UNIVERSITÉ DE NANTES FACULTÉ DE MÉDECINE Année 2015 N THÈSE pour le DIPLÔME D ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE (DES DE MÉDECINE GÉNÉRALE) par Laura DROUIN née le 8 avril 1987 Présentée et soutenue publiquement le 13 Octobre 2015 ÉVALUATION DE L OBSERVANCE DU TRAITEMENT ANTICOAGULANT ORAL CHEZ LES PATIENTS DE PLUS DE 65 ANS TRAITÉS POUR UNE FIBRILLATION ATRIALE NON VALVULAIRE SUIVIS EN VILLE PAR LE MÉDECIN GÉNÉRALISTE. Président: Monsieur le Professeur Bernard PLANCHON Directeur de thèse : Monsieur le Docteur Pascal CHEVALET 1
REMERCIEMENTS Je remercie le Professeur Bernard Planchon, qui me fait l honneur d être le Président du jury. Qu il trouve ici l expression de ma sincère gratitude et de mon profond respect. Je remercie également le Professeur Marc Antoine Pistorius et le Professeur Pierre Pottier pour leur aide précieuse tout au long de ce projet, notamment lors des réunions de thèse. Merci de me faire l honneur de juger mon travail. Je remercie Pascal Chevalet pour sa pédagogie, sa bienveillance et la confiance qu il m a apportée lors de ce projet et au cours de ma formation d interne. Merci d avoir accepté d être mon directeur de thèse. Je remercie le Docteur Laure De Decker, responsable de l unité d investigation clinique de gérontologie clinique (UIC 19), pour sa disponibilité et ses conseils aussi bien pour la méthodologie que pour les statistiques, ce qui m a beaucoup aidé lors de la rédaction de ma thèse. Je remercie également Christelle Dibon, coordinatrice des études à l UIC 19, pour son aide qui m a permis de mener à bien ce projet. Je remercie le Professeur Olivier Hanon pour ses conseils quant au choix de la méthodologie. Je remercie tous les praticiens qui ont participé à cette étude, en répondant à mes questions et en me laissant interroger leurs patients, notamment lors de mon stage chez le praticien. Merci pour votre disponibilité et votre patience. Merci à mes parents et à mon frère Thomas, pour vos encouragements et votre soutien tout au long de ces longues études, à Paris puis à Nantes. Je remercie toute ma famille pour leur soutien, notamment mes grands-parents, Huguette et Jean, qui attendaient cette thèse avec impatience. Merci à Francise, merci à mes oncles et tantes ainsi qu à tous mes cousins (Samuel, Nicolas, Fifi et Clément). Merci à Anaëlle qui était la plus qualifiée pour relire ma thèse et corriger les fautes d orthographe, bonne chance pour ta thèse. 2
Merci à mes amis, qui m ont toujours soutenue, notamment Thibault, Shervine, Florence, et tous ceux que j ai rencontrés pendant mes études de médecine à Paris, tant de souvenirs. Merci à mes co-internes et à toutes les personnes que j ai rencontrées lors de mon internat à Nantes, entre autres : Charlotte, Anne, Quentin, Antoine, Elen, Stéphanie, Raphaele, Anne Fleur, Alexandra, Camille et Clem, la famille Renard, Amandine et tant d autres encore. Merci à toute l équipe de l hôpital Bellier. Merci à ma co-interne Camille et merci à toute l équipe de Saint Jacques. Merci à tous ceux qui ont participé à ma formation d interne, en particulier Pascal, Marine, Pierre et Catherine. 3
TABLE DES MATIÈRES Première partie : Introduction 1. Contexte épidémiologique 8 2. Histoire du traitement anticoagulant oral dans la FA non valvulaire. 10 3. Connaissances actuelles sur l efficacité et la tolérance du traitement anticoagulant oral dans la FA 11 3.1 Résultats des principales études sur l efficacité des AVK. 11 3.2 Résultats des principales études sur l efficacité des AOD. 11 3.2.1 Rivaroxaban (Xarelto )... 12 3.2.2 Dabigatran (Pradaxa ).. 12 3.2.3 Apixaban (Eliquis )... 13 3.2.4 Edoxaban... 13 4 Modalités d administration des traitements anticoagulants oraux.. 14 4.1 Comparaison AVK et AOD. 14 4.2 AVK 15 4.3 AOD.... 16 4.3.1 Rivaroxaban (Xarelto ) 16 4.3.2 Dabigatran (Pradaxa ).. 16 4.3.3 Apixaban (Eliquis )... 17 5 Observance médicamenteuse 18 5.1 Définition... 18 5.2 Méthodes d évaluation de l observance... 19 5.3 Facteurs susceptibles de modifier l observance. 19 5.3.1 Facteurs liés au médicament..19 5.3.2 Facteurs liés à la maladie... 20 5.3.3 Facteurs liés au patient... 20 6 Justification de l étude. 21 7 Hypothèse.. 22 8 Objectifs de l étude... 22 Deuxième partie : Méthodes 1. Population étudiée. 23 1.1 Critères d inclusion. 23 1.2 Critères de non inclusion... 23 1.3 Justification du choix de la population. 23 2. Objectif principal... 24 2.1 Objectif principal : taux d observance du traitement anticoagulant oral 24 2.2 Critère de jugement principal.. 24 2.3 Justification de la méthode d évaluation de l observance... 24 2.3.1 Justification de l utilisation du questionnaire de Morisky.. 24 2.3.2 La version française de ce questionnaire est-elle validée?... 24 4
2.3.3 Ce questionnaire est-il applicable au traitement anticoagulant oral?.. 25 2.3.4 La version téléphonique de ce questionnaire est-elle validée? 25 3. Objectif secondaire 26 3.1 Objectif secondaire : facteurs potentiellement en lien avec l observance du traitement anticoagulant oral 26 3.2 Critères de jugement secondaire 26 3.2.1 Facteurs a priori non étudiés jusqu à présent.. 26 3.2.2 Description des variables étudiées. 27 3.2.3 Autres paramètres évalués... 30 4. Déroulement de l étude... 30 5. Analyse des résultats 31 6. Agréments. 31 Troisième partie : Résultats 1. Caractéristiques de la population incluse 32 1.1. Caractéristiques générales. 34 1.1.1 Sexe et âge 34 1.1.2 Comorbidités 34 1.1.3 Nombre de pathologies chroniques... 35 1.1.4 Nombre de traitements médicamenteux quotidiens. 35 1.1.5 Existence d une autre pathologie nécessitant un traitement AO.. 35 1.2. Score CHA2DS2-VASc.. 35 1.3. Caractéristiques du traitement anticoagulant oral... 36 1.3.1 Type de traitement anticoagulant oral. 36 1.3.2 Prescripteur initial de ce traitement.. 36 1.4 Mode de vie du patient et environnement.. 36 1.4.1 Lieu de vie 36 1.4.2 Mode d administration du traitement anticoagulant oral... 36 1.4.3 Catégorie socio professionnelle. 36 2. Focus sur le traitement anticoagulant dans cette population 37 2.1 Type de traitement anticoagulant oral par tranche d âge 37 2.2 Existence d un autre traitement anticoagulant auparavant pour la FA... 37 2.3 Prescripteur initial de ce traitement anticoagulant 38 3. Objectif principal : taux d observance du traitement anticoagulant oral 39 4. Objectif secondaire : facteurs potentiellement en lien avec l observance du. traitement anticoagulant oral. 39 4.1 Observance et caractéristiques générales du patient. 41 4.2 Observance et score CHA2DS2-VASc. 41 4.3 Observance et caractéristiques du traitement anticoagulant oral... 42 4.4 Observance et mode de vie du patient, environnement... 44 5
