ETUDE NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX

ISTITUT SCIETIFIQUE DE SATE PUBLIQUE QUALITE DES LABORATOIRES MEDICAUX COMMISSIO DE BIOLOGIE CLIIQUE COMITE D EXPERTS RAPPORT GLOBAL EVALUATIO EXTERE DE QUALITE DES AALYSES E BIOLOGIE CLIIQUE ETUDE OUVEAUX ATICOAGULATS ORAUX EQUETE 2012 ISP-2012/Coagulation/86 Service Qualité des Laboratoires Médicaux Rue J. Wytsman, 14 1050 Bruxelles Belgique www.wiv-isp.be

ISS: 2294-3390 COMITE D EXPERTS tél. fax ISP Secretariat : 02/642.55.22 02/642.56.45 Dr. Van Blerk : Coordinateur : 02/642.53.83 : e-mail : mvanblerk@wiv-isp.be Dr. BAILLEUL E. : 053/72.42.76 : e-mail : els.bailleul@olvz-aalst.be Dr. CHATELAI B. : 081/42.32.43 081/42.32.04 : e-mail : bernard.chatelain@uclouvain.be Dr. DEMULDER A. : 02/477.22.99 02/477.21.66 : e-mail : anne.demulder@chu-brugmann.be Dr. DEVREESE K. : 09/332.65.67 : e-mail : katrien.devreese@ugent.be Mr. DOUXFILS J. : : e-mail : jonathan.douxfils@fundp.ac.be Dr. JOCHMAS K. : 02/477.50.71 02/477.50.63 : e-mail : kristin.jochmans@uzbrussel.be Dr. MULLIER F. : 081/42.32.43 081/42.32.04 : e-mail : mullierfrancois@gmail.com Mr. WIJS W. : 02/555.38.62 02/555.44.99 : e-mail : walter.wijns@erasme.ulb.ac.be Tous les rapports sont également disponibles sur notre site internet : http://www.wiv-isp.be/clinbiol/bckb33/activities/external_quality/rapports/_fr/rapports_annee.htm Réunion du comité d experts: 30/10/2012 Autorisation de diffusion de rapport: Marjan Van Blerk 21/12/2012 Institut Scientifique de Santé Publique Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid, Bruxelles 2012. Ce rapport ne peut être reproduit, publié ou distribué sans l accord du WIV-ISP. OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 2/93

Table des matières But de l étude 4 Echantillons 4 Participation 4 Résultats PT 5 aptt 12 Fibrinogène 19 Antithrombine 22 Discussion 25 Le laboratoire et les OAC 28 Conclusion et références 31 Aperçu des résultats détaillés 33 Page OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 3/93

But de l étude Des études ont démontré que les nouveaux inhibiteurs directs de la thrombine et du FXa, qui sont maintenant aussi disponibles sur le marché belge, peuvent influencer les tests de coagulation et cela en fonction de la combinaison réactif/appareil utilisée. Le but de cette étude était d évaluer l impact de ces nouveaux anticoagulants oraux (OAC) sur les tests de coagulation, qui sont utilisés en routine dans les laboratoires de biologie clinique belges. Le but était également, en partie sur base des résultats obtenus, d établir des recommandations pratiques pour les laboratoires (quand une surveillance est nécessaire, l influence sur les différents tests, l importance du moment de prélèvement ). Cette étude a été menée en collaboration avec la Belgian Society on Thrombosis and Haemostasis. Echantillons Les laboratoires ont reçu 5 échantillons lyophilisés, dans lesquels différentes concentrations de dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) et de rivaroxaban (Xarelto, Bayer) ont été ajoutés. Plasma CO/11825 CO/11826 CO/11827 CO/11828 CO/11829 pool de plasma pool de plasma + 100 ng/ml dabigatran pool de plasma + 250 ng/ml dabigatran pool de plasma + 120 ng/ml rivaroxaban pool de plasma + 290 ng/ml rivaroxaban Les échantillons ont été préparés par la firme Hyphen BioMed. Il a été demandé aux laboratoires d effectuer les analyses suivantes sur les 5 échantillons : PT (sec, et IR), aptt (sec et ratio), fibrinogène et antithrombine. Participation 98.4 des laboratoires belges (189/192) ont participé à l étude. Les résultats n ont pas été pris en compte pour l évaluation. OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 4/93

Résultats PT Les tableaux et graphiques suivants montrent les médianes (et CV, ) obtenus pour les réactifs avec au moins 6 participants pour les 5 échantillons distribués: PT (sec) Réactifs 11825 11826 11827 11828 11829 Innovin 12.4 14.1 16.4 14.3 16.7 53 (2.4) (2.6) (3.6) (2.6) (3.6) eoplastin CI PLUS 13.9 17.1 20.4 19.0 26.3 55 (2.7) (2.6) (2.9) (3.5) (4.8) eoplastin R 14.9 18.7 22.8 22.8 34.6 20 (3.5) (3.8) (3.7) (6.0) (6.4) Recombiplastin 2G 11.2 13.0 15.0 15.4 21.6 45 (2.7) (2.3) (2.0) (2.2) (3.1) Thromborel S 13.4 16.1 19.1 15.3 18.3 13 (2.2) (4.1) (2.3) (2.4) (3.6) Résultat global pour toutes les méthodes 13.0 (12.2) 14.9 (18.4) 17.7 (21.4) 15.5 (21.8) 21.9 (31.3) 189 PT () Réactifs 11825 11826 11827 11828 11829 Innovin 72.7 56.2 44.0 56.0 43.6 53 (5.9) (5.3) (6.6) (5.2) (4.4) eoplastin CI PLUS 88.0 60.0 45.4 51.0 32.0 55 (5.7) (4.9) (4.1) (5.8) (4.6) eoplastin R 88.0 60.0 46.0 45.0 26.0 20 (5.1) (3.1) (3.2) (4.1) (5.7) Recombiplastin 2G 94.0 77.0 63.1 62.0 41.0 45 (7.9) (7.5) (7.4) (11.5) (9.8) Thromborel S 76.0 55.1 43.0 60.4 45.7 13 (6.0) (9.4) (5.2) (5.3) (7.6) Résultat global pour toutes les méthodes 85.0 (14.0) 60.0 (10.4) 46.0 (11.3) 54.0 (12.8) 38.9 (22.9) 189 PT (IR) Réactifs 11825 11826 11827 11828 11829 Innovin 1.15 1.32 1.55 1.32 1.55 53 (1.9) (2.8) (4.8) (2.8) (4.8) eoplastin CI PLUS 1.09 1.42 1.79 1.64 2.52 55 (4.1) (5.0) (4.6) (4.5) (5.3) eoplastin R 1.09 1.36 1.64 1.67 2.52 20 (3.1) (2.7) (2.9) (4.5) (2.5) Recombiplastin 2G 1.04 1.21 1.39 1.43 2.00 45 (5.0) (4.9) (3.7) (4.9) (4.8) Thromborel S 1.17 1.42 1.64 1.35 1.61 13 (4.4) (4.7) (6.3) (3.3) (3.7) Résultat global pour toutes les méthodes 1.10 (6.1) 1.34 (7.2) 1.61 (13.4) 1.45 (14.6) 2.03 (32.0) 189 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 5/93

PT(sec) Median PT(sec) 12 14 16 18 20 22 Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S 0 100 250 Dabigatran (ng/ml) PT(sec) Median PT(sec) 15 20 25 30 35 Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S 0 120 290 Rivaroxaban (ng/ml) OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 6/93

PT() Median PT() 50 60 70 80 90 Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S 0 100 250 Dabigatran (ng/ml) PT() Median PT() 30 40 50 60 70 80 90 Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S 0 120 290 Rivaroxaban (ng/ml) OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 7/93

PT(IR) Median PT(IR) 1.2 1.4 1.6 1.8 Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S 0 100 250 Dabigatran (ng/ml) PT(IR) Median PT(IR) 1.0 1.5 2.0 2.5 Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S 0 120 290 Rivaroxaban (ng/ml) OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 8/93

Les tableaux et graphiques suivants comparent, pour les réactifs avec au moins 6 participants, les médianes (et CV) obtenus pour les ratios entre les échantillons CO/11826, CO/11827, CO/11828 et CO/11829 auxquels du dabigatran ou du rivaroxaban a été ajouté, et le pool de plasma CO/11825: PT ratio (sec) Réactifs 11826 11825 Innovin 1.14 (1.3) eoplastin CI PLUS 1.23 (1.9) eoplastin R 1.26 (1.3) Recombiplastin 2G 1.17 (1.2) Thromborel S 1.20 (1.5) Résultat global 1.18 pour toutes les méthodes (4.5) 11827 11825 1.33 (3.1) 1.47 (1.7) 1.52 (1.4) 1.35 (1.7) 1.43 (1.4) 1.39 (7.2) 11828 11825 1.15 (1.5) 1.37 (2.3) 1.56 (3.5) 1.37 (1.2) 1.14 (1.6) 1.35 (12.3) 11829 11825 1.34 (2.8) 1.88 (3.3) 2.35 (4.2) 1.95 (1.4) 1.36 (3.5) 1.87 (23.3) 53 55 20 45 13 189 PT ratio () Réactifs 11826 11825 Innovin 0.76 (3.7) eoplastin CI PLUS 0.69 (3.8) eoplastin R 0.70 (3.3) Recombiplastin 2G 0.80 (3.7) Thromborel S 0.72 (2.2) Résultat global 0.74 pour toutes les méthodes (9.4) 11827 11825 0.60 (4.8) 0.52 (4.0) 0.53 (2.7) 0.67 (4.7) 0.57 (4.7) 0.57 (12.7) 11828 11825 0.76 (3.5) 0.58 (4.4) 0.51 (5.2) 0.65 (5.4) 0.79 (4.6) 0.64 (20.2) 11829 11825 0.59 (4.2) 0.37 (4.4) 0.31 (6.7) 0.42 (8.2) 0.60 (6.5) 0.42 (38.9) 53 55 20 45 13 189 PT ratio (IR) Réactifs 11826 11825 Innovin 1.15 (1.8) eoplastin CI PLUS 1.31 (2.4) eoplastin R 1.26 (1.9) Recombiplastin 2G 1.16 (1.0) Thromborel S 1.22 (2.7) Résultat global 1.18 pour toutes les méthodes (8.3) 11827 11825 1.34 (3.3) 1.66 (2.5) 1.51 (2.3) 1.34 (1.8) 1.46 (2.2) 1.41 (14.8) 11828 11825 1.16 (1.4) 1.51 (3.4) 1.54 (3.4) 1.36 (1.4) 1.15 (2.6) 1.37 (18.2) 11829 11825 1.35 (2.4) 2.29 (4.8) 2.32 (3.5) 1.91 (2.9) 1.38 (4.8) 1.92 (34.3) 53 55 20 45 13 189 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 9/93

PT(sec) Median ratio (with drug / baseline) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Pool + dabigatran (100 ng/ml) Pool + dabigatran (250 ng/ml) Pool + rivaroxaban (120 ng/ml) Pool + rivaroxaban (290 ng/ml) Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S PT() Median ratio (with drug / baseline) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 Pool + dabigatran (100 ng/ml) Pool + dabigatran (250 ng/ml) Pool + rivaroxaban (120 ng/ml) Pool + rivaroxaban (290 ng/ml) Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 10/93

PT(IR) Median ratio (with drug / baseline) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Pool + dabigatran (100 ng/ml) Pool + dabigatran (250 ng/ml) Pool + rivaroxaban (120 ng/ml) Pool + rivaroxaban (290 ng/ml) Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S Aussi bien le dabigatran que le rivaroxaban ont un effet significatif sur les résultats de PT. L effet est lié au réactif et est plus marqué pour le rivaroxaban. La médiane du pourcentage de PT de l échantillon CO/11829, avec une concentration en rivaroxaban de 290 ng/ml, vaut seulement 0.42 fois celle de l échantillon CO/11825 sans rivaroxaban. La médiane du pourcentage de PT de l échantillon CO/11827, avec une concentration en dabigatran de 250 ng/ml, vaut seulement 0.57 fois celle de l échantillon CO/11825 sans dabigatran. La médiane de l IR de l échantillon CO/11829 vaut 1.92 fois celle de l échantillon CO/11825. La médiane de l IR de l échantillon CO/11827 vaut 1.41 fois celle de l échantillon CO/11825. Les réactifs Innovin et Thromborel S se sont avérés les moins sensibles au rivaroxaban et les réactifs eoplastin CI+ et eoplastin R les plus sensibles. Les réactifs de PT de type Owren (par exemple le thrombotest) sont dans l ensemble moins sensibles aux OAC que les réactifs de type Quick. Le tableau suivant montre pour les 5 échantillons les résultats obtenus avec le thrombotest dans 2 laboratoires (OLV ziekenhuis, Alost, Cliniques universitaires UCL de Mont-Godinne): Plasma Secondes IR CO/11825 29.7 100/100 0.85/1.0 CO/11826 34.8 100/100 0.99/1.0 CO/11827 40.1 57.1/50 1.15/1.20 CO/11828 38.6 65.4/40 1.11/1.29 CO/11829 48.1 34.2/35 1.38/1.37 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 11/93

