Exploration des troubles hémorragiques Dr Marie Hélène Horellou Unité Hémostase et Thrombose HOTEL-DIEU DE PARIS
Exploration de l Hémostase: Buts Dépistage du risque hémorragique: pré-opératoire, exploration d un accident hémorragique Dépistage d une prédisposition aux thromboses: «thrombophilie» Surveillance des traitements anticoagulants
Exploration de l Hémostase Clinique: interrogatoire, examen clinique Etape préanalytique: prélèvements+++ Tests: «TS», TQ, TCA
SYNDROME HEMORRAGIQUE : EXAMEN CLINIQUE ET INTERROGATOIRE DU PATIENT Contexte à définir : hémorragie isolée ou associée à maladie hépatique, rénale, infectieuse? Type d hémorragie à préciser Retentissement de l hémorragie à évaluer S agit-il d hémorragies spontanées ou provoquées? Quels sont les médicaments pris par le patient? Le patient a-t-il subi des interventions chirurgicales ou extractions dentaires suivies d un saignement? Antécédents hémorragiques personnels ou familiaux
SYNDROME HEMORRAGIQUE CLINIQUE 1) Saignement cutanéo-muqueux superficiel spontané important (>2 min) léger (< 2 min)? ecchymoses fréquence durée 2) Gingivorragies provoquées spontanées fréquentes rares 3) Epistaxis unilatérales bilatérales fréquentes rares
SYNDROME HEMORRAGIQUE CLINIQUE 4) Extractions dentaires nombre type saignement immédiat ou retardé effet des hémostatiques 5) Interventions chirurgicales variété saignement per /post-opératoire hématome de paroi transfusion 6) Amygdalectomie
SYNDROME HEMORRAGIQUE CLINIQUE 7) Hématomes localisation provoqué (IM) spontané fréquence durée 8) Hémarthroses provoquées spontanées fréquentes rares siège 9) Hémorragies génitales ménorragies accouchement
SYNDROME HEMORRAGIQUE CLINIQUE Et aussi... 10) Activités sportives 11) Absentéisme scolaire 12) Examens antérieurs 13) Régime alimentaire
Mode d apparition Aspect Siège Syndrome Vasculaire Spontané Purpura Téguments Pétéchies Syndrome spontané Purpura Téguments plaquettaire Ecchymoses Gingivorragies Epistaxis Muqueuses Hémophilie provoqué Hématomes Hémarthroses Muscles Articulations
Mode d apparition Aspect Siège Coagulopathie Provoqué Hématomes Hématuries Muscles Muqueuses Fibrinolyse Provoqué Ecchymoses en carte de géographie Saignement en nappe Téguments Muqueuses
CAUSES D ERREURS TCA/TQ Non respect des conditions préanalytiques : Mauvais remplissage du tube (< 90 %) Non respect du rapport anticoagulant / plasma Mauvais anticoagulant : EDTA, héparine Délai prélèvement-test trop long > 4 heures Mauvaise conservation : froid TQ (activation FVII) chaleur FV, FVIII Héparine : TQ non sensible (antagoniste dans le réactif) Contamination +++ du prélèvement : TQ, TCA, TT
CAUSES D ERREURS TCA/TQ Hémolyse : Activation des facteurs contacts, altération des fonctions plaquettaires TCA Si résultats rendus sous réserve prélèvement de contrôle Lactescence : Interférence avec certains dosages Problèmes techniques
Lésion vasculaire Hémostase primaire Sous-endothélium Adhésion des plaquettes Coagulation intrinsèque Activation du XII Prékallicréine, KHPM Facteur XI Facteur IX Facteur VIII Coagulation extrinsèque Facteur tissulaire Facteur VII VIIa-FT Activation : activité procoagulante Agrégation : thrombus plaquettaire Facteur II Fibrinogène : I Facteur X Facteur Xa Facteur V phospholipides Thrombine IIa Fibrine
PRINCIPAUX TESTS D HEMOSTASE Hémostase Primaire Coagulation intrinsèque Coagulation extrinsèque Numération plaquettaire Temps de saignement Temps d occlusion plaquettaire (PFA 100) Fonction plaquettaire Etude du vwf Temps de céphaline + activateur Dosage des facteurs Fibrinoformation Temps de thrombine Temps de quick / Taux de prothrombine Dosage des facteurs Dosage du fibrinogène