4.5 Observance et avis du patient sur son traitement anticoagulant oral... 45 4.6 Autres paramètres évalués... 48 Quatrième partie : Discussion 1. Taux d observance du traitement anticoagulant oral : comment justifier un résultat si favorable? 49 2. Quels sont les facteurs influençant l observance retrouvés dans cette étude? 53 2.1 Comment expliquer la tendance en faveur d une meilleure observance sous AVK?..53 2.2 Comment expliquer la tendance en faveur d une meilleure observance lorsque le prescripteur initial est le médecin généraliste?. 55 2.3 Comment expliquer l avis du patient sur son traitement anticoagulant oral?.. 57 2.4 Quelle est l influence de la méconnaissance du rôle du traitement anticoagulant oral sur l observance du patient? 59 2.5 Quel est l intérêt du carnet AVK ou de la carte AOD dans l amélioration de l observance?... 60 2.6 Quel est l impact de l actualité sur l observance du traitement anticoagulant oral?.. 61 3. Quelles causes évoquaient spontanément les patients pour expliquer leur mauvaise observance du traitement anticoagulant oral?. 61 4. Apport de cette étude : Comment améliorer l observance du traitement anticoagulant oral?.. 62 5. Limites de cette étude... 64 Conclusion 65 Bibliographie... 66 Annexes. 73 Annexe 1 : Questionnaire de Morisky à 8 items 73 Annexe 2 : Score CHA2DS2-VASc. 74 Annexe 3 : Questionnaire pour le recueil des données... 75 Annexe 4 : Note d information au patient.. 77 Annexe 5 : Raisons évoquées pour l item «je trouve ce traitement contraignant».. 79 Annexe 6 : Raisons évoquées pour l item «Je pense que ce traitement est dangereux pour moi»... 79 Annexe 7 : Réponses à la question «savez vous à quoi sert ce traitement?» 80 Serment médical.... 81 6
ABRÉVIATIONS : AIT : Accident Ischémique Transitoire AMM : Attestation de Mise sur le Marché ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament AO : Anticoagulant Oral AOD : Anticoagulants Oraux Directs AOMI : Artériopathie Oblitérante des Membres Inférieurs AVC : Accident Vasculaire Cérébral AVK : Anti Vitamine K CCP : Concentré de Complexe Prothrombinique CNIL : Commission Nationale de l Informatique et des Libertés ETP : Education Thérapeutique Personnalisée FA : Fibrillation Atriale FANV : Fibrillation Atriale Non Valvulaire GNEDS : Groupe Nantais d Ethique dans le Domaine de la Santé HAS : Haute Autorité de Santé HTA : Hypertension Artérielle IDE : Infirmière Diplômée d Etat IDM : Infarctus du Myocarde INR : International Normalized Ratio MDRD : Modification of the Diet in Renal Disease MMAS : Morisky Medication Adherence Scale MTEV : Maladie Thromboembolique Veineuse NACO : Nouvel Anticoagulant Oral UIC : Unité d Investigation Clinique 7
Première partie : INTRODUCTION 1. Contexte épidémiologique La fibrillation atriale (FA) est la plus fréquente des arythmies cardiaques, (1) (2) elle toucherait près de six cent mille à un million de personnes en France. (3) L âge resterait le premier facteur de risque. Ainsi, d après l étude ATRIA, menée aux Etats Unis en 2001 sur 17 974 patients, la prévalence de la FA passerait de 4 % après 60 ans à 9 % chez les patients de plus de 80 ans. (1) D après l étude Rotterdam, la prévalence globale de la FA serait de 5,5 % à partir de l âge de 55 ans (4) et deux tiers des patients atteints de FA seraient âgés de plus de 75 ans. (3) En sachant que la fréquence de cette pathologie serait amenée à tripler d ici l an 2050. (1) Quel que soit la classe d âge, les hommes seraient plus atteints que les femmes, avec une prévalence supérieure à 11 % chez les hommes de plus de 85 ans. (1) La population des personnes âgées est donc une population de choix pour une étude sur l observance du traitement anticoagulant oral, d autant qu elle a peu été étudiée jusqu à présent. La problématique de la FA réside dans le risque d'accident vasculaire cérébral (AVC) associé. Dans l'ensemble, il est estimé que la FA serait responsable d un AVC sur six (5) et de 20 % du nombre total d'avc ischémiques. (6) Il s agit donc d un enjeu de santé publique. L étude Framingham (5), publiée en 1991, qui étudiait une cohorte de 5 070 patients sur une période de 34 ans afin d évaluer l incidence de survenue d un AVC et d étudier les facteurs de risque associés, concluait que la présence d une fibrillation atriale multipliait par cinq la survenue d un AVC. En effet, le risque d AVC attribué aux facteurs de risque évalués dans cette étude (coronaropathie, insuffisance cardiaque et hypertension artérielle) diminuait significativement avec l âge, sauf pour la FA, pour laquelle le risque de survenue d un AVC augmentait, passant de 1,5 % pour les patients âgés de 50 à 59 ans, à 23,5 % pour ceux âgés de 85 à 89 ans. 8
La prévention des AVC chez les patients atteints de FA repose actuellement sur le traitement anticoagulant oral, dont l utilisation est en constante augmentation. Ainsi, en 2013, 13,7 % des sujets âgés de plus de 65 ans auraient été exposés au moins une fois à un traitement anticoagulant oral. (7) Depuis l arrivée des nouveaux anticoagulants oraux (NACO), dorénavant appelés anticoagulants oraux directs (AOD), les traitements anticoagulants sont au centre de l actualité. Or, aujourd hui, on a peu d informations sur l observance des AOD et encore moins dans la population spécifique des personnes âgées. 9