Le tableau suivant montre pour les échantillons avec rivaroxaban la comparaison entre les résultats de PT exprimés en ratio (PT en secondes/pt en secondes du pool de plasma) avec les résultats de PT exprimés en IR. L expression des résultats en IR ne corrige pas l hétérogénéité des résultats mais augmente même la variabilité entre les différentes thromboplastines et est uniquement destiné au monitoring des patients sous AVK. Réactif Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S Résultat global pour toutes les méthodes PT ratio 11828 1.15 (1.5) 1.37 (2.3) 1.56 (3.5) 1.37 (1.2) 1.14 (1.6) 1.35 (12.3) PT IR 11828 1.32 (2.8) 1.64 (4.5) 1.67 (4.5) 1.43 (4.9) 1.35 (3.3) 1.45 (14.6) PT ratio 11829 1.34 (2.8) 1.88 (3.3) 2.35 (4.2) 1.95 (1.4) 1.36 (3.5) 1.87 (23.3) PT IR 11829 1.55 (4.8) 2.52 (5.3) 2.52 (2.5) 2.00 (4.8) 1.61 (3.7) 2.03 (32.0) 53 55 20 45 13 189 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 12/93

aptt Les tableaux et graphiques suivants montrent les médianes (et CV) obtenus pour les réactifs avec au moins 6 participants pour les 5 échantillons distribués : aptt (sec) Réactifs 11825 11826 11827 11828 11829 Actin FS 31.5 51.5 65.0 41.5 52.2 45 (3.3) (4.0) (4.6) (2.7) (5.3) Actin FSL 30.0 42.5 51.0 36.7 43.0 21 (1.5) (3.7) (3.5) (4.2) (3.8) APTT-SP 30.9 50.5 63.9 37.7 44.4 21 (2.6) (3.0) (2.3) (1.6) (2.0) CK PREST 37.2 63.4 79.8 50.0 60.4 8 (1.8) (3.3) (4.0) (3.0) (4.1) STA-Cephascreen 33.5 53.9 67.5 42.1 49.9 31 (2.5) (2.3) (2.3) (2.4) (1.9) STA-PTT A 38.1 62.1 77.5 47.3 55.1 31 (2.4) (2.2) (3.0) (2.0) (2.1) SynthasIL 35.0 58.1 73.3 46.1 54.8 22 (5.5) (3.3) (2.9) (2.4) (2.3) Résultat global pour toutes les méthodes 33.0 (10.8) 54.0 (13.5) 67.6 (12.7) 42.3 (10.5) 51.9 (9.1) 189 aptt (ratio) Réactifs 11825 11826 11827 11828 11829 Actin FS 1.20 1.99 2.48 1.59 2.02 42 (4.9) (6.0) (7.2) (5.1) (5.9) Actin FSL 1.09 1.57 1.88 1.36 1.58 20 (3.8) (5.2) (5.1) (6.5) (7.7) APTT-SP 1.02 1.66 2.09 1.26 1.45 20 (3.7) (4.7) (5.9) (3.5) (5.9) CK PREST 1.24 2.13 2.70 1.67 2.03 8 (1.2) (3.3) (3.6) (1.3) (2.9) STA-Cephascreen 1.15 1.87 2.31 1.45 1.72 31 (3.2) (3.0) (4.0) (3.1) (3.0) STA-PTT A 1.14 1.87 2.32 1.43 1.66 31 (2.6) (2.8) (2.6) (2.3) (2.7) SynthasIL 1.15 1.93 2.40 1.54 1.82 15 (4.2) (4.0) (2.3) (2.6) (1.6) Résultat global pour toutes les méthodes 1.15 (6.4) 1.87 (8.3) 2.33 (7.6) 1.46 (8.4) 1.72 (12.3) 177 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 13/93

aptt(sec) Median aptt(sec) 30 40 50 60 70 80 Actin FS Actin FSL APTT-SP CK PREST STA-Cephascreen STA-PTTA SynthasIL 0 100 250 Dabigatran (ng/ml) aptt(sec) Median aptt(sec) 30 35 40 45 50 55 60 Actin FS Actin FSL APTT-SP CK PREST STA-Cephascreen STA-PTTA SynthasIL 0 120 290 Rivaroxaban (ng/ml) OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 14/93

aptt(ratio) Median aptt(ratio) 1.0 1.5 2.0 2.5 Actin FS Actin FSL APTT-SP CK PREST STA-Cephascreen STA-PTTA SynthasIL 0 100 250 Dabigatran (ng/ml) aptt(ratio) Median aptt(ratio) 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 Actin FS Actin FSL APTT-SP CK PREST STA-Cephascreen STA-PTTA SynthasIL 0 120 290 Rivaroxaban (ng/ml) OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 15/93

Les tableaux et graphiques suivants comparent, pour les réactifs avec au moins 6 participants, les médianes (et CV) obtenus pour les ratios entre les échantillons CO/11826, CO/11827, CO/11828 et CO/11829 auxquels du dabigatran ou du rivaroxaban a été ajouté, et le pool de plasma CO/11825: aptt ratio (sec) Réactifs 11826 11825 Actin FS 1.64 (3.2) Actin FSL 1.43 (1.2) APTT-SP 1.63 (2.7) CK PREST 1.71 (1.4) STA-Cephascreen 1.61 (1.2) STA-PTT A 1.64 (1.4) SynthasIL 1.67 (1.8) Résultat global 1.63 pour toutes les méthodes (2.7) 11827 11825 2.06 (3.4) 1.71 (1.3) 2.05 (2.1) 2.15 (1.6) 2.02 (1.2) 2.04 (1.9) 2.10 (2.4) 2.04 (3.4) 11828 11825 1.32 (1.8) 1.23 (1.7) 1.22 (2.8) 1.34 (1.5) 1.26 (1.3) 1.24 (1.5) 1.33 (2.8) 1.27 (4.8) 11829 11825 1.66 (2.8) 1.44 (2.1) 1.44 (2.0) 1.63 (2.4) 1.49 (1.5) 1.45 (1.1) 1.57 (2.8) 1.50 (9.0) 45 21 21 8 31 31 22 189 aptt ratio (ratio) Réactifs 11826 11825 Actin FS 1.65 (3.0) Actin FSL 1.43 (1.4) APTT-SP 1.63 (2.9) CK PREST 1.71 (1.5) STA-Cephascreen 1.61 (1.1) STA-PTT A 1.64 (1.3) SynthasIL 1.68 (1.8) Résultat global 1.63 pour toutes les méthodes (2.5) 11827 11825 2.05 (2.7) 1.71 (1.5) 2.05 (2.1) 2.15 (1.7) 2.01 (1.0) 2.04 (1.9) 2.10 (1.7) 2.04 (3.2) 11828 11825 1.32 (1.7) 1.23 (4.2) 1.22 (3.0) 1.35 (1.1) 1.26 (1.4) 1.25 (1.6) 1.33 (1.6) 1.26 (4.8) 11829 11825 1.66 (2.4) 1.44 (2.6) 1.44 (2.2) 1.64 (2.3) 1.49 (1.4) 1.45 (1.4) 1.57 (3.1) 1.49 (8.7) 42 20 20 8 31 31 15 177 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 16/93

aptt(sec) Median ratio (with drug / baseline) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Pool + dabigatran (100 ng/ml) Pool + dabigatran (250 ng/ml) Pool + rivaroxaban (120 ng/ml) Pool + rivaroxaban (290 ng/ml) Actin FS Actin FSL APTT-SP CK PREST STA-Cephascreen STA-PTTA SynthasIL aptt(ratio) Median ratio (with drug / baseline) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Pool + dabigatran (100 ng/ml) Pool + dabigatran (250 ng/ml) Pool + rivaroxaban (120 ng/ml) Pool + rivaroxaban (290 ng/ml) Actin FS Actin FSL APTT-SP CK PREST STA-Cephascreen STA-PTTA SynthasIL OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 17/93

Aussi bien le dabigatran que le rivaroxaban ont un effet significatif sur les résultats d aptt. L effet est lié au réactif et est plus marqué pour le dabigatran. La médiane des rapports aptt de l échantillon CO/11827 avec une concentration en dabigatran de 250 ng/ml est 2.04 fois celle de l échantillon CO/11825 sans dabigatran. La médiane des rapports aptt de l échantillon CO/11829 avec une concentration en rivaroxaban de 290 ng/ml est 1.49 fois celle de l aptt de l échantillon CO/11825 sans rivaroxaban. OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 18/93

Fibrinogène Le tableau et les 2 graphiques suivants montrent les médianes des valeurs de fibrinogène (et CV) obtenus pour les réactifs avec au moins 6 participants pour les 5 échantillons distribués : Fibrinogène (g/l) Réactifs 11825 11826 11827 11828 11829 Clauss 2.21 2.16 2.13 2.15 2.16 158 (11.8) (14.8) (16.0) (12.1) (12.4) Fibrinogen C 2.10 1.75 1.33 2.05 1.97 23 (5.3) (4.2) (5.6) (4.0) (9.2) Multifibren U 2.11 2.10 2.10 2.08 2.09 6 5.6 (5.7) (3.8) (2.1) (3.6) STA Fibrinogen 2.42 2.39 2.39 2.40 2.38 72 (4.7) (4.3) (6.2) (5.3) (4.7) Thrombin Reagent 2.05 2.03 2.01 2.01 2.04 49 (4.7) (6.2) (5.5) (6.3) (5.1) PT derived 2.02 2.08 2.22 2.12 2.10 25 (6.6) (8.6) (7.3) (6.6) (18.4) Recombiplastin 2G 2.03 2.14 2.25 2.19 2.18 19 (5.3) (5.9) (5.8) (3.6) (19.4) Résultat global pour toutes les méthodes 2.18 (12.6) 2.14 (14.9) 2.15 (14.1) 2.15 (11.4) 2.15 (12.4) 183 Fibrinogen(g/L) Median Fibrinogen(g/L) 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4 Fibrinogen C Multifibren U Recombiplastin 2G STA Fibrinogen Thrombin Reagent 0 100 250 Dabigatran (ng/ml) OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 19/93

Fibrinogen(g/L) Median Fibrinogen(g/L) 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 Fibrinogen C Multifibren U Recombiplastin 2G STA Fibrinogen Thrombin Reagent 0 120 290 Rivaroxaban (ng/ml) Le tableau et le graphique suivants comparent, pour les réactifs avec au moins 6 participants, les médianes (et CV) obtenus pour les ratios entre les échantillons CO/11826, CO/11827, CO/11828 et CO/11829 auxquels du dabigatran ou du rivaroxaban a été ajouté, et le pool de plasma CO/11825: Fibrinogène ratio Réactifs 11826 11827 11828 11829 11825 11825 11825 11825 Clauss 158 Fibrinogen C 0.84 0.63 0.98 0.95 23 (4.4) (8.2) (6.1) (7.8) Multifibren U 0.98 0.98 1.00 1.00 6 (3.0) (17.5) (3.7) (2.2) STA Fibrinogen 0.99 0.98 0.98 0.99 72 (3.0) (3.0) (3.0) (3.8) Thrombin Reagent 0.98 0.98 0.99 0.99 49 (3.0) (2.5) (3.0) (3.0) PT derived 25 Recombiplastin 2G 1.02 1.08 1.05 1.02 19 (1.5) (5.5) (6.3) (21.8) Résultat global pour toutes les méthodes 0.98 (4.5) 0.98 (4.5) 0.99 (3.7) 0.99 (3.7) 183 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 20/93

