Pancréatite Asthénie Tremblement d attitude Thrombopénie Chute des cheveux Benzo-diazépines Allergie bénigne Sédation Altération des fonctions cognitives Faible Excitation paradoxale Syndrome de sevrage à l arrêt Vigabatrin Psychose aiguë réversible Asthénie, sédation Rétrécissements concentriques Inconnue du champ visuel Effet orexigène avec prise de poids Felbamate Aplasie médullaire irréversible Altération des fonctions cognitives Altérations des fonctions cognitives Inconnue Hépatite cytolytique Sensations vertigineuses Effet anorexigène avec perte de poids Gabapentine Asthénie, sédation Effet orexigène modéré Inconnue Lamotrigine Éruptions cutanées graves (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell) Sensations vertigineuses Mouvements anormaux (tics) Vraisemblablement faible ou nulle Éruptions cutanées bénignes Tiagabine Sensations vertigineuses Inconnue Asthénie, sédation Encéphalopathies Topiramate Glaucome secondaire à angle fermé Altération des fonctions cognitives Altération des fonctions cognitives Inconnue Troubles du langage Troubles psychiatriques Effet anorexigène Lithiases urinaires Fosphénytoïne Réactions d hypersensibilité Syndrome cérébellovestibulaire Éruptions cutanées graves Obnubilation, confusion Éruptions cutanées bénignes Troubles du rythme cardiaque Dyskinésie Oxcarbazépine Éruptions cutanées graves Diplopie Hyponatrémie Inconnue Éruptions cutanées bénignes Sensations vertigineuses Ataxie, nystagmus Asthénie, sédation Lévétiracécam Asthénie, sédation Asthénie, sédation Troubles du comportement Inconnue prescription en monoprise quotidienne. L efficacité ne saurait cependant être évaluée avant 3 ou 4 semaines. Malgré ces qualités, dans les pays dits industrialisés, le PB ne devrait plus être prescrit en monothérapie de première intention dans le traitement des épilepsies, en raison de la fréquence de ses effets indésirables. En début de traitement, outre la possibilité d éruptions cutanées allergiques, sédation chez l adulte et excitation chez l enfant sont fréquentes. Lors des traitements chroniques, une diminution de la vivacité intellectuelle et de la capacité de concentration, avec augmentation des temps de réaction, peuvent être problématiques chez l enfant d âge scolaire ou l adulte jeune actif. Comme souligné plus haut, une accumulation chronique, insidieuse, peut donner le change avec une détérioration intellectuelle. Les effets indésirables rhumatologiques s expriment à moyen ou à long terme par des syndromes algodystrophiques ou par une maladie de Dupuytren. Le PB est un inducteur enzymatique particulièrement puissant, modifiant profondément la pharmacocinétique des antiépileptiques associés (PHT, CBZ,,, TGB, TPR) mais aussi celle d autres médicaments, comme les antivitamines K et les contraceptifs oraux. Lorsque le traitement est arrêté trop brutalement, il existe un risque important de recrudescence des crises. La posologie usuelle est de 3 à 4mgkg 1 j 1 chez l enfant et de 2 à 3mgkg 1 j 1 chez l adulte, soit 120 à 150 mg par jour, en observant une dose initiale de 50 mg puis en augmentant progressivement les doses, réparties en une, voire deux prises quotidiennes. PHÉNYTOÏNE La phénytoïne (PHT, Di-Hydant) possède un large spectre d activité antiépileptique s étendant des crises partielles aux crises secondairement généralisées. [35] Elle est inefficace dans les absences typiques, qu elle semble même pouvoir aggraver. En raison de ses effets sédatifs peu marqués, une prodrogue de la PHT en préparation injectable (FOS, Prodilantint) est un médicament de choix dans le traitement des états de mal épileptique. 4

Neurologie Traitement médical des épilepsies 17-045-A-50 Tableau 5. Principales interactions médicamenteuses des antiépileptiques. Phénobarbital, phénytoïne Effet inducteur enzymatique prononcé, cliniquement significatif, avec accélération du métabolisme des médicaments coprescrits et baisse de leurs taux plasmatiques, en particulier : autres antiépileptiques (carbamazépine, valproate, lamotrigine, tiagabine, topiramate) ; anticoagulants oraux, antibiotiques, cimétidine, théophylline et dérivés ; diurétiques, antihypertenseurs, antiarythmiques ; contraceptifs oraux. Carbamazépine Effet inducteur enzymatique cliniquement significatif, avec accélération du métabolisme des médicaments coprescrits et baisse de leurs taux plasmatiques, en particulier : autres antiépileptiques (valproate, lamotrigine, felbamate, tiagabine, topiramate) ; contraceptifs oraux. Auto-induction de son métabolisme, avec taux plasmatiques élevés endébut de traitement puis baisse des taux sanguins après 2à 4 semaines d utilisation. Nécessité d augmenter la posologie à ce moment. Risque d élévation des taux sanguins et d intoxication lors de l administration conjointe de : valproate (augmentation du métabolite époxy-carbamazépine) ; antibiotiques de la famille