2. Histoire du traitement anticoagulant oral dans la FA non valvulaire Auparavant, seuls les Anti vitamine K (AVK) avaient l Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) pour la prévention des complications thromboemboliques dans la fibrillation atriale non valvulaire : fluindione (Previscan ), warfarine (Coumadine ) et acénocoumarol (Sintrom et Minisintrom ). Mais en 2008, les AOD, alors appelés NACO, ont fait leur apparition pour la prévention des événements thromboemboliques veineux chez les adultes bénéficiant d une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou (pose d une prothèse totale de hanche ou de genou). Il s agissait alors du rivaroxaban (Xarelto ) et du dabigatran (Pradaxa ). En Mai 2011, l apixaban (Eliquis ) a également obtenu l AMM dans cette indication. En 2012, le rivaroxaban et le dabigatran ont été recommandés en première intention par l HAS pour la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les adultes atteints de FA non valvulaire et présentant au moins un facteur de risque. (7) Quand à l apixaban, il a bénéficié de l extension de son AMM en Novembre 2012. Un autre AOD, l edoxaban, vient d obtenir l AMM européenne. Il est d ores et déjà commercialisé aux Etats Unis et devrait bientôt faire son apparition en France. Les AOD sont donc utilisés en France dans la prévention des complications thromboemboliques dues à la fibrillation atriale non valvulaire depuis maintenant trois ans. 10
3. Connaissances actuelles sur l efficacité et la tolérance du traitement anticoagulant oral dans la FA 3.1 Résultats des principales études sur l efficacité des AVK L efficacité de la warfarine en prévention des accidents vasculaires cérébraux chez les patients atteints de fibrillation atriale a été démontrée dans la méta analyse de Hart publiée en 1999. Ainsi, suite à la comparaison des résultats de 16 études sur un total de 9 874 patients, cette méta analyse montrait une diminution du risque d AVC de 62 % avec la warfarine, contre 22 % avec l aspirine. (8) L étude SPAF I, publiée en 1991, avait déjà prouvé l efficacité du traitement par warfarine dans la prévention primaire des AVC ischémiques en cas de fibrillation atriale non valvulaire (9), et en prévention secondaire l étude EAFT publiée dans le Lancet en 1993, montrait que les AVK diminuaient significativement le risque thromboembolique après un AVC. (10) 3.2 Résultats des principales études sur l efficacité des AOD Les nouveaux anticoagulants oraux ont fait leurs preuves dans quatre importants essais cliniques randomisés qui ont comparé la warfarine aux anticoagulants oraux directs pour la prévention des AVC dans la fibrillation atriale, il s agit de l étude RE-LY pour le dabigatran (11), l étude ROCKET AF pour le rivaroxaban (12), l étude ARISTOTLE pour l apixaban (13) et l étude ENGAGE AF TIMI 48 (14) pour l edoxaban. Une méta analyse publiée dans Lancet en Mars 2014 faisait la synthèse des résultats obtenus à partir de ces quatre études. (15) Ainsi, les AOD étaient plus efficaces que la warfarine dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques. On observait même une diminution du taux de mortalité et du taux d hémorragies intracrâniennes en comparaison de la warfarine. Pour ce qui est de la survenue d une hémorragie majeure, ils étaient soit identiques à la warfarine (pour le dabigatran 150 mg et le rivaroxaban), soit ils entraînaient une diminution significative du risque (pour le dabigatran 110 mg et l apixaban). (16) Une étude publiée par Yates en 2013 (17) montrait l efficacité et la tolérance du rivaroxaban, du dabigatran et de l apixaban en comparaison de la warfarine et de l aspirine, dans la prévention de l AVC dans la population spécifique des sujets âgés atteints de FA. 11
3.2.1 Rivaroxaban (Xarelto ) L étude ROCKET AF (12) publiée en 2010, est un essai de phase III, randomisé, multicentrique, en double aveugle et en double placebo, qui a étudié une population de 14 264 patients pour prouver l efficacité du rivaroxaban en comparaison de la warfarine, en prévention primaire ou secondaire, chez les patients atteints de FA non valvulaire. Cette étude a mis en évidence la non infériorité du rivaroxaban par rapport à la warfarine pour la prévention des AVC et des emboles systémiques. Par ailleurs, le risque d hémorragie n était pas supérieur à celui observé pour la warfarine sauf pour les hémorragies gastrointestinales. D après l étude NACORA-BR, comparativement à la cohorte AVK, les patients initiant le rivaroxaban avaient une proportion moindre d hémorragies intracrâniennes mais plus importante d hémorragies gastro-intestinales. (18) 3.2.2 Dabigatran (Pradaxa ) L étude RE-LY publiée en 2009 était un essai de phase III, randomisé, multicentrique, qui avait pour objectif d évaluer l efficacité et la tolérance du dabigatran en comparaison de la warfarine dans l indication de la FA non valvulaire. Au cours de cette étude, 18 113 patients ont été suivis sur une période de deux ans. Le dabigatran à la posologie de 150 mg deux fois par jour, réduisait le risque d AVC et d embolie systémique, comparativement à la warfarine. A la posologie de 110 mg deux fois par jour, le dabigatran était aussi efficace que la warfarine pour la prévention des AVC et des embolies systémiques. Pour ce qui est de la tolérance, quelle que soit la posologie du dabigatran, on observait une réduction du risque hémorragique, même si elle n était pas statistiquement significative pour la posologie de 150 mg. On observait également une diminution de la survenue d hémorragies intracrâniennes, en comparaison de la warfarine. Par ailleurs, les saignements gastrointestinaux étaient plus fréquents avec le dabigatran mais ce résultat n était pas significatif. (11) Chez les patients de plus de 75 ans, le risque d AVC serait moins important sous dabigatran 150 mg que sous warfarine, et cela sans augmenter le risque de survenue d une hémorragie sévère. (19) Enfin, d après une étude parue dans la revue Stroke en 2014, le dabigatran n'a pas été associé à une mortalité plus élevée par hémorragies intracrâniennes en comparaison de la warfarine. (20) 12
