Gestion des traitements anticoagulants Pascal Giordana 1
Liens d intérêt Siemens Esaote Hitachi Mindray Aspen Bayer Boehringer Ingelheim BSN Radiante Daiichi-Sankyo Innothéra Léo Pharma Médi France Pfizer Sigvaris Thuasne Pas de conflit d intérêt pour cette communication 2
Qui traiter? Situation clinique: Score de probabilité clinique TVP (Wells, Lausanne ) Score de probabilité clinique EP ( Wells, PESI...) Permettent un diagnostique de maladie thrombo-embolique et impose la mise en route du traitement anticoagulant. Management EP: A. Armand-PerrouxP.M. Roy 3
Chez les patients avec une forte probabilité de TVP, nous suggérons un traitement anticoagulant parentéral plutôt que pas de traitement dans l attente des résultats des explorations à visée diagnostique (grade 2C) Chez les patients avec une TVP distale aiguë isolée, traités par une anticoagulation initiale, nous recommandons de réaliser la même approche que pour les TVP proximales (grade 1B) 4
Anamnèse et la recherche d antécédents L analyse de la fonction rénale et hépatique La présence de pathologies associées (HTA, Hépatopathies, insuffisance rénale, néoplasies ) vont permettre de choisir le type de traitement utilisable Le mode d expression de la MTEV (site, EP/MTEV, récurrence, présence ou non d un facteur déclenchant) définissent la durée du traitement. 5
HNF (SAP / SC) *, ** HBPM (SC)* Fondaparinux (SC) Relais AVK (coumadine ) Dès le premier jour sauf Chevauchement au moins 5 jours 2 INR stables à 2 jours d intervalle Fonction rénale Surveillance plaquettaire INR cible entre 2 et 3 AOD (Rivaroxaban et autre.) Fonction rénale * Posologie adaptée au poids ** Surveillance TCA, héparinémie 6
Initiation du traitement par HBPM chez le sujet à risque Surveillance biologique 2 injections / jour Daltéparine, Nadroparine, Enoxaparine 1 injection / jour Nadroparine, Tinzaparine 4 heures après l injection: Anti Xa Surdosage? Qui et quand?: Après 2 à 3 injections Au-delà de jours +++ Chez l IR (clairance créatininémie < 60 ml/ min En cas de saignement Âge > 75 ans 7
Relais HBPM / Coumadine «classique» HBPM ou Ati Xa Mono Bi injection Plaquettes Plaquettes Plaquettes Stop HBPM ou AntiXa J0 J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8 J9 J10 INR Hypersensibilité AVK Coumadine 5 mg 1 cp 1cp Prise le soir INR matin INR INR 2 INR stables entre 2 et 3 Adaptation progressive par ½ cp De 5 mg, voire par ½ ou 1cp de 2 mg
Figure 4 : Anticoagulation orale et sujets âgés «Protocole Siguret» HBPM Stop, 2 INR consécutifs OK J1 J2 J3 J 4 4 mg 4mg 4 mg INR 1,3 1,5 1,7 1,9 2, 5 Posologie d équilibre prédite 5 mg 4 mg 3 mg 2 mg 1mg * INR < 1,3 : dose prédictive d équilibre = 5 mg /j 1,3 < INR < 1,5 : dose prédictive d équilibre = 4 mg 1,5 < INR < 1,7 : dose prédictive d équilibre = 3 mg 1,7 < INR < 1,9 : dose prédictive d équilibre = 2 mg 1,9 < INR < 2,5 : dose prédictive d équilibre = 1 mg * Arrêt warfarine jusqu à INR < 2,5 puis reprendre à la dose indiquée
Dosages Dabigatran Rivaroxaban (Pradaxa ) (Xarelto ) Orthopédie Délai : 1 à 4h Délai : 6 à 8h Durée : PTG 6-10j Durée : PTG 10-14j PTH 28-35j PTH 31-39j 110mgx2 10mgx1 75 mgx2 (âgé, médics) 1 prise 1 Prise TVP/EP FA 150mgx2 6 mois (2 prises) 15mgx2 21j (2 prises) matin soir matin soir puis 20mg 6 mois 150mgx2 (2 prises) 20 mg (1 prise) 110mgx2 (âgé, vérapamil) 15mg (Cl 30 à 50) matin soir Apixaban (Eliquis ) Délai : 12 à 24h Durée : PTG 10-14j PTH 31-39j 2.5mgx2 2 prises matin soir 10mgx2 7j (2 prises) puis 5mgx2 6 mois matin soir 5mgx2 (2 prises) matin soir 10
Des posologies différentes Des relais différents 11