des macrolides (troléandomycine, érythromycine, josamycine, roxithromycine) ; inhibiteurs calciques : vérapamil, diltiazem ; autres médicaments : nicotinamide, isoniazide, propoxyphène, danazol. Valproate Inhibiteur enzymatique, élève les taux sanguins des antiépileptiques associés : lamotrigine, phénytoïne (fraction libre), carbamazépine (métabolite époxy), phénobarbital. Risque d élévation des taux sanguins lors de l administration conjointe de salicylates et de phénylbutazone. Autres molécules Primidone : interactions comparables à celle du phénobarbital. Ethosuximide : interactions minimes, sans traduction clinique. Benzodiazépines : interactions minimes, sans traduction clinique. Vigabatrin : diminution des taux plasmatiques de phénytoïne. Felbamate : Inhibiteur enzymatique, élève les taux sanguins de phénytoïne, carbamazépine (métabolite époxy), valproate. Gabapentine : absence d interaction. Lamotrigine : augmentation possible du métabolisme époxy de la carbamazépine ; le valproate inhibe fortement le métabolisme de la lamotrigine, imposant une diminution de moitié des doses totales journalières ; les antiépileptiques inducteurs enzymatiques accélèrent le métabolisme de la lamotrigine, imposant une augmentation des doses totales journalières. Tiagabine : interactions minimes, sans traduction clinique. Topiramate : induction enzymatique cliniquement significative pour les œstroprogestatifs; augmentation possible des taux plasmatiques de phénytoïne. Oxcarbazépine : effet inducteur enzymatique similaire à celui de la carbamazépine, mais moins marqué. Cet effet est cliniquement significatif pour les œstroprogestatifs. Lévétiracétam : absence d interaction. Malgré son efficacité, l utilisation en première intention de la PHT dans le traitement au long cours des épilepsies n est pas conseillée. En effet, la pharmacocinétique du médicament, non linéaire, se caractérise par une marge thérapeutique étroite. De ce fait, la PHT est un antiépileptique peu maniable : à partir d un certain seuil, une augmentation minime de la dose administrée provoque une brutale élévation du taux plasmatique, entraînant des signes d intoxication, inaugurés par un nystagmus, puis par des signes cérébellovestibulaires. L ajustement des doses, délicat, nécessite habituellement de répéter les dosages plasmatiques. La molécule possède de plus de puissants effets inducteurs enzymatiques. À moyen terme, la PHT a des effets cosmétologiques marqués, caractérisés par une hypertrophie gingivale, un épaississement des traits du visage, un hirsutisme, une hyperséborrhée, une acné. À long terme, les effets délétères sur la fonction cérébelleuse sont certains. La posologie est de 5 à 8mgkg 1 jour 1 chez l enfant et de 3 à 5mg kg 1 j 1 chez l adulte, soit 250 à 350 mg j 1 en une ou deux prises. La dose totale journalière peut être prescrite d emblée, en une ou deux prises. Des dosages plasmatiques seront pratiqués toutes les 3 semaines pendant les 3 premiers mois, afin de dépister un surdosage précoce. CARBAMAZÉPINE La carbamazépine (CBZ, Tégrétolt), synthétisée en 1961, possède un large spectre d activité antiépileptique s étendant des crises partielles aux crises secondairement généralisées. [35] C est un médicament de choix dans le traitement des épilepsies partielles, en raison de son efficacité, de sa bonne tolérance clinique et de l absence de perturbation des fonctions cognitives lors des traitements au long cours. Elle est déconseillée dans les épilepsies généralisées idiopathiques, car elle peut aggraver les absences typiques et les myoclonies. Les formes galéniques à libération contrôlée permettent de limiter le nombre de prises quotidiennes à deux. Lors de la mise en route du traitement, une éruption érythémateuse et prurigineuse survient dans 2 à 5 % des cas et impose en règle l arrêt du traitement. Une sensation de malaise général, liée à un surdosage transitoire, avec nausées, diplopie, asthénie, difficultés de concentration, est pratiquement constante lorsque l ascension posologique a été trop rapide. La CBZ a des effets inducteurs enzymatiques marqués sur les autres médicaments. La contraception orale est, de fait, aléatoire. Une leuconeutropénie modérée est fréquente lors des traitements chroniques à la CBZ. Une hyponatrémie est plus rare. Ces anomalies biologiques restent le plus souvent sans traduction clinique. La posologie est de 20 à 25 mg kg 1 j 1 chez l enfant, sous forme de solution buvable dosée à 100 mg pour 5 ml (soit une cuillère à café) en deux ou trois prises, ou sous forme de comprimés à effet prolongé dosés à 200 ou 400 mg en deux prises. Chez l adulte, la posologie est de 10 à 20 mg kg 1 j 1, soit 600 à 1 200 mg j 1 en deux prises. Le traitement doit être introduit progressivement, avec une posologie initiale de 100 à 200 mg, puis une augmentation de 100 mg par semaine. VALPROATE Le valproate (), sel sodique de l acide dipropylacétique ou acide valproïque ou valproate de sodium (Dépakinet), synthétisé dès 1882, est un solvant organique dont les propriétés antiépileptiques ont été découvertes par hasard en 1963. [35] Il s agit d un antiépileptique à très large spectre, actif sur tous les types de crises. Son efficacité est remarquable dans les épilepsies généralisées idiopathiques qui constituent son indication privilégiée. Son efficacité dans les épilepsies partielles est démontrée. Elle est probablement comparable à celle des produits de référence dans ce domaine (PHT, CBZ). La tolérance du est le plus souvent excellente. Lors d une administration chronique, l altération des fonctions cognitives est nulle ou très minime. La molécule se comporte, à l inverse du PB, 5

17-045-A-50 Traitement médical des épilepsies Neurologie Tableau 6. Indications légales des nouvelles molécules antiépileptiques. GVG FBM GBP TGB TPR OXC LTR Uniquement Spasmes infantiles Uniquement Syndrome de Lennox-Gastaut Non Oui Non Crises généralisées cloniques, toniques, tonicocloniques a réfractaire Épilepsies partielles Oui b Non Oui Oui Oui Oui Oui Oui Monothérapie de Oui, si spasmes Non Oui Oui Non Non Oui Non première intention infantiles Association Oui b Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Adulte et enfant de plus de 12 ans Oui b Uniquement syndrome de Lennox-Gastaut réfractaire Oui Oui Oui Oui Oui Oui Enfant de moins de 12 ans Remarques Oui b Campimétrie préalable à répéter tous les six mois Uniquement syndrome de Lennox-Gastaut réfractaire Prescription restreinte hospitalière Dosage bimensuel enzymologie hépatique et NFS Épilepsies généralisées Non Oui, de 2 à 12 ans Non Oui, à partir de 4 ans Uniquement en Uniquement en association si association si insuffisance d efficacité insuffisance du traitement d efficacité du antérieur traitement antérieur Précautions d emploi en cas d association avec le Informer les patients : arrêt du médicament en cas de rash cutané Prise de la pression oculaire si baisse de l acuité visuelle et douleur périoculaire (glaucome à angle fermé) Non Oui, à partir de 6 ans GVG : vigabatrin (Sabrilt) ; FBM : felbamate (Taloxat) ; GBP : gabapentine (Neurontint) ; : lamotrigine (Lamictalt) ; TGB : tiagabine (Gabitrilt) ; TPM : topiramate (Epitomaxt) ; OXC : oxcarbazépine (Trileptalt) ; LTR: Lévétiracétam (Kepprat) ; NFS : numération-formule sanguine ; : valproate. a Les concepts de «crise», «d épilepsie» et de «syndrome» sont souvent utilisés indifféremment dans les textes des mentions légales. b «Lorsque toutes les associations thérapeutiques appropriées se sont révélées insuffisantes ou mal tolérées.» Non Non de la PHT et de la CBZ, comme un inhibiteur enzymatique. Les formes galéniques à libération contrôlée peuvent autoriser une seule prise quotidienne. Les inconvénients du comprennent une prise de poids par effet orexigène, un tremblement d attitude dose-dépendant et une alopécie partielle, inconstante et réversible. Les hépatopathies graves sont désormais exceptionnelles et doivent être prévenues par un diagnostic précoce. Les signes d appel comportent des troubles digestifs, une recrudescence des crises et des modifications des paramètres hépatiques. Une hyperammoniémie modérée est constante mais rarement symptomatique chez les sujets à fonction hépatique normale. La posologie usuelle est de 35 mg kg 1 j 1 chez l enfant et de 15 à 20 mg kg 1 j 1 chez l adulte, soit 1 200 à 1 500 mg par jour en une ou trois prises selon la forme galénique. La posologie usuelle est de 30 mg kg 1 j 1 chez l enfant, en deux prises, sous forme de solution buvable à 200 mg ml 1, de sirop à 200 mg par cuillère-mesure ou de microgranules à libération prolongée (Micropakinet). Chez l adolescent et l adulte, la posologie est de 15 à 20 mg kg 1 j 1 en utilisant préférentiellement des comprimés à action prolongée sécables dosés à 500 mg, soit 1 000 à 1 500 mg par jour en une ou deux prises. Le traitement doit être introduit progressivement, avec une posologie initiale de 250 à 500 mg, puis une augmentation de 250 à 500 mg par semaine. Nouvelles molécules antiépileptiques Les nouvelles molécules antiépileptiques (GVG, FBM, GBP,, TPM, TGB, FOS, OXC, LTR) présentent un certain nombre de caractéristiques communes. [4, 8, 11, 35, 43, 58] Leurs indications reconnues sont représentées par les épilepsies mal contrôlées par les molécules antiépileptiques classiques ou par les patients qui présentent une intolérance à ces médicaments. Ces nouvelles molécules bénéficient d une meilleure tolérance globale et respectent en règle les fonctions cognitives. [34, 62] La plupart d entre elles bénéficient d interactions médicamenteuses nulles ou moins marquées que celles caractérisant les molécules plus anciennes. Leur coût est cependant élevé et les réserve quasi exclusivement aux pays à haut