Fibrinogen(g/L) Median ratio (with drug / baseline) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 Pool + dabigatran (100 ng/ml) Pool + dabigatran (250 ng/ml) Pool + rivaroxaban (120 ng/ml) Pool + rivaroxaban (290 ng/ml) Fibrinogen C Multifibren U Recombiplastin 2G STA Fibrinogen Thrombin Reagent Les valeurs de fibrinogène obtenues avec le réactif Fibrinogen C pour les échantillons CI/11826 et CO/11827 auxquels du dabigatran a été ajouté sont significativement plus bas par rapport à celles obtenues pour l échantillon CO/11825 sans dabigatran. La diminution médiane est de 16 pour l échantillon CO/11826 et de 37 pour l échantillon CO/11827. Cela a également une influence sur l interprétation des résultats. Alors que 65.2 des utilisateurs du Fibrinogen C considèrent l échantillon CO/11825 comme normal, ce pourcentage chute à 30.4 pour l échantillon CO/11826 et à 0 pour l échantillon CO/11827. Pour les autres réactifs, aucune influence significative des OAC n a été observée. OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 21/93

Antithrombine Le tableau et les 2 graphiques suivants montrent les médianes des valeurs d antithrombine (et CV) obtenus pour les réactifs avec au moins 6 participants pour les 5 échantillons distribués: Antithrombine (activité) Réactifs 11825 11826 11827 11828 11829 Activité IIa 84.0 92.0 100.0 85.0 85.0 39 (6.6) (6.3) (4.6) (7.0) (7.0) Berichrom Antithrombin III 87.0 92.0 98.4 86.1 86.9 7 (7.4) (11.3) (13.5) (13.8) (9.2) Stachrom AT III 3 83.0 90.7 100.0 85.0 84.0 27 (5.8) (4.5) (3.4) (6.1) (6.6) Activité Xa 82.0 80.2 83.0 93.0 108.0 29 (2.7) (5.5) (5.4) (4.9) (8.2) Chromogenix Coamatic 81.5 80.5 81.5 91.0 104.5 6 Antithrombin (0..9) (10.1) (6.4) (3.3) (10.6) IL HemosIL Liquid Antithrombin 81.0 80.0 80.0 90.0 107.9 17 (3.7) (3.7) (5.6) (4.1) (5.5) Antithrombin() Median Antithrombin() 80 85 90 95 100 Berichrom Antithrombin III Chromogenix Coamatic Antithrombin IL HemosIL Liquid Antithrombin Stachrom AT III 3 0 100 250 Dabigatran (ng/ml) OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 22/93

Antithrombin() Median Antithrombin() 80 85 90 95 100 105 Berichrom Antithrombin III Chromogenix Coamatic Antithrombin IL HemosIL Liquid Antithrombin Stachrom AT III 3 0 120 290 Rivaroxaban (ng/ml) Le tableau et le graphique suivants comparent, pour les réactifs avec au moins 6 participants, les médianes (et CV) obtenus pour les ratios entre les échantillons CO/11826, CO/11827, CO/11828 et CO/11829 auxquels du dabigatran ou du rivaroxaban a été ajouté, et le pool de plasma CO/11825: Antithrombine ratio Réactifs 11826 11827 11828 11829 11825 11825 11825 11825 Activité IIa 39 Berichrom Antithrombin III 1.06 1.15 0.99 0.99 7 (2.1) (1.9) (2.2) (0.7) Stachrom AT III 3 1.09 1.21 1.01 1.00 27 (4.1) (4.3) (2.9) (1.5) Activité Xa 29 Chromogenix Coamatic 1.0 1.02 1.12 1.29 6 Antithrombin (7.4) (7.3) (2.0) (4.6) IL HemosIL Liquid Antithrombin 0.99 1.00 1.15 1.33 17 (3.0) (1.5) (3.2) (3.3) OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 23/93

Antithrombin() Median ratio (with drug / baseline) 0.0 0.5 1.0 1.5 Pool + dabigatran (100 ng/ml) Pool + dabigatran (250 ng/ml) Pool + rivaroxaban (120 ng/ml) Pool + rivaroxaban (290 ng/ml) Berichrom Antithrombin III Chromogenix Coamatic Antithrombin IL HemosIL Liquid Antithrombin Stachrom AT III 3 Des valeurs plus élevées sont trouvées avec les réactifs basés sur l inhibition de l activité anti-iia pour les échantillons auxquels du dabigatran (inhibiteur direct de la thrombine) a été ajouté. Des valeurs plus élevées sont trouvées avec les réactifs basés sur l inhibition de l activité anti-xa pour les échantillons auxquels du rivaroxaban (inhibiteur direct du FXa) a été ajouté. Les différences sont significatives excepté pour le réactif Berichrom Antithrombin III pour les concentrations testées. Le fait de trouver des valeurs plus élevées a également donné lieu à un changement d interprétation. Alors que 74.3 des utilisateurs d une méthode basée sur l inhibition de l activité anti-iia, considèrent l échantillon CO/11825 comme normal, tous les participants ont interprété l échantillon CO/11827 comme normal. Tous les utilisateurs d une méthode basée sur l inhibition de l activité anti-xa ont aussi interprété l échantillon CO/11829 comme normal, alors que 81.5 des participants considèrent l échantillon CO/11825 comme normal. OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 24/93

Discussion Plusieurs nouveaux anticoagulants oraux tels que le dabigatran etexilate (un inhibiteur direct de la thrombine libre ou fixée à la fibrine) et le rivaroxaban (un inhibiteur direct du facteur X activé (FXa) libre ou fixé au complexe prothrombinase ou au thrombus) ont été utilisés depuis plus de 2 ans pour la prévention primaire de thromboembolies veineuses (TEV) chez les patients ayant bénéficié d une arthoplastie totale de la hanche ou du genou, et pour la prévention de l accident vasculaire cérébrale (AVC) chez les patients atteints de fibrillation auriculaire (FA). Les caractéristiques pharmacologiques les plus importantes du dabigatran et du rivaroxaban sont présentées dans le tableau suivant: Dabigatran (Pradaxa ) Boehringer Ingelheim Rivaroxaban (Xarelto ) Bayer Cible FIIa FXa Prodrogue Oui on Pic de concentration 2h 2-4h Demi-vie 12-14h 5-9 h (jeune/ en bonne santé) 11-13h (personnes âgées) Elimination rénale 80 33 et 33 sous forme de métabolite inactif Interaction avec P-glycoprotéine P-glycoprotéine + CYP3A4 d autres médicaments Biodisponibilité 3-7 80 Antidote Aucun Aucun Cette étude a été organisée pour offrir la possibilité aux laboratoires belges de vérifier l influence de ces nouveaux anticoagulants oraux sur les résultats de PT, aptt, fibrinogène et antithrombine obtenus avec les combinaisons réactif/appareil qu ils utilisent. Tous les laboratoires belges qui effectuent des tests de coagulation de routine, ont reçu 5 échantillons lyophilisés, constitués du même pool de plasma auquel a été ajouté du dabigatran ou du rivaroxaban aux concentrations suivantes: 0 ng/ml, 100 ng/ml dabigatran, 250 ng/ml dabigatran, 120 ng/ml rivaroxaban et 290 ng/ml rivaroxaban. Le tableau ci-dessous reprend la moyenne des résultats obtenus par deux laboratoires experts (Hôpital Erasme, Bruxelles; Cliniques universitaires UCL de Mont-Godinne) pour les facteurs de coagulation exprimés en pourcentage d activité sur le pool de plasma CO/11825: Facteur II 90 V 87 VII 101 X 88 VIII 74 IX 87 XI 80 XII 92 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 25/93

Hormis 3 participants, tous les autres laboratoires ont participé à l enquête (98.4). Le tableau suivant donne un aperçu de l influence du dabigatran et du rivaroxaban sur les paramètres testés: Dabigatran Rivaroxaban PT + ++/+* aptt ++/+* +/++* Fibrinogène En fonction de la combinaison - appareil/réactif utilisée Antithrombine: antigène - - Antithrombine: activité FIIa + - Antithrombine: activité FXa - + *En fonction de la combinaison réactif/appareil utilisée. PT et aptt Aussi bien le dabigatran que le rivaroxaban ont un effet significatif sur les résultats du PT et de l aptt. L effet est lié au réactif et est dépendant de la concentration. Les résultats du PT sont plus influencés par le rivaroxaban que par le dabigatran et les résultats de l aptt le sont plus par le dabigatran que par le rivaroxaban. PT Dabigatran Le PT est peu sensible au dabigatran. Pour l échantillon contenant 250 ng/ml de dabigatran, le ratio médian (PT en secondes/pt en secondes du pool de plasma) ne se situe qu entre 1.33 (Innovin) et 1.52 (eoplastin R). Pour l échantillon contenant 100 ng/ml de dabigatran, le ratio médian est encore plus faible, entre 1.14 (Innovin) et 1.26 (eoplastin R). Rivaroxaban Le PT est plus sensible au rivaroxaban. On observe une courbe concentrationréponse linéaire mais une sensibilité faible dans la zone basse. De plus, la sensibilité diffère fortement d un réactif à l autre. Par exemple, pour l échantillon avec 290 ng/ml de rivaroxaban, le ratio médian (PT en secondes/pt en secondes du pool de plasma) varie de 1.34 (Innovin) à 2.35 (éoplastin R). L expression des résultats du PT en IR ne corrige pas l hétérogénéité des résultats et est uniquement destiné au monitoring des patients sous AVK. Les réactifs de PT de type Owren (par exemple le thrombotest) sont dans l ensemble moins sensibles aux OAC que les réactifs de type Quick, probablement en partie en raison d une dilution finale plus élevée de l échantillon dans les réactifs de type Owren (1/21 vs 1/3), ce qui les rend moins sensibles aux interférences. aptt Dabigatran L aptt montre une courbe concentration-réponse curvilinéaire (forte augmentation pour les concentrations faibles et linéaire au dessus d une concentration de 400 ng/ml) et une perte de sensibilité dans la zone de concentration élevée (problème d estimation du risque en cas de surdosage). Pour l échantillon avec 250 ng/ml de dabigatran, la valeur médiane des rapports aptt se situe entre 1.88 (Actin FSL) et 2.70 (CK Prest). Pour l échantillon avec 100 ng/ml de dabigatran, la valeur médiane des rapports aptt se situe entre 1.57 (Actin FSL) et 2.13 (CK Prest). OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 26/93

Rivaroxaban L aptt montre également une courbe concentration-réponse curvilinéaire mais est moins sensible aux faibles concentrations que le PT. Certains réactifs d aptt présentent également une perte de sensibilité dans la zone de concentration elevée. La sensibilité diffère d un réactif à l autre et certains réactifs sont beaucoup moins sensibles. Pour l échantillon avec 290 ng/ml de rivaroxaban, la valeur médiane des rapports aptt se situe entre 1.45 (IL Test aptt-sp) et 2.03 (CK Prest). Pour l échantillon avec 120 ng/ml de rivaroxaban, la valeur médiane des rapports aptt se situe entre 1.26 (IL Test APTT-SP) et 1.67 (CK Prest). Fibrinogène En présence de dabigatran, la concentration de fibrinogène est sous-estimée quand elle est mesurée avec le réactif Fibrinogen C de la firme IL. Cette sous-estimation est due à la faible concentration en thrombine (35 U-IH/mL) dans ce réactif. Pour le réactif QFA Thrombine de cette firme, qui contient une concentration en thrombine beaucoup plus élevée (100 U-IH/mL), aucun effet du dabigatran sur les résultats de fibrinogène (g/l) n a été observé: CO/11825 CO/11826 CO/11827 CO/11828 CO/11829 Participant 1 1.9 1.9 2.0 1.8 1.9 Participant 2 2.1 2.0 1.9 2.1 2.1 Participant 3 2.2 2.1 2.1 2.1 2.1 Participant 4 2.4 2.3 2.1 2.1 2.1 Pour les autres réactifs, aucune influence des OAC n a été observée bien qu un effet du dabigatran sur les résultats de fibrinogène obtenus avec d autres réactifs soit décrit dans la littérature. Antithrombine Les méthodes basées sur l inhibition de l activité anti-iia surestiment l activité d antithrombine en présence de dabigatran (~12 IU/L par 200 ng/ml) et les méthodes basées sur l inhibition de l activité anti-xa surestiment l activité d antithrombine en présence de rivaroxaban (~9 IU/L par 100 ng/ml). Il est important de le savoir sous peine de manquer une déficience en antithrombine. Une surestimation peut être évitée en mesurant l activité d antithrombine avec une méthode basée sur le FXa quand le patient est traité avec du dabigatran ou avec une méthode basée sur la thrombine quand le patient est traité avec du rivaroxaban. Comme attendu, aucune interférence n a été observée avec des méthodes immunologiques. OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 27/93