EXPLORATION DE L HEMOSTASE PRIMAIRE Numération plaquettaire : sur EDTA (N :150000 à 400000 / µl) Temps de saignement : Méthode d IVY incision (N : 4 à 8 min) Seul test d hémostase «in vivo» Plaquettes : quantité et qualité vwf Temps d occlusion ou «TS in vitro» : appareil PFA-100 sang total citraté orifice percé dans une membrane recouverte de collagène et d adrénaline ou d ADP : mesure du «temps d occlusion» Tests spécialisés : Fonctions plaquettaires (adhésion, agrégation, sécrétion, etc ) Exploration des glycoprotéines plaquettaires par cytométrie en flux Etude du vwf (vwfrco, vwfag, liaison FVIIIc/vWF, multimères, vwf plaquettaire, ADN, etc )
TEMPS DE SAIGNEMENT IVY Ivy Incision Horizontale N: 4 à 8 minutes
PRINCIPE DU PFA-100 Mime une brèche vasculaire (artériole) Simulation in vitro des conditions hémorhéologiques in vivo Adhésion puis activation plaquettaire clou plaquettaire PFA = Hémostase Primaire Artificielle
Temps d Occlusion (TO) Obstruction du flux par la constitution d un thrombus blanc (plaquettes + facteur Willebrand +++)
ALLONGEMENT DU TEMPS DE SAIGNEMENT Plaquettes < 50 000mm 3 Plaquettes Hémoglobine < 8 gdl Nombre de plaquettes normal > 1 000 000mm 3 TCA Anomalie paroi vasculaire Normal Thrombopathie Allongé Willebrand Afibrinogénémie Dysfibrinogène
FT VIIa Contact PK-KHPM XIIa Xa Va XIa IXa VIIIa II thrombine I monomère fibrine polymère fibrine XIIIa fibrine insoluble
FT VIIa Contact PK-KHPM XIIa TEMPS DE CEPHALINE ACTIVATEUR (TCA) Xa Va XIa IXa VIIIa Activated partial thromboplastin time (APTT) II thrombine I XIIIa monomère fibrine polymère fibrine fibrine insoluble Céphaline Activateur : acide éllagique kaolin célite silice micronisée CaCl 2
FT VIIa Contact PK-KHPM XIIa TEMPS DE QUICK Prothrombine time Xa Va XIa IXa VIIIa Thromboplastine CaCl 2 II thrombine I monomère fibrine Taux de prothrombine % XIIIa polymère fibrine fibrine insoluble
FT Contact PK-KHPM TEMPS DE THROMBINE VIIa Xa Va XIIa XIa IXa VIIIa Thrombine diluée II thrombine TEMPS DE REPTILASE I monomère fibrine polymère fibrine XIIIa fibrine insoluble
PRINCIPAUX TESTS D HEMOSTASE Tests Appellation anglaise Facteurs explorés Valeurs normales TS IVY Incision H Bleeding Time Plaquettes Willebrand 4-8 minutes
PRINCIPAUX TESTS D HEMOSTASE Tests Appellation anglaise Facteurs explorés Valeurs normales TS IVY Incision H Bleeding Time Plaquettes Willebrand 4-8 minutes TCA (Céphaline +activateur ) APTT KHPM, PK, XII XI,IX,VIII V,X,II I Témoin 35 sec Écart 6-8 sec/t Ratio M/T <1.2
PRINCIPAUX TESTS D HEMOSTASE Tests Appellation anglaise Facteurs explorés Valeurs normales TS IVY Incision H Bleeding Time Plaquettes Willebrand 4-8 minutes TCA (Céphaline +activateur ) APTT KHPM, PK, XII XI,IX,VIII V,X,II I Témoin 35 sec Écart 6-8 sec/t Ratio M/T <1.2 TP (facteur tissulaire) PT Prothrombin time VII V,X,II I >70%
PRINCIPAUX TESTS D HEMOSTASE Tests Appellation anglaise Facteurs explorés Valeurs normales TS IVY Incision H Bleeding Time Plaquettes Willebrand 4-8 minutes TCA (Céphaline +activateur) APTT KHPM, PK, XII XI,IX,VIII V,X,II I Témoin 35 sec Écart 6-8 sec/t Ratio M/T <1.2 TP (facteur tissulaire) PT Prothrombin time VII V,X,II I >70% Temps de Thrombine TT I T 20 sec écart < 3 sec
TESTS EXPLORANT LA COAGULATION (1) TCA : Temps de Céphaline + Activateur : «voie intrinsèque» Plasma citraté déplaquetté + Céphaline remplace les phospholipides plaquettaires + Activateur standardise activation (silice, acide ellagique, kaolin) + calcium caillot Résultat : en temps par rapport à un témoin normal (ratio M/T) Temps normal : 30-35 sec Écart patient/ témoin inférieur à 6 sec Ratio M/T inférieur à 1.2
FACTEURS DE COAGULATION EXPLORES PAR LE TCA Facteur VIII Antihémophilique A Facteur IX Antihémophilique B Facteur XI Rosenthal Facteur XII Hageman Prékallicréine Facteur Fletcher KHPM Fitzgerald, Flaugeac Taux normal Taux nécessaire à l hémostase Demi-vie 50-150% 30 à 50% 10-16 h 50-150% 30 à 50% 24h 50-150%? 40-80h 50-150% 0% 50-70h 50-150% 0% 35h 50-150% 0% 150 h