niveau de vie. L efficacité des nouveaux antiépileptiques est démontrée, et de bons résultats sont souvent obtenus dans les épilepsies de sévérité moyenne. Cependant, les études cliniques d efficacité, obligatoirement conduites en association pour des raisons éthiques, renseignent assez peu sur le profil pharmacodynamique réel de ces produits, qui pourrait être précisé par des études en monothérapie. [63] Par ailleurs, le critère d efficacité essentiel de ces études, définissant les sujets dits «répondeurs», n est pas le contrôle complet des crises, mais la réduction de ces dernières de plus de 50 %. [8, 41, 46] Dans une méta-analyse [15, 37] réalisée à partir de 28 études contrôlées et randomisées chez des patients porteurs d une épilepsie partielle réfractaire, aucun produit ne se distinguait statistiquement de son concurrent en termes d efficacité ou de tolérance. En France, d après lelégislateur, en dehors de notables exceptions (, GBP, OXC) et de situations particulières (Tableau 6), les nouveaux médicaments antiépileptiques sont typiquement indiqués après échec d une monothérapie de première intention, en thérapeutique additive des épilepsies partielles. Une monothérapie dite de «repli» ou de «seconde intention» par abandon progressif du médicament le plus ancien reste cependant possible. VIGABATRIN Le vigabatrin ou gamma-vinyl-gaba (GVG, Sabrilt) est un inhibiteur irréversible de la GABA-transaminase, et élève ainsi les taux intracérébraux de GABA, principal neuromédiateur inhibiteur du système nerveux central. [35] L inhibition étant irréversible, la durée d action du GVG est prolongée, ce qui autorise une monoprise quotidienne et rend inutile le dosage plasmatique. Les interactions médicamenteuses sont limitées à une baisse modérée des taux de PHT. Une indication privilégiée du GVG est représentée par le traitement des spasmes du syndrome de West, où le GVG peut être prescrit en monothérapie de première intention. [16] Le GVG est contre-indiqué dans les épilepsies idiopathiques comportant des absences typiques et des myoclonies, qu il semble pouvoir aggraver. Le GVG est en règle bien toléré. Une psychose aiguë réversible, rare, survient 6

Neurologie Traitement médical des épilepsies 17-045-A-50 surtout chez les patients prédisposés. Les effets indésirables dosesdépendants comportent une asthénie, fréquente en début de traitement mais transitoire, et un effet orexigène. Le principal inconvénient du GVG est la possibilité de rétrécissements concentriques du champ visuel, débutant au-delà du premier mois de traitement, mais s installant parfois au bout de plusieurs années. Ces rétrécissements surviennent chez 30 à 50 % des patients adultes, ils sont généralement non réversibles et asymptomatiques. [1, 7] Ils sont vraisemblablement liés à une toxicité directe sur la rétine périphérique, et nécessitent un arrêt progressif du traitement. Le législateur impose, afin de les dépister, une campimétrie préalable à répéter tous les six mois et restreint désormais l usage du GVG aux indications «de nécessité absolue», «lorsque toutes les associations thérapeutiques appropriées se sont révélées insuffisantes ou mal tolérées». La dose utile est de 40 à 80 mg kg 1 j 1 chez l enfant, en utilisant préférentiellement les sachets de poudre à dissoudre dosés à 500 mg, et de 20 à 55 mg kg 1 j 1 j chez l adulte, soit 1 500 à 4 000 mg (trois à huit comprimés à 500 mg) en une ou deux prises. Le traitement doit être introduit progressivement, avec une posologie initiale de 500 mg, puis une augmentation de 500 mg par semaine. FELBAMATE Le felbamate (FBM, Taloxat) aété synthétisé àpartir de la famille des carbamates. [35] Son absorption est rapide et sa biodisponibilité élevée. C est un inhibiteur enzymatique puissant qui subit les actions métaboliques des autres médicaments antiépileptiques et augmente les taux plasmatiques de PHT, CBZ et. Ses mécanismes d action sont multiples et son efficacité est souvent importante. En revanche, sa tolérance est parfois moyenne, avec effets cognitifs et anorexie. Le problème majeur est la possibilité d hépatites fulminantes et d aplasies médullaires souvent mortelles, ce qui a considérablement réduit son utilisation et explique que sa délivrance soit soumise à des conditions particulières : usage hospitalier, indication de nécessité absolue après évaluation du rapport bénéfice/risque. L indication légale est actuellement limitée aux patients présentant un syndrome de Lennox-Gastaut réfractaire. [17] La dose utile est de 15 à 45 mg kg 1 j 1, soit 600 à 3 000 mg par jour en deux ou trois prises. Des comprimés à 400 et 600 mg sont disponibles. Le traitement doit être introduit progressivement, avec une posologie initiale de 400 mg, puis une augmentation de 400 mg par semaine. Chez l enfant, une dose initiale de 15 mg kg 1 j 1 doit être prescrite, en utilisant la solution