3.2.3 Apixaban (Eliquis ) ARISTOTLE est une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle qui s est déroulée sur une période de 1,8 ans, incluant 18 201 patients. Ses résultats montrent que le traitement par apixaban est supérieur à la warfarine pour la prévention des AVC ischémiques ou hémorragiques et des embolies systémiques. Par ailleurs, la survenue de saignements ainsi que le taux de mortalité étaient plus faibles dans le groupe apixaban en comparaison du groupe warfarine. L apixaban présentait même pour avantage de ne pas augmenter le risque de saignements gastro-intestinaux, contrairement à certains AOD. Pour ce qui est de la survenue d un infarctus du myocarde (IDM) la différence n était pas significative. (13) Enfin, en terme de coût, une étude publiée en 2014 a montré que l apixaban pouvait être considéré comme une alternative à la warfarine en terme de survie ajustée sur la qualité de vie. (21) 3.2.4 Edoxaban L edoxaban a également prouvé sa non infériorité par rapport à la warfarine dans l étude ENGAGE AF TIMI 48. (22) Il s agissait d un essai randomisé multicentrique de phase III, en double aveugle et double placebo, incluant 20 500 patients. A la dose de 60 mg par jour, l edoxaban était supérieur à la warfarine pour la diminution du risque d événement embolique artériel, et non inférieur pour la dose de 30 mg par jour. Pour les deux posologies, l edoxaban montrait une diminution significative de la mortalité et de la survenue d hémorragies majeures par rapport à la warfarine, ainsi qu une diminution significative du risque d hémorragie intracrânienne. En terme d hémorragie digestive, alors que la dose de 30 mg par jour montrait une diminution significative de la survenue d hémorragies (14), la dose de 60 mg par jour retrouvait une augmentation significative du risque en comparaison de la warfarine. 13
4. Modalités d administration des traitements anticoagulants oraux L observance étant directement liée au schéma d administration du traitement, nous détaillons ci-dessous les modalités de prise des différents traitements anticoagulants oraux, ainsi que les avantages et inconvénients de chacune de ces molécules. 4.1 Comparaison AVK et AOD Tous les traitements anticoagulants oraux n ont pas la même action. Alors que les AVK inhibent la synthèse des facteurs II, VII, IX et X en bloquant le cycle d oxydation-réduction de la vitamine K, les AOD sont soit inhibiteurs directs du facteur X activé (rivaroxaban, apixaban et edoxaban), soit inhibiteur direct de la thrombine (dabigatran). En raison de leur action sur les protéines S et C, les AVK entraînent un risque de thrombose à l initiation du traitement, alors que l efficacité des AOD semble immédiate dès l initiation du traitement. L introduction d un traitement par AVK nécessite en outre de multiples prises de sang pour adapter la posologie, alors que la posologie du traitement par AOD est déterminée selon des données clinico-biologiques à l instauration du traitement. Les AVK s administrent en une prise unique quotidienne (ou deux pour l acenocoumarol), avec parfois des comprimés à couper et des adaptations de posologie nécessaires selon l INR, ce dernier pouvant être modifié par de nombreux facteurs, notamment le régime alimentaire (apport d aliments riches en vitamine K et boissons alcoolisées) et les interactions médicamenteuses, justifiant la nécessité d une surveillance régulière chez ces patients. Pour les AOD, la dose est fixe et l administration se fait en une prise (pour le rivaroxaban et l edoxaban) ou deux prises (pour le dabigatran et l apixaban) par jour. Ils ne présentent que peu d interactions avec les autres traitements et le régime alimentaire ne modifie pas leur action. En outre ils présentent l avantage d une fenêtre thérapeutique plus large que celle des AVK et présenteraient une faible variabilité intra et inter individuelle. Cependant, leur coût journalier resterait environ six fois plus élevé que celui d un traitement par AVK et leur rapport coût efficacité reste encore incertain. (23) (24) (25) 14
Enfin, un point essentiel qui fait actuellement débat, est qu il n existe pas d antidote pour le traitement par AOD, contrairement aux AVK, pour lesquels la vitamine K peut être administrée en cas de surdosage ou d hémorragie. 4.2 AVK D après les recommandations de l HAS: «En raison d une importante variabilité interindividuelle, la posologie du traitement par AVK est strictement individuelle. La dose initiale, toujours probatoire, doit être aussi proche que possible de la dose d équilibre». Notons que l acenocoumarol est le seul AVK qui peut se prendre en une ou deux prises par jour. Par ailleurs, «il est préférable que la prise ait lieu le soir, afin de pouvoir modifier la posologie dès que possible après les résultats de l INR». (26) Pour tous les AVK, la posologie est adaptée en fonction du résultat de l INR qui doit être au minimum mensuel. Pour ce qui est de la fonction rénale, il faut être prudent chez les patients insuffisants rénaux car ils sont à risque de surdosage. En cas d INR supérieur ou égal à 6, ou de saignement, l HAS recommande l administration de vitamine K (27) et éventuellement de concentré de complexe prothrombinique (CCP), en plus du traitement en urgence de l étiologie à l origine du saignement. Les demi-vies des différents AVK sont présentées dans le tableau suivant. On constate, que pour la warfarine et la fluindione, les deux AVK les plus utilisés, les demivies sont relativement longues. Nom commercial du médicament Molécule Demi-vie (en heures) Previscan fluindione 31 Coumadine warfarine 35-45 Sintrom Minisintrom acenocoumarol 8 Tableau 1 : Demi-vies des traitements anti vitamine K. 15
4.3 AOD 4.3.1 Rivaroxaban (Xarelto ) Deux dosages existent pour le rivaroxaban : 15 et 20 mg. Aucun ajustement posologique n est nécessaire en fonction de l âge. Sa demi-vie est comprise entre 5 et 13H et son élimination rénale est d environ 33 %. Aucun ajustement posologique n est nécessaire chez les patients atteints d insuffisance rénale légère selon Cockcroft (Clairance selon Cockcroft entre 50 et 80 ml/min). La plus petite dose (15 mg par jour) est indiquée en cas d insuffisance rénale modérée à sévère (Clairance selon Cockcroft comprise entre 15 à 49 ml/min) selon l HAS. (28) D après les Résumés des Caractéristiques des Produits (RCP), chez les patients ayant une clairance de la créatinine selon Cockcroft inférieure à 15 ml/min, l utilisation du rivaroxaban n est pas recommandée. L Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) déconseille une utilisation de ce médicament en cas de clairance inférieure à 30 ml/min. (18) 4.3.2 Dabigatran (Pradaxa ) Deux dosages existent pour le dabigatran (150 mg et 110 mg), en deux prises par jour. Sa demi-vie est comprise entre 12 et 17H, elle varie selon la fonction rénale du patient puisque son élimination rénale est de 80 %. Le dosage le plus faible correspond à 110 mg deux fois par jour et est recommandé : - pour les patients entre 75 et 80 ans ayant un risque thromboembolique faible ou un risque hémorragique élevé - pour les patients de 80 ans ou plus - en cas d insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine selon Cockcroft comprise entre 30 et 50 ml/min). (29) (18) D après la RCP, dans le cas d une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine selon Cockcroft inférieure à 30 ml/min), le dabigatran est contre-indiqué. (30) 16