Le laboratoire et les OAC Bien que ces nouveaux anticoagulants oraux ne nécessitent pas de surveillance régulière de la coagulation, ils ont une influence sur les tests de coagulation. Il est important de connaître cette influence pour pouvoir interpréter les résultats de façon correcte notamment dans le cas d interférence (par exemple fibrinogène, antithrombine, ) (voir plus haut). Chaque laboratoire doit aussi connaître la sensibilité de ses réactifs de PT et d aptt pour le dabigatran et le rivaroxaban et cela peut se faire au moyen d étalons de dabigatran et de rivaroxaban commercialement disponibles. Pour le dabigatran, on peut utiliser la plupart des réactifs d aptt pour obtenir en urgence une indication approximative de l intensité de l effet anticoagulant dû à la présence de dabigatran. L aptt ne peut pas être utilisé pour déterminer la concentration en dabigatran et est moins sensible dans la zone supérieure (risque de sous-estimation). Un rapport aptt normal exclut probablement une activité anticoagulante thérapeutique due à la présence de dabigatran. Bien qu un certain degré d activité anticoagulante ne soit pas à exclure, l intensité pourrait plutôt être considérée comme n étant pas supérieure à celle obtenue avec une dose prophylactique de HBPM Un aptt allongé peut tout au plus suggérer une ingestion récente de dabigatran. Un aptt fort allongé juste avant l administration de la dose suivante peut indiquer un surdosage/accumulation. Pour la prévention des AVC liées à la FA (150 mg 2x par jour), une vallée (10-16h après ingestion) de 200 ng/ml de dabigatran correspondant à un aptt entre 49 et 63 sec pour la plupart des réactifs utilisés en Belgique, est associée à un risque de saignement élevé. Ceci équivaut à un ratio aptt entre 1.7 et 2.1 par rapport à un pool de plasmas normaux. Pour la prévention primaire de TEV (220 mg 1 fois par jour), une vallée (20-24h après ingestion) de 67 ng/ml de dabigatran correspondant à un aptt entre 36 et 44 sec pour la plupart des réactifs utilisés en Belgique, est aussi associée à un risque de saignement élevé. Ceci équivaut à un ratio entre 1.3 et 1.5 par rapport à un pool de plasmas normaux. Chaque laboratoire doit néanmoins calibrer son aptt à l'aide de calibrateurs de concentration connue en dabigatran, à chaque changement de lot de réactif aptt. Il ne faut pas oublier que l aptt est un test global de coagulation et peut être allongé pour d autres raisons. Il est toujours utile de disposer d une valeur d aptt avant le traitement. Un temps de thrombine normal signifie que la concentration en dabigatran ne peut qu être faible. Pour le rivaroxaban on peut obtenir en urgence avec un réactif de PT (ou d aptt) approprié une indication approximative de l intensité de l effet anticoagulant due à la présence de rivaroxaban. Le PT est généralement plus sensible. La sensibilité du PT pour le rivaroxaban diffère fortement d un réactif à l autre et l interprétation du résultat dépend donc fortement de la combinaison réactif/appareil qui a servi au dosage. L expression des résultats en IR ne corrige pas l hétérogénéité des résultats et est uniquement destiné au monitoring des patients sous AVK. OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 28/93

Ces tests ne peuvent pas être utilisés pour déterminer la concentration de rivaroxaban. A l heure actuelle, il n existe aucune donnée associant des changements de PT avec un risque de saignement. Un ratio de PT normal exclut probablement, pour la plupart des réactifs, une activité anticoagulante thérapeutique due à la présence de rivaroxaban. Bien qu un certain degré d activité anticoagulante ne soit pas à exclure, l intensité pourrait plutôt être considérée comme n étant pas supérieure à celle obtenue avec une dose prophylactique de HBPM. Un PT allongé peut tout au plus suggérer une ingestion récente de rivaroxaban. Un PT fort allongé juste avant l administration de la dose suivante peut indiquer un surdosage/accumulation. Il ne faut pas oublier que le PT est un test global de coagulation et peut être allongé pour d autres raisons. Il est toujours utile de disposer d une valeur de PT avant le traitement. Dans quelques situations cliniques une surveullance peut être nécessaire : - chez les patients avec une insuffisance rénale, de la diarrhée, un poids corporel extrêmement bas ou haut - chez les patients inconscients avec une hémorragie, traumatisme, afin de vérifier la présence de OAC - lors d une intervention chirurgicale d urgence chez un patient qui a pris du dabigatran ou du rivaroxaban <24h (ou plus si le CrCL< 50 ml/min) - surdosage potentiel - thrombose sous traitement (échec du traitement/non-compliance au traitement/ interaction médicamenteuse) - hémorragie sous traitement (interaction médicamenteuse/altération de la fonction rénale ou hépatique) Pour effectuer cette surveillance, il faut faire usage de tests adaptés (un temps de thrombine modifié pour le dabigatran et une mesure de l activité anti-xa adaptée au dosage de rivaroxaban) spécifiquement calibrés pour les OAC. Les résultats dépendent du moment où la dernière dose a été prise et il est donc extrêmement important de connaître le delai entre la prise médicamenteuse et le prélèvement sanguin pour pouvoir correctement interpréter les résultats. Par exemple, les résultats obtenus pour un échantillon prélevé 2h après ingestion (pic) diffèrent (par exemple PT et aptt plus allongées) des résultats obtenus pour un échantillon pris juste avant l ingestion suivante (vallée) (différent des AVK). Les tableaux suivants donnent pour le dabigatran et le rivaroxaban, un aperçu des pics et des vallées obtenus pour les différentes indications et dosages: OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 29/93

Dabigatran Moyenne ng/ml 25-75 ème percentiles ng/ml Prévention de l AVC lié à la FA (150 mg 2x/jour) Pic (2h après ingestion) 175 117-275 Vallée (12h après ingestion) 91 61-143 Prévention de l AVC lié à la FA (110 mg 2x/jour) Pic (2h après ingestion) 126 85-200 Valléé (12h après ingestion) 65 43-102 Prévention de la TEV (220 mg 1x/jour) Pic (2h après ingestion) 71 35-162 Vallée (24h après ingestion) 22 13-36 Rivaroxaban Indication Dose 1 C pic ng/ml 2 C vallée ng/ml Prévention de la TEV 10 mg 1x/jour 125 1-38 Traitement de la TEV 15 mg 2x/jour 176-459 32.3-237 (3 premières semaines) Traitement de la TEV 20 mg 1x/jour 189-419 5.93-86.9 Prévention de l AVC lié à la FA 20 mg 1x/jour 184-343 12.2-137 Prévention de l AVC lié à la FA (insuffisance rénale) 15 mg 1x/jour 178-313 17.6-136 1 Concentration de plasma 2 à 4 h après ingestion (5-95 ème percentiles) 2 Concentration de plasma 20 à 28 h après ingestion (5-95 ème percentiles) Impact du dabigatran et du rivaroxaban sur les autres tests de coagulation On peut s attendre à une influence des OAC sur tous les tests chronométriques. De façon générale, pour le dabigatran, tous les processus analytiques dans lesquels la thrombine intervient, peuvent être influencés. Et de même, pour le rivaroxaban, tous les processus analytiques dans lesquels le FXa intervient, peuvent être influencés. Ces dernières remarques sont également valables pour certains tests chromogéniques. Chaque laboratoire devrait vérifier l influence des OAC sur ses tests. Pour plus de recommandations (bridging, que faire en cas de surdosage avec ou sans risque hémorragique, en cas d opération chirurgicale, ) nous nous référons entre autre aux lignes directrices élaborées par le Belgian Thrombosis Guidelines Group : www.thrombosisguidelinesgroup.be OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 30/93

Conclusion Les résultats de cette étude offrent aux laboratoires belges la possibilité de vérifier l influence du dabigatran et du rivaroxaban sur les résultats de PT, aptt, fibrinogène et antithrombine obtenus avec leurs combinaisons réactif/appareil utilisées et sont conformes aux données de la littérature. Il est important de souligner qu il s agissait d une étude in vitro. Les recommandations de ce rapport sont basées sur l état des connaissances actuelles sur les OAC et il y a aura encore probablement des changements dans le futur. Références 1. Practical guide dabigatran: guidance for use in particular situations: http://www.thrombosisguidelinesgroup.be/sites/default/files/pradaxa_practical_questions_fi nal_sept_2011.pdf 2. Rivaroxaban: a practical guide V1.0-6 july 2012: http://www.thrombosisguidelinesgroup.be/sites/default/files/rivaroxaban20practical20gu ide20v1200_06-07-2012.pdf 3. Pradaxa - Summary of product characteristics 4. Xarelto - Summary of product characteristics 5. The laboratory and the new oral anticoagulants. A Tripodi. Clin. Chem. 2012; 59: 6. Effects on routine coagulation screens and assessment of anticoagulant intensity in patients taking oral dabigatran or rivaroxaban: Guidance from the British Committee for Standards in Haematology. T Baglin, D. Keeling, S Kitchen. BJH 7. Determination of the anticoagulant effects of new oral anticoagulants: an unmet need. J. Harenberg, S. Marx, S. Erdle, R. Krämer. Expert. Rev. Hematol. 2012; 5: 107-113. 8. Laboratoriumonderzoek bij het gebruik van nieuwe orale anticoagulantia: niet routinematig maar soms toch noodzakelijk. M.P.G. Leers, P. Verhezen, K.S. Jie. ed. Tijdschr. Hematol. 2011; 8: 330-41. 9. ew anticoagulant drugs for treatment of venous thromboembolism and stroke prevention in atrial fibrillation. A. Tripodi, G. Palaretti. J. Intern. Med. 2012; 271: 554-565. 10. ewer oral anticoagulants: a review of laboratory monitoring options and reversal agents in the hemorrhagic patient. M. A. Miyares, K. Davis. Am. J. Health-Syst. Pharm. 2012: 69: 1473-84. 10. Laboratory testing of anticoagulants: the present and the future. E. J. Favorolo, G. Lippi, J Kouts. Pathology 2011; 43: 682-692. 11. Questions and answers on the use of dabigatran and perspectives on the use of other new oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. A consensus document of the Italian OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 31/93

Federation of Thrombosis Centers (FCSA). V. Pengo, L. Crippa, A. Falanga, G. Finazzi, F. Marongiu, G. Palareti, D. Poli, S. Testa, E. Tiraferri, A. Tosetto, A. Tripodi, C. Manotti. Thromb. Haemost. 2011; 106: 868-876. 12. Laboratory assessment of new anticoagulants. M. M. Samama, C. Guinet. Clin. Chem. Lab. Med. 2011; 49: 761-722. 13. Practical aspects of the oral new anticoagulants. T.G. DeLoughery. Am. J. Hematol. 2011; 86: 586-590. 14. Dabigatran etexilate - a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: Interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. J. van Rijn, J. Stangier, S. Haertter, K-H. Liesenfeld, W. Wienen, M. Feuring, A. Clements. Thromb. Haemost. 2010; 103: 1116-1127. 15. Effects of the oral, direct thrombin inhibitor dabigatran on five common coagulation assays. T. L. Lindahl, F. Bahaei, I. F. Blixter, K. M. Gustafsson, L. Stigendal, M. Sten-Linder, K. Strandberg, A. Hillarp, and from the expert group on coagulation of the External Quality Assurance in Laboratory Medicine in Sweden. Thromb. Haemost. 2011; 105: 371-378. 16. Impact of dabigatran on a large panel of routine or specific coagulation assays. J. Douxfils, F. Mullier, S. Robert, C. Chatelain, B. Chatelain, J-M. Dogné. Tromb. Haemost. 2012; 107: 985-997. 17. Assessment of the impact of rivaroxaban on coagulation assays: Laboratory recommendations for the monitoring of rivaroxaban and review of the literature. J. Douxfils, F. Mullier, C. Loosen, C. Chatelain, B. Chatelain, J-M. Dogné. 18. Assessment of laboratory assays to measure rivaroxaban on oral, direct factor Xa inhibitor. M.M. Samama, J-L. Martinoli, L. LeFlem, C. Guinet, G. Plu-Bureau, F. Depasse, E. Perzborn. Thromb. Haemost. 2010; 103: 815-825. 19. Assays for Measuring Rivaroxaban : Their Suitability and Limitations. E. Lindhoff-Last, M.M. Samama, T. L. Ortel, J. I. Weitz, T. E. Spiro. Ther Drug Monit. 2010; 32: 673-379. 20. Rivaroxaban differentially influences ex vivo global coagulation assays based on the administration time. H. Mani, C. Hesse, G. Stratmann, E. Lindhoff-Last. Thromb. Haemost. 2011; 106: 156-164. 21. Effects of the oral, direct factor Xa inhibitor rivaroxaban on commonly used coagulation assays. A. Hillarp, F. Baghaei, I. Fagerberg Blixter, K.M. Gustafsson, L. Stigendal, M. Sten-Linder, K. Strandberg, T. L. Lindahl. J. Thromb. Haemost. 2011; 9 : 133-9. 22. Rivaroxaban: Quantification by anti-fxa assay and influence on coagulation tests. A study in 9 Swiss laboratories. L.M. Asmis, L. Alberio, A. Angelillo-Scherrer, W. Korte, A. Mendez, G. Reber, B. Seifert, H. Stricker, D.A. Tsakiris, W.A. Wuillemin. Thrombosis Research 2012; 129: 492-498. OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 32/93