buvable à 600 mg pour 5 ml. La coprescription de PHT, CBZ et impose une réduction des doses de ces médicaments. Une surveillance bimensuelle de l hémogramme et de l enzymologie hépatique est nécessaire. GABAPENTINE La gabapentine (GBP, Neurontint) avait initialement été conçue pour exercer des propriétés GABAergiques, mais s est avérée ultérieurement exercer ses propriétés antiépileptiques par d autres mécanismes. [35] Son absorption est rapide, avec une biodisponibilité de 60 % environ et une demi-vie de 5 à 9 heures. La GBP est bien tolérée, non métabolisée et n exerce aucune interaction métabolique. [23] En raison de son profil de tolérance favorable, la GBP est indiquée en monothérapie de première intention ou en thérapeutique additive dans les épilepsies partielles de l adulte et de l enfant de plus de 12 ans. Elle doit être utilisée en association chez l enfant de 2 à 12 ans. Son efficacité semble être dose-dépendante. Les patients porteurs d une épilepsie partielle de gravité moyenne et d une intolérance aux autres médicaments pourraient ainsi constituer une indication de choix de la GBP. En revanche, la GBP n est pas indiquée dans les épilepsies généralisées idiopathiques car elle peut aggraver les absences typiques. La dose utile est de 15 à 35 kg 1 j 1, soit 1 800 à 3 600 mg chez le grand enfant et l adulte, en trois prises. Des gélules à 100, 300 et 400 mg et des comprimés à 600 et 800 mg sont disponibles. Le traitement doit être introduit avec une posologie initiale de 400 mg, puis peut être rapidement augmenté de 400 mg toutes les 72 heures. LAMOTRIGINE La lamotrigine (, Lamictalt) est une phényltriazine initialement développée pour ses propriétés antifoliques. [35] Elle agit par baisse de la libération des neurotransmetteurs excitateurs, glutamate essentiellement, mais aussi sur les canaux sodiques voltagesdépendants. L absorption est rapide et la biodisponibilité totale, avec une demi-vie longue. La molécule présente l avantage d un large spectre antiépileptique, s étendant des crises partielles aux crises généralisées. La est indiquée dans les épilepsies généralisées ou partielles, chez l adulte et chez l enfant de plus de 12 ans, en monothérapie de première intention ou en association. Chez l enfant de moins de 12 ans, elle est légalement indiquée en association en cas d insuffisance d efficacité du traitement antérieur. La est bien tolérée. Elle bénéficierait même d un effet psychotrope favorable. Elle est sensible aux effets inducteurs des autres antiépileptiques, qui accélèrent son métabolisme, tandis que ce dernier est diminué de moitié par le. [44] La dose utile, de 5 à 15 mg kg 1 j 1 chez l enfant et de 3 à 7mgkg 1 j 1 chez l adulte, soit 100 à 500 mg par jour en deux prises, doit être doublée encas d inducteurs enzymatiques associés (PB, CBZ, OXC, PHT, PRM), sans dépasser 600 mg par jour et divisée par deux en cas de coprescription d un inhibiteur enzymatique tel que le. Un dosage plasmatique de la, actuellement non disponible en routine, pourrait, de ce fait, être utile. La mise en route du traitement doit être très progressive en raison de la possibilité, surtout en cas de prescription initiale trop rapide et/ou en cas d association avec le, d éruptions cutanées en règle bénignes mais parfois graves. Le conditionnement «instauration du traitement» à25 mg doit être utilisé le premier mois de traitement lorsque la est coprescrite avec du ou avec des antiépileptiques non inducteurs enzymatiques. L ascension posologique est de 25 mg 1 jour sur 2 pendant 14 jours, puis de 25 mg par jour les 14 jours suivants. La dose d entretien doit alors être atteinte par paliers de 25 à 50 mg tous les 7 à 14 jours, en utilisant le conditionnement habituel (comprimés dispersibles), pour atteindre 100 à 200 mg par jour en une ou deux prises. Le conditionnement «instauration du traitement» à50 mg doit être utilisé le premier mois de traitement lorsque la est coprescrite avec des inducteurs enzymatiques (PB, CBZ, OXC, PHT, PRM). L ascension posologique est de 50 mg par jour pendant 14 jours, puis de 100 mg par jour en deux prises les 14 jours suivants. La dose d entretien doit être atteinte par paliers de 50 à 100 mg tous les 7 à 14 jours, en utilisant le conditionnement habituel (comprimés dispersibles), pour atteindre 200 à 500 mg par jour en une ou deux prises. Des comprimés à 2 et 5 mg sont disponibles depuis peu pour les épilepsies pédiatriques. TIAGABINE La tiagabine (TGB, Gabitrilt) est un inhibiteur spécifique de la recapture synaptique, neuronale et gliale, du GABA. [35] La molécule, rapidement absorbée, fortement métabolisée, est liée à 95 % aux protéines plasmatiques. La demi-vie est de 7 à 9 heures. Les inducteurs enzymatiques (PB, CBZ, PHT) accélèrent l élimination de la TGB, nécessitant une augmentation de ses doses. En revanche, la TGB est dépourvue d effet inducteur enzymatique, rendant une contraception orale possible. La TGB est indiquée enthérapeutique additive dans les épilepsies partielles de l adulte. [27] Des sensations vertigineuses avec étourdissements, une asthénie et une sédation résument les effets indésirables. Ils seront évités par une augmentation posologique progressive et la prise du médicament en fin de repas. De rares encéphalopathies réversibles sous BZ sont décrites, surtout lorsque la dose-cible est atteinte trop rapidement. [54] 7