4.3.3 Apixaban (Eliquis ) Pour l apixaban, d après les recommandations de l HAS de Juin 2013 (31) la posologie est de 5 mg deux fois par jour en prévention de l AVC et de l embolie systémique chez les patients atteints de FA non valvulaire. Sa demi-vie est de 12H en moyenne, et son élimination rénale de 25 %. La posologie est de 2,5 mg deux fois par jour si le patient présente au moins deux des caractéristiques suivantes : - âge supérieur ou égal à 80 ans - poids inférieur ou égal à 60 kg - créatinine sérique supérieure ou égale à 133 micromol/l Selon la RCP, aucun ajustement posologique n est nécessaire pour une insuffisance rénale légère ou modérée. L apixaban n est en revanche pas recommandé chez les patients ayant une clairance de la créatinine selon Cockcroft inférieure à 15ml/min ou bénéficiant d une dialyse. (31) 17
5. Observance médicamenteuse 5.1 Définition Selon Haynes, l observance est la «différence entre la prescription du médecin et les pratiques du patient». (32) L observance est donc l adéquation entre la prescription médicale et le comportement du patient. La compliance, est un synonyme de l observance, et se définit par la «conformité de la prise du traitement à la prescription établie par le médecin en terme de dosage, de fréquence et de délai entre les prises». La mauvaise observance médicamenteuse est donc la «consommation inadéquate du traitement, incluant des doses non prises, volontairement ou non, des prises excessives ou encore décalées dans la journée». (33) (34) En revanche la persistance correspond au nombre de jours avant l arrêt de la prise du traitement par le patient. (34) (35) Toute modification du schéma thérapeutique est potentiellement à l origine d un évènement iatrogène, c est pourquoi l observance doit rester au centre de nos préoccupations. La problématique vient du fait que l observance est un paramètre difficile à évaluer car elle dépend de nombreux facteurs. Par ailleurs, le comportement du patient n est pas le même pour tous ses médicaments. En effet, ce n est pas parce que le patient ne suit pas correctement un traitement qu il n est pas observant pour un autre. Les croyances et les craintes du patient sur son traitement médicamenteux sont également à prendre en compte. (36) Enfin, l observance médicamenteuse peu varier dans le temps, comme le montre une étude où les patients ont été interrogés à propos de leur observance du traitement antihypertenseur, par téléphone, à l aide du questionnaire de Morisky à 8 items, à un temps T puis à un et deux ans, montrant ainsi une décroissance significative de l observance médicamenteuse avec le temps. (37) 18
5.2 Méthodes d évaluation de l observance Plusieurs méthodes d évaluation de l observance sont actuellement disponibles : - la méthode directe : dosage sanguin de la molécule - les méthodes indirectes : entretien avec le patient et l aidant, questionnaire, comptage des unités sur la plaquette, délai de renouvellement de l ordonnance, pilulier électronique Jusqu à présent la plupart des grandes études évaluant l observance du traitement anticoagulant oral utilisaient les méthodes suivantes : - le pilulier électronique - la période de renouvellement de l ordonnance - l entretien avec le pharmacien - la méthode directe par dosage sanguin de l INR pour les AVK (absence de dosage systématique en pratique pour les AOD) - le comptage des comprimés restant sur la plaquette Le problème de ces méthodes est qu elles n évaluent pas l observance en conditions de vie réelle puisqu elles modifient les habitudes du patient. 5.3 Facteurs susceptibles de modifier l observance L observance du traitement dépend de nombreux facteurs, notamment de la relation du patient avec son médecin et de l information qu il a reçue sur ce traitement. Certains facteurs ont été décrits comme modifiant potentiellement l observance : 5.3.1 Facteurs liés au médicament - fréquence des prises: l observance serait moins bonne avec deux prises par jour qu avec une seule (38) - horaire des prises : l observance serait meilleure pour une prise matinale (39) - existence de posologies alternées (40) (41) - comprimé à couper (40) - date d introduction du traitement : 19
Ø Pour les maladies chroniques, on observe une diminution de l observance dès le troisième mois après l introduction du traitement médicamenteux (42) Ø Pour les antihypertenseurs, des études ont montré que l on observait une décroissance de l observance dès six mois après l introduction du traitement (38) (43) Ø Dans une autre étude, un quart des patients arrêteraient leur traitement par warfarine au cours de la première année (44) - survenue d un effet indésirable (40) : un antécédent d hémorragie grave sous traitement anticoagulant oral favoriserait une mauvaise observance (45) - traitement estimé contraignant par le patient : par exemple, un régime alimentaire spécifique (40) favoriserait une mauvaise observance - interactions médicamenteuses (40) 5.3.2 Facteurs liés à la maladie Le caractère asymptomatique de la maladie favoriserait la mauvaise observance, à l inverse un antécédent lié à la maladie renforcerait l observance. Par exemple, un antécédent d AVC favoriserait une bonne observance du traitement anticoagulant oral, alors prescrit en prévention secondaire. (46) 5.3.3 Facteurs liés au patient - sexe : Les hommes seraient moins observants que les femmes (47) - âge : les sujets plus âgés seraient plus observants (48) (47) - poly médication (49), poly pathologies - troubles cognitifs (50) - troubles de l humeur : dépression (51) - addiction : éthylisme (51) - niveau d éducation (50) - perte d autonomie - mode de vie : isolement social sans aide au domicile (51) (52) - méconnaissance du rôle du médicament (53) (47) - croyances du patient sur son traitement et sa maladie (36) - qualité de l information délivrée et de l éducation thérapeutique (41) - relation médecin malade (51) (47) (41) - absence de médecin référent (47) 20
