UN CAS DE GLOMÉRULOPATHIE À C3 TRAITÉ PAR ECULIZUMAB Alexis Payette SQN le 9 mai 2014 Conflits d intérêt Aucuns 1
Glomérulopathie à C3 Caractérisée par la présence de dépôts prédominants de C3 en immunofluorescence Regroupe Glomérulonéphrite à dépôts de C3 (GN C3) Glomérulonéphrite à dépôts denses (GN DD) Néphropathie CFHR5 Autrefois appelées GNMP type II Classification D Agati, C3 glomerulopathy: what s in a name? Kidney Int. 2012 2
Maladie rare avec mauvais pronostic Touche surtout les enfants et jeunes adultes 1 à 2 cas par million annuellement Insuffisance rénale terminale chez 50% à 10 ans Présentation non spécifique Traitement incertain en l absence de preuves Bloqueurs du SRAA Stéroïdes? Immunosuppresseurs? Rôle central de la voie alterne du complément 3
Anomalies de régulation du complément Anto-anticorps Facteur néphritique C3Nef Anticorps anti facteur H Mutations génétiques Facteur H Facteur I CD46 CFHR5 Un cas pédiatrique Garçon de 5 ans d origine Haïtienne 11 ans maintenant Antécédents Sténose pylorique à 1 mois Pharyngite à streptocoque à 2 ans Histoire familiale d hypertension artérielle 4
Anomalies associées à un bref épisode de fièvre d étiologie incertaine Protéinurie 5 g/l Hématurie microscopique Diminution C3 à 0.06 g/l (C4 normal) Augmentation du titre ASO à 471 kui /L Augmentation du complexe d attaque membranaire circulant (smac) C5b-9 à 1850 ng/ml (N< 400) Fonction rénale normale Biopsie initiale 5
Biopsie initiale Biopsie initiale 6
Biopsie initiale GN C3 GN DD Évolution défavorable Protéinurie Hausse à 5 g/j malgré enalapril Aspect histologique Biopsies #2, 3, 4 (11, 21 et 33 mois) Prolifération mésangiale Anomalies membrane basale Dépôts de C3 et de MAC 7
Trois anomalies de régulation de la voie alterne du complément sont identifiées 1. Facteur néphritique ou C3Nef Auto-anticorps IgG 2. Anti facteur H Anto-anticorps IgG 3. Mutation hétérozygote I398L du facteur I Rôle central de la voie alterne du complément 8
Évolution défavorable Immunosuppression non spécifique inefficace Prednisone Rituximab (anti-cd20) MMF Infusions plasmatiques de plasmas frais Absence de réponse Protéinurie d ordre néphrotique persistante C3 effondré persistant Biopsie de contrôle à 33 mois 9
Biopsie de contrôle à 33 mois Éculizumab Dix cas de C3GN rapportés dans la littérature Amélioration de protéinurie dans six cas à 6 et 12 mois Amélioration histologique, diminution de l inflammation Plus efficace chez ceux ayant un smac élevé 10
Éculizumab Anticorps monoclonal anti-c5 qui empêche la formation du complexe d attaque membranaire Approuvé au Canada Hémoglobinurie paroxystique nocturne SHU atypique Administration IV et suivi dosages Généralement sécuritaire Risque potentiel de méningite méningocoque (vacciner) Coût élevé Mécanisme d action de l éculizumab 11
Réponse favorable à l éculizumab Début 36 mois après présentation initiale Protéinurie en baisse Aspect histopathologique amélioré Réduction de l infiltrat neutrophilique Amélioration des anomalies de la membrane basale Réduction des dépôts de C5b-9 (MAC) Réduction de protéinurie sous eculizumab 12
Biopsie de contrôle à 70 mois après 33 mois sous eculizumab Biopsie de contrôle à 70 mois après 33 mois sous eculizumab 13
Complexe d attaque membranaire - MAC Biopsie initiale Après 33 mois - détérioration Complexe d attaque membranaire - MAC Contrôle à 70 mois après 33 mois sous eculizumab 14
Prédicteurs d une réponse favorable à l éculizumab? Décrits dans d autres cas similaires de C3GN Élévation du complexe d attaque membranaire (smac) Courte durée d évolution de la maladie Absence de signes de chronicité à la biopsie rénale Zones d incertitude Importance clinique des anomalies de régulation Durée de traitement par éculizumab Efficacité et sécurité à long terme Impact pharmacoéconomique Expérience limitée à des case reports 15
Conclusion La glomérulopathie à C3 est une maladie rare avec un mauvais pronostic Sa physiopathologie implique une régulation anormale de la voie alterne du complément Certaines anomalies du complément peuvent être identifiées par des étude ciblées Conclusion (suite) Ce cas de glomérulopathie à C3 est réfractaire à l immunosuppression non spécifique L utilisation d un anticorps monoclonal anti-c5 comme l éculizumab a permis dans ce cas Une réduction importante de la protéinurie Une réduction des signes de prolifération à la biopsie ainsi qu une réduction du complexe d attaque membranaire (MAC) 16
Conclusion (fin) Une thérapie ciblant le complément peut constituer une option thérapeutique valable pour le traitement de la glomérulonéphrite à C3 avant l apparition de lésions irréversibles Plus d études sont nécessaires!!! Remerciements CHU Ste-Justine Dre Anne-Laure Lapeyraque, néphrologue Dre Natalie Patey, pathologiste MERCI! 17
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