DIAGNOSTIC D UN ALLONGEMENT DU TCA TCA ALLONGE TEMPS DE QUICK NORMAL ALLONGE TCA MELANGE PLASMA MALADE + PLASMA TEMOIN TEMPS DE THROMBINE CORRECTION ABSENCE DE CORRECTION NORMAL ANORMAL Déficit isolé en facteur de la voie endogène (PK, KHPM, VIII, IX, XI, XII) Inhibiteur : Spécifique d un facteur Anti-phospholipidique Dosage des facteurs communs aux TQ et TCA (II, V, X) Anomalie du fibrinogène Héparine (TQ N)
DIAGNOSTIC D UN ALLONGEMENT DU TCA TQ normal TQ allongé Déficits congénitaux en facteurs VIII : Hémophilie A IX : Hémophilie B XI : Maladie de Rosenthal PK, KHPM, XII : déficits non hémorragiques X V II fibrinogène Certains anticoagulants circulants (ACC) Traitement par héparine (HNF>>HBPM) CIVD Traitement par les AVK Atteinte hépatique Héparine +++
TESTS EXPLORANT LA COAGULATION TP: Temps de Quick exprimé en % : «voie extrinsèque» Plasma citraté déplaquetté + thromboplastine tissulaire (FT et PL) + calcium caillot Résultat: en temps (TQ) ou % (TP) ou INR (surveillance des AVK) Normales > 70%
FACTEURS DE COAGULATION EXPLORES PAR LE TQ I (fibrinogène) Facteur II K (prothrombine) Facteur V (proaccélérine) Facteur VII K (proconvertine) Facteur X K (Facteur Stuart) Taux normal Taux nécessaire à l hémostase Demi-vie 2 4 g/l 0,5 1 g/l 3 5 j 70 120 % 40 % 3 4 j 70 120 % 10 15 % 24 h 70 120 % 5 10 % 7 h 70 120 % 10 20 % 50 h
ALLONGEMENT DU TQ TQ allongé Allongé TT TCA Normal Allongé Normal Déficit isolé en F VII Début traitement AVK Fibrinogène N Héparine +++ Dosage facteurs II, V, X Déficit isolé Inhibiteur spécifique Ac antiphospholipides II, VII, X : avitaminose K II, V, VII, X :atteinte hépatique CIVD
CAUSES D ALLONGEMENT DU TQ Anomalie congénitale : Déficits congénitaux en facteurs VII, V, X, II, fibrinogène Dysfibrinogénémie congénitale Anomalie acquise : cas le plus fréquent Atteinte hépatique Avitaminose K ou traitement par les AVK Amylose (déficit en facteur X) CIVD (coagulopathies de consommation) Fibrinogénolyse primitive ACC fort de type lupus (anti-prothrombinase) Héparine à fortes doses (inhibiteur dans réactif) Hirudine
TESTS EXPLORANT LA COAGULATION (2) TT : Temps de thrombine : «fibrinoformation» Plasma citraté déplaquetté + thrombine diluée + calcium caillot Explore le fibrinogène (quantité et qualité) Très sensible à l héparine Variante : TR (temps de Reptilase) : insensible à l héparine Résultat : en temps par rapport à un témoin normal ( 18-20 sec.)
DIAGNOSTIC D UN ALLONGEMENT DU TT Temps de thrombine allongé Temps de reptilase Normal Allongé Traitement par héparine Fibrinogène Dosage Hypo- A- Dys- fibrinogénémie Inhibiteurs de polymérisation, PDF, Ig monoclonales Syndromes inflammatoires Chronométrique ou N Immunologique N N
Tests de base d exploration de l hémostase Mais INTERPRETATION DES TESTS (1) TQ, TCA, Fibrinogène, numération plaquettaire ± TS Allongement isolé du TCA, TQ, TS Allongements combinés : TCA/TQ/TT Sensibilité des tests limitée (! déficits mineurs) Certains déficits rares très graves non dépistés Pas toujours de corrélation entre l allongement des tests et le risque hémorragique IMPORTANCE DE LA CLINIQUE +++
INTERPRETATION DE RESULTATS TP TCA Interprétation 100 % 33 "/35 " Normal 30 % 33 "/35 " Dosage du FVII, déficit isolé? 94 % 54 "/35 " 94% 94 "/35 " 32 % 43 "/35 " TCA M+T : 38 "/35 " Dosage des facteurs voie endogène TCA M+T : non corrigé, TT allongé Traitement par héparine FV : 100%, TT normal Dosage des facteurs communs TQ et TCA ; Anti-vitamines K
von Willebrand disease in women with menorrhagia: a systematic review: 11 études, 988 femmes + ménorragies Shankar M, BJOG 2004, Vol. 111, pp. 734 740
Prévalence du Willebrand 13% 18% 10%