6. Justification de l étude Auparavant, seuls les anti vitamine K avaient l AMM dans la prévention des complications thromboemboliques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire. Cependant, le traitement par AVK présente quelques contraintes, notamment une marge thérapeutique étroite, des interactions avec de nombreux médicaments et la nécessité de respecter un régime alimentaire spécifique, tout ceci impliquant des modifications de posologie fréquentes et donc des prises de sang itératives afin de mesurer l INR. Les anticoagulants oraux directs, représentent une alternative aux AVK puisqu ils simplifient la prise du traitement anticoagulant oral. En effet, ils ne nécessitent pas de surveillance biologique de l hémostase ni d adaptation du régime alimentaire et ne présentent que peu d interactions avec les autres médicaments. Enfin, l efficacité semble immédiate dès l introduction du traitement. Mais les AOD présentent également quelques inconvénients, puisqu ils n ont pas d antidote, ce qui fait actuellement débat. En outre, leur coût journalier est bien plus élevé que celui des AVK. Par ailleurs, si avec l INR il est possible de surveiller la bonne prise du traitement, pour les AOD il n existe pas de dosage systématique pour s assurer de la bonne observance. La question de l'observance des traitements au long cours revient régulièrement et constitue un défi majeur pour les médecins puisqu on estime à 50 % le taux de mauvaise observance thérapeutique dans le cadre des pathologies chroniques. (36) D ailleurs, d après certaines études, les patients sous AVK passeraient seulement 50 à 60 % de leur temps dans l INR cible. (54) (55) Or cette mauvaise observance serait à l origine de complications médicales, comme l AVC, responsable d une augmentation de la morbi mortalité avec altération de la qualité de vie, perte d autonomie et situation de handicap. Elle représente un impact à la fois clinique et économique, il s agit donc d un enjeu majeur, d autant plus dans la population des sujets âgés, qui est la première concernée par la FA, et qui présente déjà ses propres facteurs de mauvaise observance parmi lesquels : poly pathologies, poly médication, troubles cognitifs et perte d autonomie. Un traitement anticoagulant oral au long cours en prévention de l AVC dans la FA non valvulaire, représente un impact réel sur la qualité de vie d un patient. C est pourquoi la perception du patient de son traitement anticoagulant oral ainsi que ses préférences quant au 21
choix de la molécule pourraient être prises en compte afin d espérer limiter les contraintes et améliorer ainsi l observance. Jusqu à présent aucune étude n a évalué l observance du traitement anticoagulant oral en général quel que soit le type de traitement anticoagulant oral en cours, puisque les précédentes études évaluaient l observance d une molécule en particulier (warfarine, rivaroxaban, ). 7. Hypothèse La diversification des traitements anticoagulants oraux depuis l arrivée des AOD, pourrait entraîner une modification de l observance du traitement anticoagulant oral. Parmi les hypothèses à l origine de ce changement, on peut supposer que le prescripteur introduirait dorénavant un traitement anticoagulant à un patient selon l observance prévisible qu il perçoit pour celui-ci, or cette personnalisation du traitement serait à l origine d une amélioration de l observance. En effet, le prescripteur tiendrait désormais compte, de façon inconsciente ou suite à une approche réflexive, des préférences du patient et de son observance prévisible pour le choix du traitement à introduire, d autant plus dans la population des personnes âgées. Le traitement anticoagulant oral, alors mieux adapté au patient, serait peut être mieux suivi par ce dernier. Nous proposons donc de regarder davantage l observance globale du traitement anticoagulant oral que l observance d un traitement anticoagulant oral en particulier. 8. Objectifs de l étude L objectif principal de cette étude est d évaluer le taux d observance du traitement anticoagulant oral chez les patients de plus de 65 ans traités pour une fibrillation atriale non valvulaire et suivis en ville par le médecin généraliste. L objectif secondaire est d étudier les facteurs potentiellement en lien avec l observance du traitement anticoagulant oral dans cette catégorie de patients. 22
Deuxième partie : MÉTHODES 1. Population étudiée 1.1 Critères d inclusion Nous avons inclus tous les patients de 65 ans ou plus traités par traitement anticoagulant oral au long cours : AVK (fluindione, warfarine, acenocoumarol) ou AOD (dabigatran, rivaroxaban, apixaban), pour une fibrillation atriale non valvulaire, suivis en ville par le médecin généraliste, en capacité de répondre seuls au questionnaire et ayant donné leur consentement oral. 1.2 Critères de non inclusion Les critères de non inclusion étaient : un âge strictement inférieur à 65 ans, un patient actuellement hospitalisé, un patient refusant de participer à l étude, un patient sous mesure de protection juridique (tutelle ou curatelle), un patient ayant des troubles cognitifs connus ou une incapacité ne lui permettant pas de répondre correctement et totalement au questionnaire. 1.3 Justification du choix de la population La population étudiée ici est la population des patients de plus de 65 ans traités par traitement anticoagulant oral au long cours pour une FA non valvulaire. La fibrillation atriale non valvulaire est d autant plus fréquente dans la population des patients âgés, d où la fréquence d utilisation des anticoagulants oraux dans cette catégorie de patients. En outre, le traitement anticoagulant oral est souvent prescrit en prévention primaire dans la FA, or il a été montré que l observance était moins bonne pour les pathologies asymptomatiques. (46) Par ailleurs, le traitement anticoagulant oral est prescrit au long cours dans la FA, ce qui représente en soi un facteur de risque de mauvaise observance. Enfin, la population des patients âgés possède déjà ses propres facteurs de mauvaise observance à savoir, entre autres, poly-pathologies et poly-médication. Cette population riche en facteurs de risque de mauvaise observance est donc une population de choix pour l évaluation de l observance du traitement anticoagulant oral. 23