Interprétation du rapport individuel Les informations suivantes sont reprises : - Votre résultat - Votre méthode - La médiane globale M: la valeur centrale des résultats fournis par l ensemble des laboratoires toutes méthodes confondues - SD ou écart type global: mesure de la dispersion des résultats fournis par l ensemble des laboratoires - La médiane de votre méthode M: la valeur centrale des résultats fournis par les laboratoires utilisant la même méthode - SD ou écart type de votre méthode: mesure de la dispersion des résultats de votre méthode - CV ou coefficient de variation: CV = SD x 100/M () - Z ou distance réduite de votre résultat à la médiane de votre groupe exprimée en écart type : Z = (R-M)/SD - U ou écart de votre résultat par rapport à la médiane de votre groupe exprimé en : U = (R-M) x 100/M - une interprétation graphique de la localisation de votre résultat (R) par rapport à la médiane (M) basée sur la méthode de Tukey, pour chaque paramètre et pour chaque échantillon analysé R: votre résultat M: médiane H: percentiles 25 et 75 I: limites intérieures (M ± 2.7 SD) O: limites extérieures (M ± 4.7 SD) Le graphique global et celui de votre méthode sont exprimés selon la même échelle, ce qui les rend comparables. Ces graphiques vous donnent une indication approximative de la position de votre résultat (R) par rapport à la médiane (M). OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 33/93

Représentation graphique A côté des tableaux de résultats, une représentation graphique en «box et whisker» plot a été ajoutée. Elle reprend les éléments suivants pour les méthodes avec au moins 6 participants: - un rectangle avec les percentiles 25 (P 25 ) et 75 (P 75 ) - une ligne centrale qui représente la médiane des résultats (P 50 ) - une ligne inférieure qui représente la plus petite valeur x > P 25-1.5*(P 75 -P 25 ) - une ligne supérieure qui représente la plus grande valeur x < P 75 +1.5*(P 75 -P 25 ) - tous les points en dehors de cet intervalle sont représentés par un rond Comme indiqué dans la figure ci-dessous, les limites (I) reprises dans les graphiques des rapports individuels correspondent aux lignes inférieures et supérieures des box plots (à savoir P 25-1.5*(P 75 - P 25 ) et P 75 + 1.5*(P 75 - P 25 )) et, dans le cas d une distribution normale, à M ± 2.7 SD. O = P 75 + 3* (P75 -P 25 ) LIMITES DE TUKEY (distribution = normale ) I H M H I O = P 75 + 1.5* (P75 -P 25 ) = P 25-1.5* (P75 -P 25 ) = P 25-3* (P75 -P 25 ) P 50 P 75 P 25 x < P 75 + 1.5*(P 75 -P 25 ) x > P 25-1.5*(P 75 -P 25 ) O I H M H I O M - 4.7s M - 2.7s P 25 P 75 M + 2.7s M + 4.7s LIMITES CORRESPODATES SI DISTRIBUTIO ORMALE OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 34/93

PT(sec) METHODE Médiane sec CO/11825 018 Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G 11.2 0.3 2.7 45 019 Kordia TriniCLOT PT Excel S 14.7 16.2 16.5 3 011 Siemens Innovin 12.4 0.3 2.4 53 012 Siemens Thromborel S 13.4 0.3 2.2 13 006 Stago STA eoplastin CI PLUS 13.9 0.4 2.7 55 017 Stago STA eoplastin R 14.9 0.5 3.5 20 Résultat global pour toutes les méthodes 13.0 1.6 12.2 189 SD sec CV on représenté sur le graphique Méthode Résultat 19 = 16.2 sec 19 = 16.5 sec OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 35/93

PT(sec) METHODE Médiane sec CO/11826 018 Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G 13.0 0.3 2.3 44 019 Kordia TriniCLOT PT Excel S 18.4 20.8 21.1 3 011 Siemens Innovin 14.1 0.4 2.6 53 012 Siemens Thromborel S 16.1 0.7 4.1 13 006 Stago STA eoplastin CI PLUS 17.1 0.4 2.6 55 017 Stago STA eoplastin R 18.7 0.7 3.8 20 Résultat global pour toutes les méthodes 14.9 2.7 18.4 188 SD sec CV on représenté sur le graphique Méthode Résultat 18 = 12.1 sec 19 = 21.1 sec 19 = 20.8 sec OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 36/93

PT(sec) METHODE Médiane sec CO/11827 018 Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G 15.0 0.3 2.0 45 019 Kordia TriniCLOT PT Excel S 21.5 25.9 26.1 3 011 Siemens Innovin 16.4 0.6 3.6 53 012 Siemens Thromborel S 19.1 0.4 2.3 13 006 Stago STA eoplastin CI PLUS 20.4 0.6 2.9 55 017 Stago STA eoplastin R 22.8 0.9 3.7 20 Résultat global pour toutes les méthodes 17.7 3.8 21.4 189 SD sec CV on représenté sur le graphique Méthode Résultat 19 = 26.1 sec 19 = 25.9 sec OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 37/93

PT(sec) METHODE Médiane sec CO/11828 018 Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G 15.4 0.3 2.2 44 019 Kordia TriniCLOT PT Excel S 24.9 28.3 30.2 3 011 Siemens Innovin 14.3 0.4 2.6 53 012 Siemens Thromborel S 15.3 0.4 2.4 13 006 Stago STA eoplastin CI PLUS 19.0 0.7 3.5 55 017 Stago STA eoplastin R 22.8 1.4 6.0 20 Résultat global pour toutes les méthodes 15.5 3.4 21.8 188 SD sec CV on représenté sur le graphique Méthode Résultat 11 = 12.9 sec 11 = 12.7 sec 19 = 30.2 sec 19 = 28.3 sec OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 38/93

PT(sec) METHODE Médiane sec CO/11829 018 Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G 21.6 0.7 3.1 45 019 Kordia TriniCLOT PT Excel S 39.5 45.8 47.7 3 011 Siemens Innovin 16.7 0.6 3.6 53 012 Siemens Thromborel S 18.3 0.7 3.6 13 006 Stago STA eoplastin CI PLUS 26.3 1.3 4.8 54 017 Stago STA eoplastin R 34.6 2.2 6.4 20 Résultat global pour toutes les méthodes 21.9 6.9 31.3 188 SD sec CV on représenté sur le graphique Méthode Résultat 19 = 47.7 sec 19 = 39.5 sec 19 = 45.8 sec OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 39/93

PT() METHODE Médiane CO/11825 018 Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G 94.0 7.4 7.9 45 019 Kordia TriniCLOT PT Excel S 69.0 72.0 82.0 3 011 Siemens Innovin 72.7 4.3 5.9 53 012 Siemens Thromborel S 76.0 4.6 6.0 13 006 Stago STA eoplastin CI PLUS 88.0 5.0 5.7 55 017 Stago STA eoplastin R 88.0 4.4 5.1 20 Résultat global pour toutes les méthodes 85.0 11.9 14.0 189 SD CV on représenté sur le graphique Méthode Résultat 11 = 25.0 18 = 116 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 40/93

PT() METHODE Médiane CO/11826 018 Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G 77.0 5.8 7.5 44 019 Kordia TriniCLOT PT Excel S 45.0 50.0 54.0 3 011 Siemens Innovin 56.2 3.0 5.3 53 012 Siemens Thromborel S 55.1 5.2 9.4 13 006 Stago STA eoplastin CI PLUS 60.0 3.0 4.9 55 017 Stago STA eoplastin R 60.0 1.9 3.1 20 Résultat global pour toutes les méthodes 60.0 6.2 10.4 188 SD CV on représenté sur le graphique Méthode Résultat 19 = 45 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 41/93

PT() METHODE Médiane CO/11827 018 Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G 63.1 4.7 7.4 45 019 Kordia TriniCLOT PT Excel S 32.0 39.0 40.0 3 011 Siemens Innovin 44.0 2.9 6.6 53 012 Siemens Thromborel S 43.0 2.2 5.2 13 006 Stago STA eoplastin CI PLUS 45.4 1.9 4.1 55 017 Stago STA eoplastin R 46.0 1.5 3.2 20 Résultat global pour toutes les méthodes 46.0 5.2 11.3 189 SD CV on représenté sur le graphique Méthode Résultat 19 = 32 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 42/93

PT() METHODE Médiane CO/11828 018 Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G 62.0 7.2 11.5 44 019 Kordia TriniCLOT PT Excel S 28.0 31.0 33.0 3 011 Siemens Innovin 56.0 2.9 5.2 53 012 Siemens Thromborel S 60.4 3.2 5.3 13 006 Stago STA eoplastin CI PLUS 51.0 3.0 5.8 55 017 Stago STA eoplastin R 45.0 1.9 4.1 20 Résultat global pour toutes les méthodes 54.0 7.2 13.3 188 SD CV on représenté sur le graphique Méthode Résultat 19 = 28 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 43/93

PT() METHODE Médiane CO/11829 018 Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G 41.0 4.0 9.8 45 019 Kordia TriniCLOT PT Excel S 17.0 17.0 19.0 3 011 Siemens Innovin 43.6 1.9 4.4 53 012 Siemens Thromborel S 45.7 3.5 7.6 13 006 Stago STA eoplastin CI PLUS 32.0 1.5 4.6 54 017 Stago STA eoplastin R 26.0 1.5 5.7 20 Résultat global pour toutes les méthodes 38.9 8.9 22.9 188 SD CV OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 44/93

PT(IR) METHODE Médiane SD CO/11825 018 Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G 1.04 0.05 5.0 45 019 Kordia TriniCLOT PT Excel S 1.12 1.17 1.21 3 011 Siemens Innovin 1.15 0.02 1.9 53 012 Siemens Thromborel S 1.17 0.05 4.4 13 006 Stago STA eoplastin CI PLUS 1.09 0.04 4.1 55 017 Stago STA eoplastin R 1.09 0.03 3.1 20 Résultat global pour toutes les méthodes 1.10 0.07 6.1 189 CV on représenté sur le graphique Méthode Résultat 6 = 0.95 18 = 0.91 18 = 1.26 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 45/93

PT(IR) METHODE Médiane SD CO/11826 018 Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G 1.21 0.06 4.9 44 019 Kordia TriniCLOT PT Excel S 1.51 1.56 1.58 3 011 Siemens Innovin 1.32 0.04 2.8 53 012 Siemens Thromborel S 1.42 0.07 4.7 13 006 Stago STA eoplastin CI PLUS 1.42 0.07 5.0 55 017 Stago STA eoplastin R 1.36 0.04 2.7 20 Résultat global pour toutes les méthodes 1.34 0.10 7.2 188 CV on représenté sur le graphique Méthode Résultat 19 = 1.58 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 46/93

PT(IR) METHODE Médiane SD CO/11827 018 Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G 1.39 0.05 3.7 45 019 Kordia TriniCLOT PT Excel S 1.87 1.98 2.02 3 011 Siemens Innovin 1.55 0.07 4.8 53 012 Siemens Thromborel S 1.64 0.10 6.3 13 006 Stago STA eoplastin CI PLUS 1.79 0.08 4.6 55 017 Stago STA eoplastin R 1.64 0.05 2.9 20 Résultat global pour toutes les méthodes 1.61 0.21 13.4 189 CV on représenté sur le graphique Méthode Résultat 18 = 1.22 19 = 2.02 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 47/93