17-045-A-50 Traitement médical des épilepsies Neurologie La dose utile est de 0,5 à 1mgkg 1 j 1 chez l adulte, soit 30 à 70 mg par jour en trois prises. Des comprimés à 5, 10 et 15 mg sont disponibles. L ascension posologique est, au maximum, de 5 mg par semaine. TOPIRAMATE Le topiramate (TPM, Epitomaxt) est un inhibiteur faible de l anhydrase carbonique. [35] Ses mécanismes d action sont multiples. La biodisponibilité est totale avec une demi-vie longue et une faible fixation protéique. Les interactions sont minimes. L action antiépileptique du TPM dans les crises partielles et les crises [26, 47] secondairement généralisées est certaine et parfois importante. Le TPM est un antiépileptique à large spectre qui est indiqué en thérapeutique additive dans les épilepsies partielles de l adulte et de l enfant de plus de 4 ans, ainsi que dans les épilepsies comportant des crises généralisées convulsives réfractaires. La tolérance neuropsychiatrique du TPM est parfois moyenne, avec sédation, troubles de la concentration et du langage, modification du comportement. [38] Il est de ce fait nécessaire d augmenter très progressivement les doses, par paliers de 25 à 50 mg toutes les deux semaines. Le médicament possède de plus un effet anorexigène net, responsable d une fréquente perte de poids. Il multiplie par 3 à 10 le risque de lithiase rénale, ce qui le fait contre-indiquer chez les sujets ayant présenté des antécédents de coliques néphrétiques. Récemment, des cas de glaucome secondaire à angle fermé ont été décrits en début de traitement. [3] Les symptômes comprennent une diminution rapide de l acuité visuelle et/ou une douleur oculaire. Ils imposent l arrêt immédiat du médicament et un avis ophtalmologique avec prise de la pression intraoculaire. La dose utile est de 3 à 15 mg kg 1 j 1 chez l adulte, soit 200 à 600 mg par jour en deux prises, et de 5 à 9mg kg 1 j 1 chez l enfant. Des comprimés à 50, 100 et 200 mg et des gélules à 15 et 25 mg sont disponibles. Le traitement doit être introduit progressivement, avec une posologie initiale de 25 à 50 mg, puis une augmentation de 25 à 50 mg tous les 14 jours, en deux prises. FOSPHÉNYTOÏNE La fosphénytoïne (FOS, Prodilantint) est un ester de la PHT qui se comporte comme une prodrogue hydrosoluble et de PH neutre, convertie en PHT dans l organisme. [13, 35] Une ampoule à 750 mg de FOS est équivalente à 500 mg de PHT. Son principal intérêt est sa solubilité dans l eau, ce qui permet d utiliser la voie intramusculaire lorsque l administration orale de PHT est impossible ou contreindiquée. [60] De plus, la tolérance locale de la FOS est bien supérieure à celle de la PHT injectable (Dilantint), dont elle supplante actuellement toutes les indications en épileptologie. La FOS est disponible pour le traitement des états de mal épileptiques (où la voie intraveineuse reste seule indiquée) et la prévention des crises sérielles post-traumatiques ou postneurochirurgicales. La dose utile pour le traitement des états de mal, chez l adulte et l enfant de plus de 5 ans, est de 20 mg kg 1 d équivalent-pht en injection IV. Le rythme de la perfusion ne doit pas dépasser 150 mg d équivalent-pht par minute. OXCARBAZÉPINE L oxcarbazépine (OXC, Trileptalt) a une efficacité comparable à celle de la CBZ avec un meilleur profil de tolérance. Il s agit d un analogue de la CBZ dont la voie métabolique n implique pas le métabolite toxique époxy-cbz. [35] Le spectre antiépileptique est étroit, et la molécule est contre-indiquée dans les épilepsies idiopathiques. L OXC peut être prescrite en substitution à la CBZ dans les épilepsies partielles, surtout s il existe des problèmes detolérance et si la CBZ était antérieurement efficace. [55] Il n existerait pas d allergie croisée avec l OXC pour plus de la moitié des patients qui ont présenté un rash lors de l introduction de la CBZ. L OXC peut également être d emblée prescrite en monothérapie de première intention dans les épilepsies partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l adulte et chez l enfant de plus de 6 ans. À l exception d une hyponatrémie rarement symptomatique, les effets indésirables sont similaires à ceux de la CBZ mais moins prononcés et plus rares, justifiant l absence de nécessité d un contrôle biologique hépatique et hématologique. La titration peut être un peu plus rapide que pour la CBZ car la relation