Etude NONUKE ANRS 108

Etude NONUKE ANRS 108 Etude randomisée, comparative évaluant l impact de l interruption des analogues nucléosidiques chez des patients infectés par le VIH et présentant un syndrome de lipoatrophie sous traitement antirétroviral M.A. Valantin, E. Lanoy, M. Bentata, O. Kalmykova, V. Calvez, G. Peytavin, C. Allavena, W. Rozenbaum, A. Boutekadjirt, P. Grenier, D. Costagliola and C. Katlama et l équipe NONUKE ANRS 108.

Objectifs Objectif principal Evaluer l impact de l arrêt des inhibiteurs nucléosidiques de la reverse tracriptase (INRT) sur l évolution du tissu adipeux sous cutané périphérique. Objectif secondaire Maintenir l efficacité virologique.

Critères d éligibilité (1) Critères d inclusion Patient(e) ayant une infection VIH documentée. Patient(e) âgé(e) de plus de 18 a. Patient(e) traité(e) par un traitement antirétroviral stable depuis au moi 3 mois comportant au moi deux inhibiteurs nucléosidiques de la reverse tracriptase. Patient(e) présentant une charge virale plasmatique stable inférieure à 400 copies/ml depuis au moi 3 mois. Patient(e) présentant une lipoatrophie clinique, déclarée par le patient et validée par l investigateur, définie par une perte du tissu adipeux sous cutané (au moi un critère) : fonte des boules de Bichat au niveau du visage. perte de contours des fesses. perte de la graisse au niveau des jambes et des bras.

Critères d éligibilité (2) Critères d exclusion Thérapeutique antirétrovirale en cours comportant les 3 classes thérapeutiques. Echec virologique sous inhibiteur de la protéase ou sous inhibiteur nonnucléosidique de la reverse tracriptase défini par deux charges virales coécutives > 1000 copies/ml. Intolérance clinique et/ou biologique à la névirapine et à l éfavirenz. Hépatite B active nécessitant un traitement par 3TC. Infection opportuniste en phase aiguë. Diabète de type 2. Grossesse. Utilisation d androgènes (testostérone, oxandralone, ) da les 12 semaines qui précèdent l inclusion da l étude. Utilisation de pioglitazone, de rosiglitazone, d hypoglycémiants oraux, d iuline, d hormone de croissance, de metformine, de corticostéroïdes da les 12 semaines qui précèdent l inclusion da l étude. Patient recevant une immunothérapie (IL2 ou IFN alpha,.). ASAT, ALAT et phosphatases alcalines 5 x N.

Critères de jugement Critère de jugement principal Evolution du volume graisseux sous-cutané périphérique, mesuré entre J0 et S48 sur un scanner des cuisses. Critères de jugement secondaires Evolution de la charge virale plasmatique et pourcentage de patient avec charge virale < 50 copies entre J0 et S48. Evolution des lymphocytes CD4 entre J0 et S48. Evolution de la masse adipeuse sous-cutanée abdominale (SAT) et de la masse adipeuse périviscérale abdominale (VAT) mesurée sur un scanner abdominal entre J0 et S48, da les deux bras de traitement Evolution du profil lipidique entre J0 et S48. Evolution de la glycémie et de l iulinémie entre J0 et S48.

Evaluation radiologique Acquisition (DICOM) Sur les cuisse : Hélice sur une hauteur de 10 cm ± 0.5 cm à une distance de 10 cm du petit trochanter (48 coupes). Abdominale (L4) Mesure du volume de graisse sous cutanée aux cuisses Lecture semi automatique 9 coupes La graisse inter et intramusculaire n a pas été inclus da les mesures de volume. Lecture centralisée en aveugle 10 cm 10 cm 10 cm

Schéma de l étude Lipoatrophie CV < 400 copies/ml Randomisation 1:1 Poursuite des INRT Groupe sa INRT Arrêt des INRT INNRT + IP J0 S12 S24 S36 S48 Examen clinique, hématologie, biochimie, lipides, glucose, charge virale et lymphocytes CD4 : tous les 3 mois Scanner des cuisses et de l abdomen (L4) : J0, S48 Critère de jugement principal Si on souhaite mettre en évidence une différence d évolution entre les deux bras correspondant à 0,6 s (écart type) entre J0 et S48 avec un risque de première espèce de 5% et une puissance de 80% : inclusion de 45 patients par groupe.