PT(IR) METHODE Médiane SD CO/11828 018 Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G 1.43 0.07 4.9 44 019 Kordia TriniCLOT PT Excel S 2.19 2.27 2.38 3 011 Siemens Innovin 1.32 0.04 2.8 53 012 Siemens Thromborel S 1.35 0.04 3.3 13 006 Stago STA eoplastin CI PLUS 1.64 0.07 4.5 55 017 Stago STA eoplastin R 1.67 0.07 4.5 20 Résultat global pour toutes les méthodes 1.45 0.21 14.6 188 CV on représenté sur le graphique Méthode Résultat 12 = 1.2 6 = 1.86 17 = 1.89 17 = 2.13 19 = 2.38 19 = 2.27 19 = 2.19 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 48/93

PT(IR) METHODE Médiane SD CO/11829 018 Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G 2.00 0.10 4.8 45 019 Kordia TriniCLOT PT Excel S 3.71 4.01 4.21 3 011 Siemens Innovin 1.55 0.07 4.8 53 012 Siemens Thromborel S 1.61 0.06 3.7 13 006 Stago STA eoplastin CI PLUS 2.52 0.13 5.3 54 017 Stago STA eoplastin R 2.52 0.06 2.5 20 Résultat global pour toutes les méthodes 2.03 0.65 32.0 188 CV on représenté sur le graphique Méthode Résultat 6 = 2.91 6 = 2.90 17 = 2.92 19 = 4.01 19 = 4.21 19 = 3.71 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 49/93

aptt(sec) METHODE Médiane sec CO/11825 010 Instrumentation Laboratory HemosIL SynthasIL 35.0 1.9 5.5 22 009 Instrumentation Laboratory IL Test APTT-SP 30.9 0.8 2.6 21 022 Kordia MDA Platelin LS 32.5 33.0 2 025 Kordia TriniCLOT aptt HS SD sec 34.1 34.8 35.4 36.1 37.0 012 Siemens Actin FS 31.5 1.0 3.3 45 013 Siemens Actin FSL 30.0 0.4 1.5 21 014 Siemens Pathromtin SL 38.0 38.7 39.6 3 006 Stago STA CK PREST 37.2 0.7 1.8 8 008 Stago STA-Cephascreen 33.5 0.9 2.5 31 005 Stago STA-PTT A 38.1 0.9 2.4 31 Résultat global pour toutes les méthodes 33.0 3.6 10.8 189 CV 5 on représenté sur le graphique Méthode Résultat 5 = 41.2 sec 9 = 49.0 sec OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 50/93

aptt(sec) METHODE Médiane sec CO/11826 010 Instrumentation Laboratory HemosIL SynthasIL 58.1 1.9 3.3 22 009 Instrumentation Laboratory IL Test APTT-SP 50.5 1.5 3.0 20 022 Kordia MDA Platelin LS 50.5 54.0 2 025 Kordia TriniCLOT aptt HS SD sec 56.9 58.3 59.1 59.2 61.1 012 Siemens Actin FS 51.5 2.1 4.0 45 013 Siemens Actin FSL 42.5 1.6 3.7 21 014 Siemens Pathromtin SL 69.0 69.1 71.7 3 006 Stago STA CK PREST 63.4 2.1 3.3 8 008 Stago STA-Cephascreen 53.9 1.3 2.3 31 005 Stago STA-PTT A 62.1 1.4 2.2 31 Résultat global pour toutes les méthodes 54.0 7.3 13.5 188 CV 5 on représenté sur le graphique Méthode Résultat 14 = 69.1 sec 14 = 69.0 sec 14 = 71.7 sec OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 51/93

aptt(sec) METHODE Médiane sec CO/11827 010 Instrumentation Laboratory HemosIL SynthasIL 73.3 2.1 2.9 22 009 Instrumentation Laboratory IL Test APTT-SP 63.9 1.4 2.3 21 022 Kordia MDA Platelin LS 66.0 67.0 2 025 Kordia TriniCLOT aptt HS SD sec 69.7 71.1 71.4 72.1 73.2 012 Siemens Actin FS 65.0 3.0 4.6 45 013 Siemens Actin FSL 51.0 1.8 3.5 21 014 Siemens Pathromtin SL 87.0 90.0 92.4 3 006 Stago STA CK PREST 79.8 3.2 4.0 8 008 Stago STA-Cephascreen 67.5 1.5 2.3 31 005 Stago STA-PTT A 77.5 2.3 3.0 31 Résultat global pour toutes les méthodes 67.6 8.6 12.7 189 CV 5 on représenté sur le graphique Méthode Résultat 12 = 47.8 sec 14 = 92.4 sec OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 52/93

aptt(sec) METHODE Médiane sec CO/11828 010 Instrumentation Laboratory HemosIL SynthasIL 46.1 1.1 2.4 22 009 Instrumentation Laboratory IL Test APTT-SP 37.7 0.6 1.6 21 022 Kordia MDA Platelin LS 41.0 41.1 2 025 Kordia TriniCLOT aptt HS SD sec 42.6 43.2 43.9 44.7 45.9 012 Siemens Actin FS 41.5 1.1 2.7 45 013 Siemens Actin FSL 36.7 1.6 4.2 21 014 Siemens Pathromtin SL 51.0 51.9 55.6 3 006 Stago STA CK PREST 50.0 1.5 3.0 8 008 Stago STA-Cephascreen 42.1 1.0 2.4 31 005 Stago STA-PTT A 47.3 1.0 2.0 31 Résultat global pour toutes les méthodes 42.3 4.4 10.5 189 CV 5 on représenté sur le graphique Méthode Résultat 8 = 260 sec 14 = 51.9 sec 14 = 55.6 sec OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 53/93

aptt(sec) METHODE Médiane sec CO/11829 010 Instrumentation Laboratory HemosIL SynthasIL 54.8 1.3 2.3 22 009 Instrumentation Laboratory IL Test APTT-SP 44.4 0.9 2.0 21 022 Kordia MDA Platelin LS 45.0 49.0 2 025 Kordia TriniCLOT aptt HS SD sec 49.1 50.6 51.2 51.5 51.7 012 Siemens Actin FS 52.2 2.7 5.3 45 013 Siemens Actin FSL 43.0 1.6 3.8 21 014 Siemens Pathromtin SL 62.0 63.5 68.9 3 006 Stago STA CK PREST 60.4 2.5 4.1 8 008 Stago STA-Cephascreen 49.9 1.0 1.9 30 005 Stago STA-PTT A 55.1 1.1 2.1 31 Résultat global pour toutes les méthodes 51.9 4.7 9.1 188 CV 5 on représenté sur le graphique Méthode Résultat 12 = 65.0 sec 14 = 68.9 sec OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 54/93

aptt(ratio) METHODE Médiane SD CO/11825 010 Instrumentation Laboratory HemosIL SynthasIL 1.15 0.05 4.2 15 009 Instrumentation Laboratory IL Test APTT-SP 1.02 0.04 3.7 20 021 Kordia MDA Platelin LS 1.10 1.12 2 025 Kordia TriniCLOT aptt HS 1.04 1.08 1.20 1.23 1.26 012 Siemens Actin FS 1.20 0.06 4.9 42 013 Siemens Actin FSL 1.09 0.04 3.8 20 014 Siemens Pathromtin SL 1.09 1.14 1.25 3 006 Stago STA CK PREST 1.24 0.01 1.2 8 008 Stago STA-Cephascreen 1.15 0.04 3.2 31 005 Stago STA-PTT A 1.14 0.03 2.6 31 Résultat global pour toutes les méthodes 1.15 0.07 6.4 177 CV 5 on représenté sur le graphique Méthode Résultat 9 = 1.57 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 55/93

aptt(ratio) METHODE Médiane SD CO/11826 010 Instrumentation Laboratory HemosIL SynthasIL 1.93 0.08 4.0 15 009 Instrumentation Laboratory IL Test APTT-SP 1.66 0.08 4.7 19 021 Kordia MDA Platelin LS 1.74 1.80 2 025 Kordia TriniCLOT aptt HS 1.79 1.79 1.97 2.03 2.04 012 Siemens Actin FS 1.99 0.12 6.0 42 013 Siemens Actin FSL 1.57 0.08 5.2 20 014 Siemens Pathromtin SL 1.97 2.03 2.28 3 006 Stago STA CK PREST 2.13 0.07 3.3 8 008 Stago STA-Cephascreen 1.87 0.06 3.0 31 005 Stago STA-PTT A 1.87 0.05 2.8 31 Résultat global pour toutes les méthodes 1.87 0.16 8.3 176 CV 5 on représenté sur le graphique Méthode Résultat 12 = 2.36 12 = 2.34 12 = 2.33 14 = 2.28 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 56/93

aptt(ratio) METHODE Médiane SD CO/11827 010 Instrumentation Laboratory HemosIL SynthasIL 2.40 0.06 2.3 15 009 Instrumentation Laboratory IL Test APTT-SP 2.09 0.12 5.9 20 021 Kordia MDA Platelin LS 2.23 2.28 2 025 Kordia TriniCLOT aptt HS 2.09 2.20 2.44 2.45 2.51 012 Siemens Actin FS 2.48 0.18 7.2 42 013 Siemens Actin FSL 1.88 0.10 5.1 20 014 Siemens Pathromtin SL 2.54 2.56 2.97 3 006 Stago STA CK PREST 2.70 0.10 3.6 8 008 Stago STA-Cephascreen 2.31 0.09 4.0 31 005 Stago STA-PTT A 2.32 0.06 2.6 31 Résultat global pour toutes les méthodes 2.33 0.18 7.6 177 CV 5 on représenté sur le graphique Méthode Résultat 12 = 3.04 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 57/93

aptt(ratio) METHODE Médiane SD CO/11828 010 Instrumentation Laboratory HemosIL SynthasIL 1.54 0.04 2.6 15 009 Instrumentation Laboratory IL Test APTT-SP 1.26 0.04 3.5 20 021 Kordia MDA Platelin LS 1.37 1.42 2 025 Kordia TriniCLOT aptt HS 1.25 1.36 1.51 1.53 1.56 012 Siemens Actin FS 1.59 0.08 5.1 42 013 Siemens Actin FSL 1.36 0.09 6.5 19 014 Siemens Pathromtin SL 1.53 1.53 1.68 3 006 Stago STA CK PREST 1.67 0.02 1.3 8 008 Stago STA-Cephascreen 1.45 0.04 3.1 31 005 Stago STA-PTT A 1.43 0.03 2.3 31 Résultat global pour toutes les méthodes 1.46 0.12 8.4 176 CV 5 on représenté sur le graphique Méthode Résultat 8 = 8.39 12 = 1.86 12 = 1.83 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 58/93

aptt(ratio) METHODE Médiane SD CO/11829 010 Instrumentation Laboratory HemosIL SynthasIL 1.82 0.03 1.6 15 009 Instrumentation Laboratory IL Test APTT-SP 1.45 0.09 5.9 20 021 Kordia MDA Platelin LS 1.55 1.63 2 025 Kordia TriniCLOT aptt HS 1.52 1.55 1.72 1.74 1.78 012 Siemens Actin FS 2.02 0.12 5.9 42 013 Siemens Actin FSL 1.58 0.12 7.7 20 014 Siemens Pathromtin SL 1.87 1.89 2.05 3 006 Stago STA CK PREST 2.03 0.06 2.9 8 008 Stago STA-Cephascreen 1.72 0.05 3.0 30 005 Stago STA-PTT A 1.66 0.04 2.7 31 Résultat global pour toutes les méthodes 1.72 0.21 12.3 176 CV 5 on représenté sur le graphique Méthode Résultat 12 = 2.37 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 59/93

aptt CO/11825 Interprétation Total Entre les limites de référence 137 189 72.5 Entre limite supérieure et limite supérieure +20 43 189 22.8 Entre limite inférieure 20 et limite inférieure 2 189 1.1 Aucune 7 189 3.7 Méthode 2* 3* 4* Aucune Total Instrumentation Laboratory HemosIL SynthasIL 0 20 2 0 22 Instrumentation Laboratory IL Test APTT-SP 0 20 1 0 21 Kordia MDA Platelin LS 0 2 0 0 2 Kordia TriniCLOT aptt HS 0 3 1 1 5 Siemens Actin FS 1 20 23 1 45 Siemens Actin FSL 0 20 0 1 21 Siemens Pathromtin SL 0 2 0 1 3 Stago STA CK PREST 0 1 6 1 8 Stago STA-Cephascreen 1 21 8 1 31 Stago STA-PTT A 0 28 2 1 31 * 2. Entre limite inférieure 20 et limite inférieure 3. Entre les limites de référence 4. Entre limite supérieure et limite supérieure +20 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 60/93