toxicité/dose est moins prononcée. La discrétion des effets d induction hépatique simplifie le problème des interactions médicamenteuses cliniquement significatives sauf avec les contraceptifs oraux dont l efficacité reste diminuée. La dose utile est de 10 à 30 mg kg 1 j 1 chez l adulte, soit 600 à 2 400 mg par jour en deux prises. Des comprimés à 150, 300 et 600 mg sont disponibles. Chez l enfant, elle est de 10 à 45 mg kg 1 j 1. Le traitement doit être débuté àune posologie initiale de 150 à 300 mg, puis augmenté par paliers de 150 mg chaque semaine. LÉVÉTIRACÉTAM Le lévétiracétam (LTR, Kepprat) est un dérivé de la pyrrolidone d efficacité comparable aux antiépileptiques de dernière génération. Le médicament, rapidement absorbé, peu lié aux protéines plasmatiques, a comme avantage une pharmacocinétique linéaire et une absence d interactions. [35] Son profil de tolérance apparaît comme particulièrement favorable. [2] Le LTR est un antiépileptique dont le spectre, probablement large, pourrait être intéressant dans certains syndromes de l épilepsie généralisée, en particulier ceux comportant des myoclonies. Il est pour l instant légalement indiqué en addition dans les épilepsies partielles rebelles de l adulte, à la posologie de 1 000 à 3 000 mg j 1 en deux prises. [22] Le traitement doit être débuté àune posologie initiale de 250 à 500 mg, puis augmenté par paliers de 250 mg chaque semaine. Des comprimés à 250, 500 et 1 000 mg sont désormais disponibles en officine, après prescription hospitalière ou libérale. Antiépileptiques d appoint BENZODIAZÉPINES Les benzodiazépines (BZ) ont un effet antiépileptique majeur et immédiat sur tous les types de crises. [35] Des phénomènes de tolérance (épuisement de l effet antiépileptique) apparaissent après quelques semaines dans près de la moitié des cas. De plus, une dépendance (recrudescence des crises lors du sevrage) est fréquente, rendant difficile l arrêt du traitement. Pour ces raisons, l emploi des BZ reste limité dans le traitement chronique des épilepsies. Le diazépam (Valiumt) et le clonazépam (Rivotrilt) par voie intraveineuse sont utilisés dans le traitement d urgence des crises sérielles ou des états de mal. Le diazépam par voie rectale est utile dans la prévention et le traitement des convulsions fébriles prolongées. Le clobazam (Urbanylt) et le nitrazépam (Mogadont) per os sont utilisés en traitement adjuvant de certaines épilepsies rebelles ou dans d autres indications : traitement intermittent de certaines épilepsies à recrudescence cataméniale, traitement de certaines épilepsies morphéiques. AUTRES MÉDICAMENTS L éthosuximide (ETH, Zarontint) est spécifiquement actif contre les absences typiques. Il peut également être utile dans le traitement des absences atypiques et des myoclonies. La posologie chez l enfant est de 20 à 25 mg kg 1 j 1 en deux prises, en utilisant le sirop à 250 mg par mesure ou les capsules à 250 mg. Le traitement doit être introduit progressivement, avec une posologie initiale de 250 mg, puis une augmentation de 250 mg par semaine, en deux prises. La primidone (PRM, Mysolinet) se transforme dans l organisme en PB. Ses effets propres sont, de ce fait difficiles à distinguer de ce 8

Neurologie Traitement médical des épilepsies 17-045-A-50 Tableau 7. Médicaments antiépileptiques pouvant occasionnellement aggraver certains syndromes épileptiques. Médicament Syndrome épileptique Commentaires Carbamazépine Épilepsie-absences Aggravation des absences Oxcarbazépine Épilepsie myoclonique juvénile Aggravation des myoclonies Épilepsies myocloniques progressives Aggravation des myoclonies Épilepsie à paroxysmes rolandique Risque de «drop attacks» a Risque d évolution vers un syndrome des pointes-ondes continues du sommeil a Phénytoïne Épilepsie-absences Inefficacité ou aggravation Épilepsies myocloniques progressives Aggravation neurologique à long terme Phénobarbital Épilepsie-absences À fortes doses, augmentation des absences Benzodiazépines Syndrome de Lennox-Gastaut Induction de crises toniques (baisse de la vigilance?) Vigabatrin Épilepsies-absences Aggravation des absences Épilepsies myocloniques Aggravation des myoclonies a Gabapentine Épilepsies-absences Aggravation des absences Épilepsies myocloniques Aggravation des myoclonies a Lamotrigine Épilepsie myoclonique sévère Aggravation globale Épilepsie myoclonique juvénile Aggravation des myoclonies a a Aggravation documentée sur un petit nombre de patients, nécessite confirmation. dernier. La posologie est de 10 à 15 mg kg 1 j 1. Un arrêt de commercialisation de la PRM en France est actuellement à l ordre du jour. La phénacémide (Epiclaset) a été retirée de la pharmacopée française dans les années 1980, comme les diones l avaient été dans les années 1960. L Orténalt, association de 100 mg de PB et de 5 mg de sulfate d amphétamine, a été retiré du marché en 1997. Les