Qui traiter? Balance bénéfice / risque HAS- BLED score Risque d hémorragie à 1 an (%) Saignements pour 100 patients traités par an 0 1 2 3 4 5 6-9 0,9 3,4 4,1 5,8 8,9 9,1 Données insuffisantes 1,13 1,02 1,88 3,72 8;70 12,50 Données insuffisantes neurosurgerysurvivalguide.com 12
S.K. Kakkos et al: European Journal of Vascular and Endovascular Surgery November 2014 13
14
Saignements majeurs Saignements non majeurs Toutes causes de mortalité Bénéfice sur les saignements Bénéfice clinique 15
Qui traiter? Cas particulier de la grossesse (centre de référence sur les agents tératogènes) 16
Qui traiter? Cas particulier de l allaitement (centre de référence sur les agents tératogènes) 17
Qui traiter? Cas particulier du patient sous antiagrégant plaquettaire 18
Qui traiter? Cas particulier du patient sous antiagrégant plaquettaire Si AAP en prévention primaire, l instauration de la warfarine implique l arrêt du traitement anti agrégeant plaquettaire (1B) Si AOMI ou ATCD d AVC, arrêt du traitement anti agrégeant plaquettaire (1B) Si AAS ou clopidogrel en prévention secondaire «stable» (> 12 mois), arrêt du traitement anti agrégeant plaquettaire (2B) Si AAP pour évènement récent (< 12 mois), poursuite du traitement AAP jusqu à 12 mois après évaluation du risque de saignement(2b) Si double AAP, décision collégiale pour mener au minimum la tri-thérapie (2C) D. Keeling et al: guidelines on oral anticoagulation with warfarine-fourth edition; BJH, 154, 311-324 19
Qui traiter? Cas particulier du patient sous antiagrégant plaquettaire (évaluation du risque thrombotique ACFA) Elément Insuffisance cardiaque / dysfonction VG Score 1 Hypertension 1 Age > 75 ans 2 Diabète 1 AVC / AIT ou embolie périphérique 2 Pathologie vasculaire (IDM, vasc. périph. ou plaque de l'aorte) Âge 65-74 ans 1 1 Score > 2 : anticoagulation orale. Score = 1 : anticoagulation orale ou aspirine avec une préférence pour les anticoagulants oraux. Score = 0: pas de traitement anti thrombotique (ou aspirine avec une préférence pour l'absence de traitement anti thrombotique). Sexe féminin 1 Score maximum 9 C. Jet al. Eur Heart J 2010 ; doi:10.1093/eurheartj/ehq278. 20
Qui traiter? Cas particulier du patient du soir du week-end quand tout le monde est parti Il est recommandé d initier le traitement anti-thrombotique à dose curative et de réaliser l examen de diagnostic (écho-doppler) dans les 24 heures qui suivent l initiation du traitement (grade 1C). Qui traiter? Cas particulier du patient chez qui on découvre de manière fortuite une TVP / EP asymptomatique Nous suggérons l initiation et une durée de traitement identique à une TVP symptomatique (grade 2B) Idem pour l embolie pulmonaire (grade 2B) 21
Combien de temps? Quel que soit le contexte clinique, une durée minimale de 3 mois de traitement anticoagulant en cas de TVP proximale ou d EP est recommandé (Grade A). Au-delà de 3 mois le contexte clinique de survenue de l évènement thromboembolique veineux est le paramètre déterminant du risque de récidive et de la durée du traitement AFSSAPS 2009. 22
Combien de temps? Il est suggéré d allonger le traitement en cas de: Thrombophilie majeure (déficit en AT, facteur V homozygote, mutation facteur II homozygote, thrombophilie multiple) (Grade C). Récidive TVP proximale ou EP (Grade C) Mise en place d un filtre cave permanent (Grade C) Persistance d un syndrome obstructif sévère symptomatique (AP) HTAP (Grade C) Embolie pulmonaire associée à un état de choc (AP) Préférence du patient (en l absence de consensus) En cas de facteur déclenchant transitoire: 6 mois (AP) En cas de premier épisode de MTEV idiopathique: 1 à 2 ans (AP) En cas de MTEV idiopathique récidivante: longue durée (Grade B) AFSSAPS 2009. 23