2. Objectif principal 2.1 Objectif principal : taux d observance du traitement anticoagulant oral L objectif principal de cette étude est de déterminer le taux d observance du traitement anticoagulant oral chez les patients de plus de 65 ans traités pour une fibrillation atriale non valvulaire suivis en ville par le médecin généraliste. 2.2 Critère de jugement principal Dans ce travail, nous avons choisi d utiliser le questionnaire de Morisky à 8 items (MMAS-8) (56) afin d évaluer le taux d observance du traitement anticoagulant oral. (Annexe 1) Le questionnaire de Morisky est composé de 8 questions auxquelles le patient répond par «oui» ou «non», la cotation étant de un point par «bonne réponse». L interprétation se fait comme suit : - Patient «Bon observant» si score à 8 - Patient «moyennement observant» si score à 6 ou 7 - Patient «peu observant» si score strictement inférieur à 6 2.3 Justification de la méthode d évaluation de l observance 2.3.1 Justification de l utilisation du questionnaire de Morisky Nous avons choisi d utiliser une méthode indirecte de mesure de l observance : le questionnaire de Morisky à 8 items afin d évaluer l observance du patient de son traitement anticoagulant oral. (56) Le questionnaire de Morisky a été crée en 1986, (57) et une étude qui comparait les valeurs de la tension artérielle de patients hypertendus sous traitement antihypertenseur aux résultats du questionnaire de Morisky à 4 items a permis de valider l utilisation de ce questionnaire pour évaluer l observance du traitement antihypertenseur. (56) En 2008, un questionnaire à 8 items, reprenant les 4 items du premier questionnaire, a été publié et validé. (56) 24
Nous avons choisi cette méthode d évaluation pour l observance du traitement anticoagulant oral, car les autres méthodes ne permettent pas d évaluer l observance en conditions de vie réelle puisqu elles modifient la prise du traitement. De plus, pour ce qui est des dosages sanguins, les AOD ne sont pas dosés en pratique, donc cette méthode d évaluation n est pas utilisable. Comme nous l évoquions précédemment, les deux questionnaires de Morisky, respectivement appelés 4 item Morisky Medication Adherence Scale (MMAS-4) et 8 item (MMAS-8), ont été validés. Et une étude comparant les résultats de patients interrogés avec les deux questionnaires a conclu qu ils avaient la même sensibilité pour détecter un problème d observance vis-à-vis d un traitement en particulier. (58) Dans cette étude nous avons décidé d utiliser le questionnaire à 8 items qui reprend les items du MMAS-4 et contient d autres items complémentaires. 2.3.2 La version française de ce questionnaire est-elle validée? La version française du MMAS à 8 items a été validée et est utilisable dans les maladies chroniques autres que l hypertension artérielle (HTA). (59) 2.3.3 Ce questionnaire est-il applicable au traitement anticoagulant oral? Plusieurs études qui avaient pour objectif la validation de ce questionnaire pour évaluer l observance de la warfarine ont comparé les résultats du questionnaire de Morisky au taux d INR. Il en ressortait qu un score élevé au MMAS-4 ou 8, correspondant à une bonne observance, était plus souvent observé chez les patients bien équilibrés sur le plan biologique. (60) (61) (62) Dans plusieurs études, le questionnaire de Morisky, et notamment le MMAS-8, a été utilisé pour évaluer l observance des patients sous warfarine au long cours. (63) (41) 2.3.4 La version téléphonique de ce questionnaire est-elle validée? Le questionnaire de Morisky n a pas été validé par téléphone jusqu à présent, mais nous nous autorisons à l utiliser par téléphone car plusieurs études l ont déjà utilisé de cette manière. Enfin, il est validé aussi bien en entretien qu en auto questionnaire. (37) (64) (65) (66) 25
3. Objectif secondaire 3.1 Objectif secondaire : facteurs potentiellement en lien avec l observance du traitement anticoagulant oral L objectif secondaire de cette étude est d étudier les facteurs potentiellement en lien avec l observance du traitement anticoagulant oral chez les patients de plus de 65 ans, traités pour une FA non valvulaire, suivis en ville par le médecin généraliste. 3.2 Critères de jugement secondaire 3.2.1 Facteurs a priori non étudiés jusqu à présent Certains facteurs n ont a priori pas été étudiés jusqu à présent, or ils seraient susceptibles d influencer l observance chez le patient de son traitement anticoagulant oral. Dans ce travail, nous avons décidé d étudier leur lien avec l observance, il s agit des facteurs suivants : Ø Nature du traitement anticoagulant oral en cours : AVK ou AOD Les précédentes études ont évalué le taux d observance du patient pour une molécule en particulier. Très peu d études ont comparé le taux d observance du traitement par AVK à celui des AOD en général. Or il semblerait intéressant de savoir si l observance est meilleure avec les AOD, qui facilitent aujourd hui la prise du traitement anticoagulant oral. Ø Valeur du score CHA2DS2-VASc En 2001 apparaît le score CHADS2 (67), qui fait la synthèse entre les scores AFI (Atrial fibrillation investigator) et SPAF (Stroke prévention in atrial fibrillation). Ce score permet d évaluer le risque annuel d AVC ischémique chez les patients atteints d une fibrillation atriale. En outre, c est lui qui détermine l indication d un traitement préventif par anticoagulant oral dans la FA. 26
D après des études menées précédemment, il apparaît qu un CHADS2 élevé (supérieur ou égal à 4 sur 6) correspondant donc à un patient à haut risque d AVC, améliorerait l observance du traitement anticoagulant oral. (68) (69) En 2010, apparaît le score CHA2DS2-VASc (70), qui correspond au score de Birmingham paru en 2009. (Annexe 2) Il est plus complet que le score CHADS2 et prend en compte d autres facteurs de risques d AVC, notamment l existence d une pathologie vasculaire artérielle périphérique, un antécédent d IDM, un âge compris entre 65 et 74 ans ou encore le sexe féminin. Il permet de déterminer le risque annuel d AVC, un score supérieur ou égal à 2 justifiant l indication d un traitement anticoagulant oral, en l absence de contre-indication. Dans cette étude nous évaluerons l observance en fonction de la valeur du score CHA2DS2- VASc, selon que le patient a un score élevé (supérieur ou égal 4) ou non. Ø Antécédent d hémorragie sous traitement anticoagulant oral, quelle que soit sa gravité Il a été démontré qu un antécédent d hémorragie grave sous AVK serait à l origine d une mauvaise observance, mais qu en est-il des autres évènements hémorragiques non graves comme l épistaxis, qui peuvent également avoir un impact sur le comportement du patient vis-à-vis de son traitement anticoagulant? Ø Existence d une autre pathologie justifiant un traitement anticoagulant oral Ø Prescripteur initial du traitement anticoagulant oral : médecin généraliste, spécialiste libéral, structure hospitalière (introduction au cours d une hospitalisation) Ø Présence d un carnet AVK ou d une carte d anticoagulant oral (pour les AOD) 3.2.2 Description des variables étudiées Nous avons d abord relevé les caractéristiques des patients à l aide d un questionnaire situé en annexe. (Annexe 3) Puis nous avons choisi d évaluer le lien entre l observance et les paramètres suivants : 27