Situation de l étude 100 patients ont été inclus entre janvier 2001 et avril 2003 16 sites de l ANRS 50 patients Groupe sa INRT 50 patients Perdus de vue : 2 patients (J0, S24) Perdus de vue : 1 patient (S12) Arrêt de l étude : 2 patients Décés : 1 patient (S2) Grossesse : 1 patient (S8) 48 patients ont terminé l étude 47 patients ont terminé l étude Evaluation radiologique : 35 patients Evaluation radiologique : 41 patients

Caractéristiques à l entrée da l étude Age médian (a) Sexe, homme, No (%) IMC (kg/m 2 ), moy (DS) Lymphocytes CD4 (/mm3), moy (DS) Durée médiane d exposition aux ARV (années) Total NRTI NNRTI PI Exposition au d4t, No (%) ZDV/d4T à l entrée da l étude, No (%) N = 50 45 [32-70] 39 (78%) 22.8 (3.6) 611 (291) 6.6 [5.2-9.7] 6.6 [5.2-9.7] 3.3 [2.6-3.9] 5.1 [3.8-6.1] 47 (94%) 34 (68%) Groupe sa INRT N = 50 44 [33-63] 40 (80%) 22.6 (3.0) 674 (240) 6.4 [4.9-9.7] 6.4 [4.9-9.7] 3.5 [2.8-3.9] 5.1 [4.3-6.0] 50 (100%) 37 (74%)

Composition corporelle Lipoatrophie rapportée par les pts, No (%) Lipoatrophie périphérique Nombre de signe de lipoatrophie Accumulation tronculaire Mesures scannographiques, moy (DS) Tissu adipeux aux cuisses, cm3 SAT, cm2 VAT, cm2 SAT/VAT N = 50 50 (100%) 4 [4-5] 33 (66%) 247 (262) 95 (93) 117 (85) 0.41 (0.21) Groupe sa INRT N = 50 50 (100%) 4 [3.3-5] 24 (48%) 343 (262) 84 (82) 97 (52) 0.41 (0.21)

Caractéristiques à l entrée da l étude Total-cholestérol (mg/dl) HDL-cholestérol (mg/dl) LDL-cholestérol (mg/dl) Triglycérides (mg/dl) Moy (DS) 231 (55) 51 (17) 167 (123) 215 (199) Groupe sa INRT Moy (DS) 236 (51) 51 (17) 147 (43) 209 (114) Glucose à jeun (mmol/l) Iuline à jeun (mu/l) Glucose 2h (OGTT) (mmol/l) Iuline 2h (OGTT) (mu/l) 5.36 (0.65) 13.04 (12.55) 6.19 (2.09) 68.5 (82.3) 5.24 (0.93) 15.13 (16.80) 6.56 (2.39) 88.9 (124.7) ALT (U/l) AST (U/l) CPK (U/l) Lactate (mmol/l) 45 (41) 35 (22) 163 (217) 1.43 (0.46) 40 (27) 37 (17) 222 (332) 1.69 (0.59)

Traitements antirétroviraux Zidovudine Stavudine Didanosine Lamivudine Abacavir Nevirapine (200 mg/j) Efavirenz (600 mg/j) Indinavir/r (400-600/100 mg x 2 fois/j) Lopinavir/r (400-533/133 mg x 2 fois/j) Saquinavir/r (800-1000/100 mg x 2 fois/j) Nelfinavir (1250 mg x 2 fois/j) Amprenavir/r (450-500/100 mg x 2 fois/j) N = 50 22 (44%) 12 (24%) 12 (24%) 46 (92%) 14 (28%) 17 (34%) 9 (18%) 6 (12%) 3 (6%) 2 (4%) 5 (10%) 0 Groupe sa INRT N = 50 1 (2%) 1 (2%) 27 (54%) 23 (46%) 28 (56%) 13 (26%) 4 (8%) 4 (8%) 1 (2%)

Résultats (1) Evolution du tissu adipeux périphérique Evolution de la masse adipeuse périphérique (/cm 3 ) 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Intention de traiter Volume moyen = 299 cm 3 + 34 cm 3 45 40 + 42 cm 3 35 30 n = 50 25 n = 41 p = 0.002 p = 0.004 n = 50 20 15 10 5 0 Sous traitement J0 S 48 J0 S 48 n = 35 Groupe sa INRT

Résultats (2) Evolution du tissu adipeux périphérique Evolution de la masse adipeuse périphérique (/cm 3 ) Pas de ZDV/d4T à l entrée da l étude 50 40 30 20 10 0-10 n = 29 pts n = 13 n = 16 J0 S 48 Intention de traiter 7.3 50 40 30 20 10 0-10 Groupe sa INRT ZDV/d4T à l entrée da l étude n = 71 pts p p = 0,007 = 0.001 + 18.3 cm 3 n = 37 n = 34 + 43.7 cm 3 D0 W 48-8.5