aptt CO/11826 Interprétation Total > limite supérieure +20 174 188 92.6 Entre limite supérieure et limite supérieure +20 5 188 2.7 Aucune 9 188 4.8 Méthode 4* 5* Aucune Total Instrumentation Laboratory HemosIL SynthasIL 0 21 1 22 Instrumentation Laboratory IL Test APTT-SP 0 20 0 20 Kordia MDA Platelin LS 2 0 0 2 Kordia TriniCLOT aptt HS 0 4 1 5 Siemens Actin FS 0 44 1 45 Siemens Actin FSL 3 17 1 21 Siemens Pathromtin SL 0 2 1 3 Stago STA CK PREST 0 6 2 8 Stago STA-Cephascreen 0 30 1 31 Stago STA-PTT A 0 30 1 31 * 4. Entre limite supérieure et limite supérieure +20 5. > limite supérieure +20 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 61/93

aptt CO/11827 Interprétation Total > limite supérieure +20 178 189 94.2 Entre limite supérieure et limite supérieure +20 2 189 1.1 Aucune 9 189 4.8 Méthode 4* 5* Aucune Total Instrumentation Laboratory HemosIL SynthasIL 0 22 0 22 Instrumentation Laboratory IL Test APTT-SP 0 21 0 21 Kordia MDA Platelin LS 1 1 0 2 Kordia TriniCLOT aptt HS 0 4 1 5 Siemens Actin FS 0 44 1 45 Siemens Actin FSL 1 19 1 21 Siemens Pathromtin SL 0 2 1 3 Stago STA CK PREST 0 6 2 8 Stago STA-Cephascreen 0 30 1 31 Stago STA-PTT A 0 29 2 31 * 4. Entre limite supérieure et limite supérieure +20 5. > limite supérieure +20 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 62/93

aptt CO/11828 Interprétation Total > limite supérieure +20 97 189 51.3 Entre limite supérieure et limite supérieure +20 73 189 38.6 Entre les limites de référence 7 189 3.7 Entre limite inférieure 20 et limite inférieure 1 189 0.5 Aucune 11 189 5.8 Méthode 2* 3* 4* 5* Aucune Total Instrumentation Laboratory HemosIL SynthasIL 0 1 4 16 1 22 Instrumentation Laboratory IL Test APTT-SP 1 4 15 1 0 21 Kordia MDA Platelin LS 0 0 2 0 0 2 Kordia TriniCLOT aptt HS 0 0 1 3 1 5 Siemens Actin FS 0 0 3 41 1 45 Siemens Actin FSL 0 1 17 2 1 21 Siemens Pathromtin SL 0 0 0 2 1 3 Stago STA CK PREST 0 0 1 5 2 8 Stago STA-Cephascreen 0 1 10 17 3 31 Stago STA-PTT A 0 0 20 10 1 31 * 2. Entre limite inférieure 20 et limite inférieure 3. Entre les limites de référence 4. Entre limite supérieure et limite supérieure +20 5. > limite supérieure +20 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 63/93

aptt CO/11829 Interprétation Total > limite supérieure +20 166 188 88.3 Entre limite supérieure et limite supérieure +20 11 188 5.9 Aucune 11 188 5.9 Méthode 4* 5* Aucune Total Instrumentation Laboratory HemosIL SynthasIL 0 21 1 22 Instrumentation Laboratory IL Test APTT-SP 8 12 1 21 Kordia MDA Platelin LS 1 1 0 2 Kordia TriniCLOT aptt HS 0 4 1 5 Siemens Actin FS 0 43 2 45 Siemens Actin FSL 2 18 1 21 Siemens Pathromtin SL 0 2 1 3 Stago STA CK PREST 0 6 2 8 Stago STA-Cephascreen 0 29 1 30 Stago STA-PTT A 0 30 1 31 * 4. Entre limite supérieure et limite supérieure +20 5. > limite supérieure +20 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 64/93

Fibrinogène MÉTHODE Médiane g/l CO/11825 Clauss 2.21 0.26 11.8 158 010 Instrumentation Laboratory HemosIL Fibrinogen C 2.10 0.11 5.3 23 029 Instrumentation Laboratory HemosIL QFA Thrombin SD g/l 1.91 2.11 2.18 2.36 024 Kordia Fibriquik 2.51 1 023 Kordia MDA Fibriquik 2.20 1 026 Kordia TriniCLOT Fibrinogen 2.19 2.53 2 014 Siemens Multifibren U 2.11 0.12 5.6 6 015 Siemens Thrombin Reagent 2.05 0.10 4.7 49 006 Stago STA Fibrinogen 2.42 0.11 4.7 72 PT derived 2.02 1.3 6.6 25 025 Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G 2.03 0.11 5.3 19 012 Siemens Innovin 1.91 1.91 2.00 2.05 013 Siemens Thromborel S 1.20 1.60 2 Résultat global pour toutes les méthodes 2.18 0.27 12.6 183 CV 4 4 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 65/93

on représenté sur le graphique Méthode Résultat 15 = 1.76 g/l 6 = 1.26 g/l 25 = 1.50 g/l 13 = 1.60 g/l 13 = 1.20 g/l 15 = 2.83 g/l 6 = 2.79 g/l 6 = 2.78 g/l 6 = 2.78 g/l OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 66/93

Fibrinogène MÉTHODE Médiane g/l CO/11826 Clauss 2.16 0.32 14.8 158 010 Instrumentation Laboratory HemosIL Fibrinogen C 1.75 0.07 4.2 23 029 Instrumentation Laboratory HemosIL QFA Thrombin SD g/l 1.89 1.96 2.12 2.26 024 Kordia Fibriquik 2.46 1 023 Kordia MDA Fibriquik 2.06 1 026 Kordia TriniCLOT Fibrinogen 2.14 2.61 2 014 Siemens Multifibren U 2.10 0.12 5.7 6 015 Siemens Thrombin Reagent 2.03 0.13 6.2 49 006 Stago STA Fibrinogen 2.39 0.10 4.3 72 PT derived 2.08 0.18 8.6 24 025 Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G 2.14 0.13 5.9 18 012 Siemens Innovin 1.86 1.91 2.05 2.08 013 Siemens Thromborel S 1.30 1.60 2 Résultat global pour toutes les méthodes 2.14 0.32 14.9 182 CV 4 4 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 67/93

on représenté sur le graphique Méthode Résultat 10 = 1.54 g/l 10 = 1.53 g/l 14 = 1.04 g/l 25 = 1.51 g/l 13 = 1.30 g/l 6 = 2.75 g/l 6 = 2.75 g/l 6 = 2.69 g/l 25 = 2.74 g/l OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 68/93

Fibrinogène MÉTHODE Médiane g/l CO/11827 Clauss 2.13 0.34 16.0 158 010 Instrumentation Laboratory HemosIL Fibrinogen C 1.33 0.07 5.6 23 029 Instrumentation Laboratory HemosIL QFA Thrombin SD g/l 1.92 1.96 2.12 2.14 024 Kordia Fibriquik 2.49 1 023 Kordia MDA Fibriquik 2.08 1 026 Kordia TriniCLOT Fibrinogen 2.13 2.55 2 014 Siemens Multifibren U 2.10 0.08 3.8 6 015 Siemens Thrombin Reagent 2.01 0.11 5.5 49 006 Stago STA Fibrinogen 2.39 0.15 6.2 72 PT derived 2.22 0.16 7.3 25 025 Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G 2.25 0.13 5.8 19 012 Siemens Innovin 2.00 2.08 2.15 2.24 013 Siemens Thromborel S 1.50 1.60 2 Résultat global pour toutes les méthodes 2.15 0.30 14.1 183 CV 4 4 on représenté sur le graphique Méthode Résultat 6 = 2.83 g/l 25 = 2.97 g/l 25 = 2.82 g/l OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 69/93

Fibrinogène MÉTHODE Médiane g/l CO/11828 Clauss 2.15 0.26 12.1 157 010 Instrumentation Laboratory HemosIL Fibrinogen C 2.05 0.08 4.0 23 029 Instrumentation Laboratory HemosIL QFA Thrombin SD g/l 1.83 2.10 2.12 2.14 024 Kordia Fibriquik 2.24 1 023 Kordia MDA Fibriquik 2.15 1 026 Kordia TriniCLOT Fibrinogen 2.17 2.50 2 014 Siemens Multifibren U 2.08 0.04 2.1 6 015 Siemens Thrombin Reagent 2.01 0.13 6.3 49 006 Stago STA Fibrinogen 2.40 0.13 5.3 71 PT derived 2.12 0.14 6.6 25 025 Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G 2.19 0.08 3.6 19 012 Siemens Innovin 1.94 1.96 1.96 2.08 013 Siemens Thromborel S 1.40 1.60 2 Résultat global pour toutes les méthodes 2.15 0.24 11.4 182 CV 4 4 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 70/93

on représenté sur le graphique Méthode Résultat 25 = 1.47 g/l 13 = 1.60 g/l 13 = 1.40 g/l 6 = 2.76 g/l 25 = 3.06 g/l 25 = 2.76 g/l OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 71/93

Fibrinogène MÉTHODE Médiane g/l CO/11829 Clauss 2.16 0.27 12.4 157 010 Instrumentation Laboratory HemosIL Fibrinogen C 1.97 0.18 9.2 23 029 Instrumentation Laboratory HemosIL QFA Thrombin SD g/l 1.89 2.01 2.06 2.09 024 Kordia Fibriquik 2.24 1 023 Kordia MDA Fibriquik 2.04 1 026 Kordia TriniCLOT Fibrinogen 2.14 2.58 2 014 Siemens Multifibren U 2.09 0.07 3.6 6 015 Siemens Thrombin Reagent 2.04 0.10 5.1 49 006 Stago STA Fibrinogen 2.38 0.11 4.7 71 PT derived 2.10 0.39 18.4 25 025 Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G 2.18 0.42 19.4 19 012 Siemens Innovin 2.05 2.10 2.10 2.20 013 Siemens Thromborel S 1.50 1.60 2 Résultat global pour toutes les méthodes 2.15 0.27 12.4 182 CV 4 4 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 72/93

FIBRIOGEE CO/11825 Interprétation Total Entre les limites de référence 150 183 82.0 Entre limite inférieure 20 et limite inférieure 23 183 12.6 < limite inférieure -20 2 183 1.1 Aucune 8 183 4.4 Méthode 1* 2* 3* Aucune Total Clauss 0 17 135 6 158 Instrumentation Laboratory HemosIL Fibrinogen C 0 8 15 0 23 Instrumentation Laboratory HemosIL QFA Thrombin 0 0 4 0 4 Kordia Fibriquik 0 0 1 0 1 Kordia MDA Fibriquik 0 0 1 0 1 Kordia TriniCLOT Fibrinogen 0 0 2 0 2 Siemens Multifibren U 0 2 4 0 6 Siemens Thrombin Reagent 0 7 40 2 49 Stago STA Fibrinogen 0 0 68 4 72 PT derived 2 6 15 2 25 Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G 1 6 12 0 19 Siemens Innovin 1 0 3 0 4 Siemens Thromborel S 0 0 0 2 2 * 1. < limite inférieure -20 2. Entre limite inférieure 20 et limite inférieure 3. Entre les limites de référence OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 73/93

FIBRIOGEE CO/11826 Interprétation Total Entre les limites de référence 135 182 74.2 Entre limite inférieure 20 et limite inférieure 26 182 14.3 < limite inférieure -20 9 182 4.9 Aucune 12 182 6.6 Méthode 1* 2* 3* Aucune Total Clauss 8 21 120 9 158 Instrumentation Laboratory HemosIL Fibrinogen C 7 9 7 0 23 Instrumentation Laboratory HemosIL QFA Thrombin 0 2 2 0 4 Kordia Fibriquik 0 0 1 0 1 Kordia MDA Fibriquik 0 0 1 0 1 Kordia TriniCLOT Fibrinogen 0 0 2 0 2 Siemens Multifibren U 1 1 4 0 6 Siemens Thrombin Reagent 0 9 38 2 49 Stago STA Fibrinogen 0 0 65 7 72 PT derived 1 5 15 3 24 Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G 1 4 12 1 18 Siemens Innovin 0 1 3 0 4 Siemens Thromborel S 0 0 0 2 2 * 1. < limite inférieure -20 2. Entre limite inférieure 20 et limite inférieure 3. Entre les limites de référence OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 74/93