Ø Caractéristiques générales du patient - sexe - âge - nombre de pathologies chroniques supérieur ou égal à 5, en comprenant la FA - nombre de traitements médicamenteux supérieur ou égal à 5 : il s agissait de l ensemble des traitements médicamenteux pris quotidiennement par le patient, en incluant le traitement anticoagulant oral - existence d une autre pathologie nécessitant un traitement anticoagulant oral en dehors de la FA - antécédent d AVC ischémique ou AIT Ø Caractéristique de la pathologie - score CHA2DS2-VASc supérieur ou égal à 4 Ø Caractéristiques du traitement anticoagulant oral - type de traitement anticoagulant oral en cours : AVK ou AOD - prescripteur initial de ce traitement anticoagulant oral : médecin généraliste, spécialiste libéral, structure hospitalière (introduction au cours d une hospitalisation) - alternance de posologies - comprimés à couper - nombre de prises quotidiennes : une ou deux prises par jour - horaire des prises : matin, midi et/ou soir - date d introduction du traitement anticoagulant oral : nous avons choisi une date supérieure ou égale à 6 mois - antécédent d hémorragie sous traitement anticoagulant oral : il s agissait de tout type d évènement hémorragique spontané sous traitement anticoagulant oral, quelle que soit sa gravité - notion d INR instable : ce critère était basé sur l avis du médecin généraliste référent du patient Ø Mode de vie du patient et environnement - mode d administration du traitement : seul ou avec l aide d une infirmière diplômée d Etat (IDE) ou d un aidant familial 28
- présence d un pilulier ou non - patient vivant seul - dépression ou éthylisme au moment de l inclusion, selon le médecin généraliste référent du patient - existence d un carnet AVK ou d une carte d anticoagulant oral pour les patients sous AOD - catégorie socioprofessionnelle Les patients recrutés ont effectué leurs études à une période où le système éducatif était régulièrement réformé, il nous était donc difficile de différencier les patients selon leur niveau d étude. D autant plus que les professions exercées ne correspondaient pas nécessairement au niveau d études à cette époque. Nous avons donc préféré décrire la population selon la catégorie socio professionnelle à laquelle le patient appartenait avant la retraite, selon la nomenclature de l INSEE. (71) Il faut souligner que dans l analyse de nos résultats nous avons comparé l observance dans deux groupes de patients : le groupe des patients «bons observants» et le groupe des patients «peu ou moyennement observants». Ø Avis du patient sur son traitement anticoagulant oral - patient ayant une ou des idées négatives sur le traitement anticoagulant oral Ce critère était défini par la réponse positive à l une des propositions suivantes : «je trouve mon traitement inutile», «je prends ce traitement depuis trop longtemps», «je trouve ce traitement contraignant», «je pense que ce traitement est dangereux pour moi», «je pense que j'ai plus d'inconvénients que d'avantages à prendre ce traitement» - patient trouvant les prises de sang contraignantes sous AVK - méconnaissance du patient sur le rôle de son traitement anticoagulant : nous nous sommes basée sur la réponse négative à la proposition suivante : «Savez-vous à quoi sert ce traitement?» 29
3.2.3 Autres paramètres évalués Raison évoquée par le patient lui même pour expliquer sa mauvaise observance, à l aide d une question ouverte : «Quelle est la raison pour laquelle il vous arrive de ne pas prendre votre traitement anticoagulant?» Impact de l actualité sur le comportement du patient vis-à-vis de son traitement anticoagulant oral évalué à l aide des propositions suivantes auxquelles le patient devait répondre par oui ou par non : «Avez-vous entendu parlé de votre traitement anticoagulant dans l actualité?», «Si oui, cela vous a-t-il incité à arrêter votre traitement?», «Ou au contraire, cela vous a-t-il renforcé dans l idée que votre traitement est utile?». 4. Déroulement de l étude Il s agit d une étude transversale, non randomisée, non contrôlée. La population étudiée correspond aux patients de plus de 65 ans, traités par traitement anticoagulant oral : AVK (fluindione, warfarine, acenocoumarol) ou AOD (dabigatran, rivaroxaban, apixaban), pour une fibrillation atriale non valvulaire, suivis en ville par le médecin généraliste. Tous les patients correspondants aux critères ont été recrutés par un seul et même interne, au cabinet de médecins généralistes ayant donné leur accord, en région Loire Atlantique, sur une période de 6 mois : entre Janvier et Juin 2015. Le choix d un investigateur unique pour faire passer le questionnaire a été retenu et les patients étaient soit recrutés lors d une consultation spontanée au cabinet, soit à l aide du logiciel informatique du médecin généraliste, par analyse multicritère. Nous avons rédigé un questionnaire pour les entretiens, il est situé en annexe. (Annexe 3) La partie correspondant aux caractéristiques du patient était remplie avec l aide du dossier médical informatisé et avec les données de l interrogatoire du médecin traitant. La seconde partie correspondait au «questionnaire patient» et était remplie directement avec le patient au cabinet du médecin généraliste ou par téléphone, sous la forme d un entretien. Cette étude n a pas nécessité de consultation supplémentaire pour le patient, l objectif étant d évaluer l observance en conditions de vie réelle, sans modification des habitudes du patient. 30