Combien de temps? Facteurs de modulation pour une réduction de la durée du traitement: Âge (plus ou moins de 65 ans) Antécédents d hémorragie digestive AVC Alcoolisme chronique Diabète Prise concomitante d un traitement antiaggrégant La durée totale du traitement recommandée est: Facteur déclenchant majeur: 3 mois maximum (AP) L instabilité de l INR sous AVK Observance médiocre Premier épisode de MTEV idiopathique: 6 mois voire 3 mois (AP) MTEV idiopathique récidivante: 6 mois voire 3 mois avec possibilité de reprendre le traitement en fonction de la balance bénéfice / risque (AP) AFSSAPS 2009. 24
Combien de temps? Chez les patients présentant une TVP provoquée par une chirurgie nous proposons un traitement pour une durée de 3 mois (Grade 1B) Chez les patients présentant une TVP provoquée par un autre facteur transitoire que la chirurgie nous proposons un traitement pour une durée de 3 mois (Grade 1B) Chez les patients présentant une TVP (distale) non provoquée nous proposons un traitement pour une durée de 3 mois (Grade 1B) Une prolongation du traitement au-delà sera discuté en fonction de la balance bénéfice / risque. Chez les patients présentant une TVP proximale spontanée avec un risque faible ou modéré de saignement nous suggérons un traitement pour une durée de plus de 3 mois (Grade 2B) ACCP 2012. 25
Combien de temps? Faut-il prolonger??? EINSTEIN-extension N Engl J Med 2010, december 23, 363 2499-2510 26
N Engl J Med 2010, december 23, 363 2499-2510 27
Placebo (n = 594) Rivaroxaban ( n= 602) TVP symptomatique 42 ( 7.1%) 8 ( 1.3%) TVP proximale 31 (5.2%) 5 (0.8%) EP non fatale 13 (2.2%) 2 (0,3%) EP fatale 1 (0.2%) 0 Décès inexpliqué 0 1 (0.2%) Saignement majeur 0 4 (O.11%) N Engl J Med 2010, december 23, 363 2499-2510 28
Combien de temps? Faut-il prolonger??? récurrences Moins d évènement Un peu plus de saignement Mais que va-t-il se passer après 2 ans de traitement????? 5% récurrences /an Stop warfarine Stop warfarine temps Agnelli et al N Engl J Med 2001; 345: 165-9 29
Combien de temps? Faut-il prolonger? Incidence des hémorragies Incidence pour 100 patients-années Torn et al. Archives of Internal Medicine, 2005 Anticoagulants: 1 ère cause d hospitalisation pour accident iatrogène en France 5000 décès/an en France Augmentation de l âge = augmentation du risque hémorragique 30
Combien de temps? Faut-il prolonger??? Evaluation du risque hémorragique +++ 31
Combien de temps? Où se situe le patient??? (âge, fonction rénale ) Débit de filtration glomérulaire (ml/min/1.73m2) Pas d'insuffisance Insuffisance rénale Insuffisance rénale Insuffisance rénale rénale (>90) faible (60-89) modérée (30-59) sévère (15-29) 20-39 ans 79,6 19,9 0,5 0 40-59 ans 56,6 41,9 1,5 0 60-69 ans 28,7 65,1 5,4 0,8 70 ans et plus 20,1 56,8 22,8 0,33 Adapté from Coresh et al. J Am Soc Nephrol 16: 180 188, 2005 32
Combien de temps? Où se situe le patient??? (âge, fonction rénale ) Evènements indésirables chez patient fragile (n = 1573) Âge > 75 ans, clairance créatininémie < 50 ml/min, poids, < 50 Kg Rivaroxaban Enoxaprine + warfarine Récidive de MTEV 2,7% (21 / 791) 3,8% (30 / 782) cliniques + Saignement majeur 12,3% (97 / 788) 14,0% ( 109 / 779) Saignement majeur 1,3% (10 / 788) 4,5% (35 / 779) Einstein pooled Subgroup 33
Combien de temps? Où se situe le patient??? (cancer ) TVP chez le patient non cancéreux, nous suggérons AVK plutôt que HBPM pour un traitement long (Grade 2C) et HBPM plutôt que AOD (Grade 2C) TVP chez patient cancéreux, nous suggérons HBPM plutôt que AVK (Grade 2B) et AVK plutôt que AOD (Grade 2B) EP chez le patient non cancéreux, nous suggérons AVK plutôt que HBPM pour un traitement long (Grade 2C) et HBPM plutôt que AOD (Grade 2C) EP chez patient cancéreux, nous suggérons HBPM plutôt que AVK (Grade 2B) et AVK plutôt que AOD (Grade 2C) ACCP 2012. 34