toxicomanes pouvaient en effet extraire le correcteur amphétaminique, afin de l utiliser à des fins non thérapeutiques. Le progabide (Gabrènet) a été commercialisé en 1985 et retiré du marché en 1998, sa toxicité hépatique rendant compte de son faible volume de prescription. AUTRES MOLÉCULES UTILISÉES DANS LE TRAITEMENT DES ÉPILEPSIES De nombreux médicaments ont démontré une efficacité antiépileptique dans certaines conditions particulières. Les corticoïdes (sous forme d hydrocortisone, de cortisolone ou de tétracosactide) sont utilisés dans certaines encéphalopathies épileptogènes de l enfant, dans le syndrome de West et dans le syndrome de Landau-Kleffner. Les immunoglobulines humaines peuvent être utiles dans l encéphalite de Rasmussen. L acétazolamide (Diamoxt), inhibiteur de l anhydrase carbonique, est utilisé comme adjuvant de la CBZ dans certaines épilepsies partielles rebelles. La flunarizine (Sibéliumt), ainsi que d autres inhibiteurs calciques, peuvent être utilisés comme traitement d appoint de certaines épilepsies. Molécules non disponibles en France ou en cours de développement ANTIÉPILEPTIQUES NON DISPONIBLES EN FRANCE En Amérique du Nord, le lorazépam injectable a supplanté les autres BZ pour le traitement de première intention des états de mal épileptiques, en raison de ses propriétés pharmacocinétiques favorables (longue demi-vie). La zonizamide, de la famille des sulfonamides, est un inhibiteur faible de l anhydrase carbonique. Son développement a été interrompu aux États-Unis et en Europe en raison d une incidence élevée de lithiases rénales. L incidence de cette complication étant très faible au Japon et en Corée, la zonizamide est commercialisée dans ces pays dans le traitement des épilepsies partielles. MOLÉCULES EN COURS DE DÉVELOPPEMENT La losigamone présente une structure chimique originale. Ses mécanismes d action sont peu connus. La molécule est totalement métabolisée et subit l influence des autres antiépileptiques. La dose utile varie entre 1 000 et 1 800 mg j 1.Lamolécule est efficace dans les épilepsies partielles, avec des effets secondaires discrets. Le mode d action du stiripentol est indirect, passant par une interaction favorable avec la CBZ. Ce médicament, développé en France, pourrait avoir des indications privilégiées en neuropédiatrie (syndrome de Dravet). La rémacémide, la ralitoline, le prégabalin et de nombreuses autres molécules originales sont en cours de développement préclinique et clinique. Conduite du traitement médical Depuis une vingtaine d années, les concepts thérapeutiques en épileptologie se sont profondément modifiés. Jusqu au milieu des années 1970, seules certaines associations (bithérapie éthosuximide dans les épilepsies-absences, par exemple) avaient une efficacité réellement étayée par l expérience ou par quelques études cliniques rigoureuses. [49] Pour les autres patients, une polythérapie conduite sur des bases empiriques était de mise, avec en particulier la prescription très fréquente chez l adulte d une bithérapie PHT- PB. Les progrès de la pharmacologie ont montré l importance des interactions pharmacocinétiques négatives de ce type d association, que l on pourrait presque de nos jours considérer comme «irrationnelles». Les années 1980 virent, sous l impulsion de l école anglaise, le triomphe de la monothérapie de première, de deuxième, voire de troisième intention, concept toujours pertinent pour les patients nouvellement diagnostiqués, avec l emploi préférentiel de deux molécules : dans les épilepsies généralisées et CBZ dans les épilepsies partielles non idiopathiques. [33] Les années 1990 virent l adoption d une classification syndromique des épilepsies dont l un des buts était l établissement d un profil de sensibilité aux médicaments. [19] Depuis, les épileptologues ont mis à profit l essor des antiépileptiques de troisième génération pour tenter de rationaliser les indications thérapeutiques en fonction de la classification syndromique, avec plus ou moins de pertinence et de complexité. [30, 32, 37] Ainsi, plus qu un spectre d efficacité, se dégage graduellement, pour chaque molécule, des indications et des contre-indications syndromiques (Tableau 7). L indication initiale, qui reste souvent privilégiée, des antiépileptiques les plus récents est représentée par les polythérapies (le plus souvent réduites à une bithérapie) conduites chez les patients adultes porteurs d une épilepsie «pharmacorésistante», qui est dite «avérée» ou «absolue» si les crises persistent de façon suffisamment fréquentes ou invalidantes après 2 ans de traitement antiépileptique «bien conduit». [32, 42] Cette situation concerne dans notre pays entre 80 000 et 120 000 patients. La période de 2 ans a été choisie empiriquement. Procéder autrement n est pas réaliste : en ce qui concerne les bithérapies des épilepsies partielles de l adulte, si 9