Evolution du tissu adipeux abdominal (/cm 2 ) 25 20 15 10 Résultats (3) Evolution du tissu adipeux abdominal 5 0 25 20 15 10 5 0 J0 SAT p = 0.004 J0 S 48 VAT n = 39 + 22 cm 2 n = 39 + 7 cm 2 S48 n = 32 n = 35 SAT à baseline 90 cm 2 VAT à baseline 107 cm 2 0,1 0,05 0 SAT/VAT p = 0.018 J0 S 48 Groupe sa INRT n = 39 + 0.04 n = 35

Résultats (4) Evolution de la charge virale et des CD4 Groupe sa INRT p % de patients ayant une charge virale < 50 copies/ml Analyse en intention de traiter J0 84% 82% S48 80% 88% 0.275 Lymphocytes CD4 (/mm3) moy, (DS) Delta J0-S48-22 (176.4) -1.4 (232.8) 0.812

Biochimie Variation entre S48 et J0 Groupe sa INRT p Moy (DS) Mean (DS) Total-cholestérol (mmol/l) 0.08 (1.02) 0.59 (1.79) HDL-cholestérol (mmol/l) 0.05 (0.23) 0.07 (0.36) LDL-cholestérol (mmol/l) - 0.64 (3.81) 0.05 (1.69) Triglycérides (mmol/l) - 0.13 (1.40) 1.32 (3.54) 0.002 Glucose à jeun (mmol/l) 0.12 (0.75) - 0.01 (0.75) Iuline à jeun (mu/l) 0.27 (9.60) - 2.58 (15.27) Glucose 2h (mmol/l) 0.56 (1.56) - 0.41 (1.77) 0.023 Iuline 2h (mu/l) 10.9 (47.5) - 17.1 (75.9) 0.062 ALT (U/l) - 1.4 (41.0) - 4 (35.8) AST (U/l) 3.9 (29.0) - 8.1 (16.2) 0.008 CPK (U/l) - 10.7 (104.7) - 90.1 (356.7) 0.104 Lactate (mmol/l) 0.46 (2.42) 0.03 (0.43)

Biochimie Variation entre S48 et J0 Groupe sa INRT p Moy (DS) Moy (DS) Total-cholestérol (mg/dl) 3 (40) 23 (70) HDL-cholestérol (mg/dl) 2 (9) 3 (14) LDL-cholestérol (mg/dl) - 25 (149) 2 (66) Triglycérides (mg/dl) - 12 (127) 132 (322) 0.002 Glucose à jeun (mmol/l) 0.12 (0.75) - 0.01 (0.75) Iuline à jeun (mu/l) 0.27 (9.60) - 2.58 (15.27) Glucose 2h (mmol/l) 0.56 (1.56) - 0.41 (1.77) 0.023 Iulin 2h (mu/l) 10.9 (47.5) - 17.1 (75.9) 0.062 ALT (U/l) - 1.4 (41.0) - 4 (35.8) AST (U/l) 3.9 (29.0) - 8.1 (16.2) 0.008 CPK (U/l) - 10.7 (104.7) - 90.1 (356.7) 0.104 Lactate (mmol/l) 0.46 (2.42) 0.03 (0.43)

Evènements indésirables Nb de patients N = 50 Groupe sa INRT N = 50 Evènements cardiovasculaires Infarctus du myocarde Péricardite Artérite des membres inf 1 1 1 1 ASAT/ALAT (grade 4) Hypertriglycéridémie (grade 4) Hospitalisation Décès 3 1 2 1 (carcinome ovarien)

Conclusion Chez des patients présentant une lipoatrophie, l arrêt des INRT a un impact favorable sur l évolution de la graisse sous cutanée. Cet effet est plus marqué chez les patients qui recevaient des analogues de la thymidine à l entrée da l étude. Chez des patients prétraités et contrôlés pour le VIH, une combinaison antirétrovirale associant un IP et un INNRT est efficace et bien tolérée. Ce type de stratégie thérapeutique peut être proposé da la correction ou la prévention de la lipoatrophie.

Remerciements Equipe de l étude Investigateurs de l étude Coordination clinique C. KATLAMA Avicenne M. Bentata M.A. VALANTIN Belfort J.P. Faller Coordination statistique Coordination virologique Coordination pharmacologique Coordination radiologique D. COSTAGLIOLA E. LANOY O. KALMYKOVA V. CALVEZ G. PEYTAVIN P. GRENIER A. BOUTEKADJIRT Besançon Bichat Cochin Corbeil Kremlin Bicêtre Lariboisière La Roche S/ Yon Nantes Paul Brousse B. Hoen P. Yeni D. Salmon A. Devidas J.F. Delfraissy J.F. Bergman P. Perré F. Raffi, C. Allavena D. Vittecoq Pitié-Salpêtrière C. Katlama, M.A. Valantin A. Simon, M. Bonmarchand Reims C. Rougé Saint Louis J.M. Molina, D. Pocarme Tenon G. Pialoux, L. Slama A tous les patients