Combien de temps? Où se situe le patient??? (cancer ) Le traitement de la MTEV chez le patient atteint de cancer doit reposer sur l utilisation d HBPM à visée curative pendant au moins 3 mois. En traitement initial (Jusqu à 10 jours), il n y a pas de spécificité pour le patient atteint de cancer et toutes les molécules qui ont l AMM peuvent être utilisées. Au-delà des dix premiers jours, le traitement de la MTEV doit reposer sur HBPM à visée curative pour une durée optimale de 6 mois et à défaut 3 mois minimum: Daltéparine 200 UI/Kg (1/J pendant 1 mois), puis 150 UI/Kg (1/J) Tinzaparine 175 UI/Kg (1/J) Enoxaparine 150 UI/Kg (1/J) SORS 2008 35
Combien de temps? Où se situe le patient??? (cancer ) Evènements indésirables chez patient cancéreux (n = 597) Rivaroxaban Enoxaprine + warfarine Récidive de MTEV 5,1% (16 / 316) 7,1% (20 / 281) cliniques + Saignement majeur 15,2% (48 / 316) 15,8% ( 44 / 278) Saignement majeur 2,8% (9 / 316) 5,0% (14 / 278) Einstein pooled Subgroup 36
Combien de temps? Au long cours, mais quelle intensité? INR entre 2 et 3 avec une cible à 2,5 (Grade 1A) Pour les patients qui ont présenté une TVP idiopathique et qui souhaitent réaliser moins de contrôle INR, après 3 mois, on peut envisager un INR entre 1,5 et 2 (Grade 1A) INR > 3, NON (Grade 1A) ACCP 2012. 37
Existe-t-il des arguments supplémentaires? D. dimères Chez les patients ayant une MTEV non provoquée et un test D. dimères négatif, le risque de récidive n est pas assez faible pour justifier l arrêt des anticoagulants chez l homme Il peut être assez faible pour justifier de les arrêter chez la femme La pratique des D. dimères n est pas recommandée en fin de traitement à ce jour. Kearon C et al: Ann Intern Med 2015; 162: 27-34 38
Existe-t-il des arguments supplémentaires? Thrombus résiduel OUI NON Piovella F et al: Haematolologica 2002; 87:515-22 Prandoni P et al: Ann Intern Med 2002; 137: 995-60 Young L et al: J Thromb Haemost 2006; 4: 1919-24 Schulman S et al: J Thromb Haemost 2006; 4: 734-42 Kearon C et al; N Engl J Med 1999; 340: 901-7 Kearon C et al; N Engl J Med 2003; 349: 631-9 Lindmaker P et al: J Intern Med 2000; 247: 601-6 Un écho-doppler veineux des membres inférieurs ne doit pas être réalisé systématiquement en fin de traitement pour détecter les patients à haut risque de récidive. 39
Taux cumulé de TVP et TVS (%) Taux d'événements (%) Cas particulier de 0la TVS. Evénements thrombo-emboliques et extensions proximales de TVS symptomatiques 0 20 40 60 80 100 Jours 35 Placebo Enox 1,5 30 25 Enox 40 Ténoxicam 20 15 Pas d effet dose 10 5 0 0 20 40 60 80 100 Jours J10 ± 2 : arrêt du traitement Placebo STENOX 1,5 mg/kg of enoxaparin (Archives of Internal Medicine. 2003;163:1657-1663) 40 mg of enoxaparin 20 mg of tenoxicam Evénements à 30 jours VESALIO (Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2005;3:1152-7) Evénements à 3 mois Intervalle de confiance à 95% à 3 mois Dose fixe 5 7 (8,6%) 3,5 17,0 Dose adaptée 2 6 (7,2%) 2,8 15,1 30 jours trop court 40
Cas particulier de la TVS. Evènements cumulés (%) Calisto (Fondaparinux 2,5 mg vs placebo 45 jours) (Critère principal d efficacité) Grade C (AFSSAPS 2009) Grade 2B (ACCP 2012) Jour 47 : HR 0,14 (IC 95% = 0,08-0,26; p<0,001) Fin du traitement Jours Nb à risque Jour 10 Jour 30 Jour 47 Jour 75±2 Placebo 1437 1399 1388 1330 Fondaparinux 1483 1477 1468 1410 41
Gestion péri-opératoire Soins bucco dentaires. 1. Contact préalable avec médecin responsable (IC) 2. Arrêt systématique du traitement par AVK non justifié (IA) 3. Poursuite du traitement recommandé (IA) 4. INR doit être inférieur à 4 (IA) 5. Un bilan biologique (INR) réalisé dans les 24 h avant l intervention (IA) 6. Techniques d hémostase locale indispensables et systématiquement réalisées (IA)continuité des soins assurée (IC) 7. Prise en charge en cabinet de ville quand INR < 3 et risque hémorragique modéré (IC) 8. Prise en charge hospitalière si INR > 3 (IC) 9. L anesthésique local doit contenir un vaso-constricteur (IC) 10. En cas d avulsion dentaire, mise en place d un matériau hémostatique résorbable systématique, point, compression locale pendant au moins 10 minutes (IC) Société Francophone de Médecine Buccale et Chirurgie Buccale et Société Française de Cardiologie 2006 42
Gestion péri-opératoire AOD. Gestes invasifs à risque hémorragique modéré Estimation du risque hémorragique Modéré : (chirurgie simple, endoscopie avec biopsie ) - arrêt du AOD* : - 2 jours avant si Cl.Cr > 80 ml /mn - 3 50-80 - 4 < 50 ml/mn - raisonnement individualisé sur la ClCr (Cockcroft-Gault) - raisonnement par molécule : approche pragmatique demi-vie # 12 heures si fonction rénale normale impact altération fonction rénale présent pour ttes les molécules * Recommandations issues du RCP / Dabigatran
Gestion péri-opératoire AOD. Gestes invasifs à risque hémorragique élevé Arrêt du AOD 5 jours avant en 2012-13 pour stratégie commune avec AVK Estimation du risque thrombotique : ACCP 2012 / GIHP 2011 - Fort relais par ttt parentéral - Modéré??? MTEV < 3 mois et/ou thrombophilie - atcd AVC/embol CHADS 2 5 CHADS 2 = 3-4 - Faible pas de relais MTEV 12 mois CHADS 2 2 - Fort relais par ttt parentéral - Faible pas de relais MTEV < 3 mois MTEV 3 mois atcd AVC/embol Pas d AVC/embol post-opératoire reprise ttt prophylactique hémostase puis ttt curatif GIHP HAS : Sie et al Ann Fr Anesth Réanim 2011;30:645-50 Douketis JD et al. Chest 2012; 141:e326S-e350S
Gestion péri-opératoire AOD. Exemple de protocole d'arrêt et de reprise d'un AOD pour une chirurgie à faible risque hémorragique (A) ou à risque hémorragique modéré ou élevé (B). En cas de relais par une héparine (situation B), aucun chevauchement entre les 2 anticoagulants n'est autorisé, ni en pré-, ni en post-opératoire
Gestion du risque hémorragique... Pour le Rivaroxaban seulement: En cas d urgence avec risque hémorragique, nous proposons de doser le taux plasmatique du produit (un taux < 30 ng/ml est souhaitable pour réaliser une chirurgie à haut risque hémorragique) Pour des concentrations supérieurs, nous proposons de différer la chirurgie et de réaliser plusieurs dosages Si le dosage du taux plasmatique du produit n est pas disponible, nous proposons de réaliser des tests usuels (TP, TCA). Ces tests ne sont pas directement relié à la concentration du produit et du risque hémorragique. GIHP ANNFAR mars 2013 46
Gestion du risque hémorragique... En cas de d hémorragie sévère dans un organe critique: Il est proposer de réduire l effet anti-coagulant à l aide de traitements non spécifiques Concentré de prothrombine activé (FEIBA 30 à 50 U/Kg) Concentré du facteur 4 de la prothrombine non activé (50 U/Kg) Dans tous les autres cas d hémorragie sévère, l administration de traitements procoagulant et la réalisation d une hémostase mécanique est iscutée. GIHP ANNFAR mars 2013 47
Conclusions: Respect des indications Respect des posologies Estimation de la fonction rénale Information sur le traitement Pour les chirurgies à risque hémorragique il est nécessaire d avoir une gestion efficace du risque Bonne estimation du risque hémorragique Ne pas banaliser les gestes simples Tous les anticoagulants ont une place Laroche JP et al; juin STV 2012 48