FIBRIOGEE CO/11827 Interprétation Total Entre les limites de référence 131 183 71.6 Entre limite inférieure 20 et limite inférieure 23 183 12.6 < limite inférieure -20 16 183 8.7 Aucune 13 183 7.1 Méthode 1* 2* 3* Aucune Total Clauss 15 20 114 9 158 Instrumentation Laboratory HemosIL Fibrinogen C 15 8 0 0 23 Instrumentation Laboratory HemosIL QFA Thrombin 0 1 3 0 4 Kordia Fibriquik 0 0 1 0 1 Kordia MDA Fibriquik 0 0 1 0 1 Kordia TriniCLOT Fibrinogen 0 0 2 0 2 Siemens Multifibren U 0 2 4 0 6 Siemens Thrombin Reagent 0 9 38 2 49 Stago STA Fibrinogen 0 0 65 7 72 PT derived 1 3 17 4 25 Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G 1 3 14 1 19 Siemens Innovin 0 0 3 1 4 Siemens Thromborel S 0 0 0 2 2 * 1. < limite inférieure -20 2. Entre limite inférieure 20 et limite inférieure 3. Entre les limites de référence OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 75/93

FIBRIOGEE CO/11828 Interprétation Total Entre les limites de référence 136 182 74.7 Entre limite inférieure 20 et limite inférieure 27 182 14.8 < limite inférieure -20 2 182 1.1 Entre limite supérieure et limite supérieure +20 1 182 0.5 Aucune 16 182 8.8 Méthode 1* 2* 3* 4* Aucune Total Clauss 0 24 120 1 12 157 Instrumentation Laboratory HemosIL Fibrinogen C 0 10 13 0 0 23 Instrumentation Laboratory HemosIL QFA Thrombin 0 1 3 0 0 4 Kordia Fibriquik 0 0 1 0 0 1 Kordia MDA Fibriquik 0 0 1 0 0 1 Kordia TriniCLOT Fibrinogen 0 0 2 0 0 2 Siemens Multifibren U 0 2 4 0 0 6 Siemens Thrombin Reagent 0 10 37 0 2 49 Stago STA Fibrinogen 0 1 59 1 10 71 PT derived 2 3 16 0 4 25 Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G 1 2 14 0 2 19 Siemens Innovin 1 1 2 0 0 4 Siemens Thromborel S 0 0 0 0 2 2 * 1. < limite inférieure -20 2. Entre limite inférieure 20 et limite inférieure 3. Entre les limites de référence 4. Entre limite supérieure et limite supérieure +20 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 76/93

FIBRIOGEE CO/11829 Interprétation Total Entre les limites de référence 130 182 71.4 Entre limite inférieure 20 et limite inférieure 26 182 14.3 < limite inférieure -20 3 182 1.6 > limite supérieure +20 2 182 1.1 Aucune 21 182 11.5 Méthode 1* 2* 3* 5* Aucune Total Clauss 2 22 115 0 18 157 Instrumentation Laboratory HemosIL Fibrinogen C 2 9 12 0 0 23 Instrumentation Laboratory HemosIL QFA Thrombin 0 1 2 0 1 4 Kordia Fibriquik 0 0 1 0 0 1 Kordia MDA Fibriquik 0 0 1 0 0 1 Kordia TriniCLOT Fibrinogen 0 0 1 0 1 2 Siemens Multifibren U 0 2 4 0 0 6 Siemens Thrombin Reagent 0 10 32 0 7 49 Stago STA Fibrinogen 0 0 62 0 9 71 PT derived 1 4 15 2 3 25 Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G 1 4 11 2 1 19 Siemens Innovin 0 0 4 0 0 4 Siemens Thromborel S 0 0 0 0 2 2 * 1. < limite inférieure -20 2. Entre limite inférieure 20 et limite inférieure 3. Entre les limites de référence 5. > limite supérieure +20 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 77/93

ATIGEE ATITHROMBIE MÉTHODE Médiane mg/dl CO/11825 SD mg/dl 010 Beckman Immage AT3 23.7 1 Résultat global pour toutes les méthodes 1 CV ATIGEE ATITHROMBIE MÉTHODE Médiane mg/dl CO/11826 SD mg/dl 010 Beckman Immage AT3 21.6 1 Résultat global pour toutes les méthodes 1 CV ATIGEE ATITHROMBIE MÉTHODE Médiane mg/dl CO/11827 SD mg/dl 010 Beckman Immage AT3 22.4 1 Résultat global pour toutes les méthodes 1 CV ATIGEE ATITHROMBIE MÉTHODE Médiane mg/dl CO/11828 SD mg/dl 010 Beckman Immage AT3 22.4 1 Résultat global pour toutes les méthodes 1 CV ATIGEE ATITHROMBIE MÉTHODE Médiane mg/dl CO/11829 SD mg/dl 010 Beckman Immage AT3 22.6 1 Résultat global pour toutes les méthodes 1 CV OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 78/93

ATITHROMBIE (ACTIVITE FIIa) 011 Roche AT Cobas c MÉTHODE Médiane CO/11825 SD 79.0 84.0 85.6 88.0 89.0 014 Siemens Berichrom Antithrombin III 87.0 6.4 7.4 7 010 Stago Stachrom AT III 3 83.0 4.8 5.8 27 Résultat global pour toutes les méthodes 84.0 5.6 6.6 39 CV 5 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 79/93

ATITHROMBIE (ACTIVITE FIIa) 011 Roche AT Cobas c MÉTHODE Médiane CO/11826 SD 84.0 93.0 94.3 96.0 97.0 014 Siemens Berichrom Antithrombin III 92.0 10.4 11.3 7 010 Stago Stachrom AT III 3 90.7 4.1 4.5 27 Résultat global pour toutes les méthodes 92.0 5.8 6.3 39 CV 5 on représenté sur le graphique Méthode Résultat 10 = 76 10 = 77 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 80/93

ATITHROMBIE (ACTIVITE FIIa) 011 Roche AT Cobas c MÉTHODE Médiane CO/11827 SD 94.0 102.0 104.0 105.1 110.0 014 Siemens Berichrom Antithrombin III 98.4 13.3 13.5 6 010 Stago Stachrom AT III 3 100.0 3.4 3.4 27 Résultat global pour toutes les méthodes 100.0 4.6 4.6 38 CV 5 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 81/93

ATITHROMBIE (ACTIVITE FIIa) 011 Roche AT Cobas c MÉTHODE Médiane CO/11828 SD 78.0 82.0 83.0 86.5 89.0 014 Siemens Berichrom Antithrombin III 86.1 11.9 13.8 6 010 Stago Stachrom AT III 3 85.0 5.2 6.1 27 Résultat global pour toutes les méthodes 85.0 5.9 7.0 38 CV 5 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 82/93

ATITHROMBIE (ACTIVITE FIIa) 011 Roche AT Cobas c MÉTHODE Médiane CO/11829 SD 79.0 83.0 84.0 87.3 90.0 014 Siemens Berichrom Antithrombin III 86.9 8.0 9.2 6 010 Stago Stachrom AT III 3 84.0 5.6 6.6 27 Résultat global pour toutes les méthodes 85.0 5.9 7.0 38 CV 5 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 83/93

ATITHROMBIE (ACTIVITE FXa) MÉTHODE Médiane CO/11825 010 Chromogenix Coamatic Antithrombin 81.5 0.7 0.9 6 011 Hyphen BioMed Biophen AT 83.0 1 012 Instrumentation Laboratory HemosIL Liquid Antithrombin 81.0 3.0 3.7 17 015 Siemens Innovance Antithrombin SD 85.0 88.0 89.6 92.0 97.4 Résultat global pour toutes les méthodes 82.0 2.2 2.7 29 CV 5 on représenté sur le graphique Méthode Résultat 10 = 72 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 84/93

ATITHROMBIE (ACTIVITE FXa) MÉTHODE Médiane CO/11826 010 Chromogenix Coamatic Antithrombin 80.5 8.2 10.1 6 011 Hyphen BioMed Biophen AT 83.0 1 012 Instrumentation Laboratory HemosIL Liquid Antithrombin 80.0 3.0 3.7 17 015 Siemens Innovance Antithrombin SD 81.0 82.0 82.7 83.0 92.4 Résultat global pour toutes les méthodes 80.2 4.4 5.5 29 CV 5 on représenté sur le graphique Méthode Résultat 15 = 92.4 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 85/93

ATITHROMBIE (ACTIVITE FXa) MÉTHODE Médiane CO/11827 010 Chromogenix Coamatic Antithrombin 81.5 5.2 6.4 6 011 Hyphen BioMed Biophen AT 85.0 1 012 Instrumentation Laboratory HemosIL Liquid Antithrombin 80.0 4.4 5.6 17 015 Siemens Innovance Antithrombin SD 83.0 83.3 86.0 86.0 91.7 Résultat global pour toutes les méthodes 83.0 4.4 5.4 29 CV 5 on représenté sur le graphique Méthode Résultat 15 = 91.7 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 86/93

ATITHROMBIE (ACTIVITE FXa) MÉTHODE Médiane CO/11828 010 Chromogenix Coamatic Antithrombin 91.0 3.0 3.3 6 011 Hyphen BioMed Biophen AT 100.0 1 012 Instrumentation Laboratory HemosIL Liquid Antithrombin 90.0 3.7 4.1 17 015 Siemens Innovance Antithrombin SD CV 99.0 102.0 102.0 102.3 108.1 Résultat global pour toutes les méthodes 93.0 4.5 4.9 29 5 on représenté sur le graphique Méthode Résultat 10 = 79.0 15 = 108.1 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 87/93

ATITHROMBIE (ACTIVITE FXa) MÉTHODE Médiane CO/11829 010 Chromogenix Coamatic Antithrombin 104.5 11.1 10.6 6 011 Hyphen BioMed Biophen AT 116.0 1 012 Instrumentation Laboratory HemosIL Liquid Antithrombin 107.9 5.9 5.5 17 015 Siemens Innovance Antithrombin SD CV 119.0 125.0 127.0 128.4 131.0 Résultat global pour toutes les méthodes 108.0 8.9 8.2 29 5 OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 88/93

ATITHROMBIE CO/11825 Interprétation Total ormal 49 69 71.0 Borderline 8 69 11.6 Diminué 6 69 8.7 Aucune 6 69 8.7 Méthode 1* 2* 3* Aucune Total Antigène 0 0 1 0 1 Beckman Immage AT3 0 0 1 0 1 ACTIVITE FIIa 5 4 26 4 39 Roche AT Cobas c 0 1 4 0 5 Siemens Berichrom Antithrombin III 1 1 5 0 7 Stago Stachrom AT III 3 4 2 17 4 27 ACTIVITE FXa 1 4 22 2 29 Chromogenix Coamatic Antithrombin 1 0 4 1 6 Hyphen BioMed Biophen AT 0 0 1 0 1 Instrumentation Laboratory HemosIL Liquid Antithrombin 0 4 12 1 17 Siemens Innovance Antithrombin 0 0 5 0 5 * 1. Diminué 2. Borderline 3. ormal OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 89/93

ATITHROMBIE CO/11826 Interprétation Total ormal 53 69 76.8 Borderline 7 69 10.1 Diminué 3 69 4.3 Aucune 6 69 8.7 Méthode 1* 2* 3* Aucune Total Antigène 1 0 0 0 1 Beckman Immage AT3 1 0 0 0 1 ACTIVITE FIIa 0 2 32 5 39 Roche AT Cobas c 0 0 5 0 5 Siemens Berichrom Antithrombin III 0 2 5 0 7 Stago Stachrom AT III 3 0 0 22 5 27 ACTIVITE FXa 2 5 21 1 29 Chromogenix Coamatic Antithrombin 1 0 5 0 6 Hyphen BioMed Biophen AT 0 0 1 0 1 Instrumentation Laboratory HemosIL Liquid Antithrombin 1 5 10 1 17 Siemens Innovance Antithrombin 0 0 5 0 5 * 1. Diminué 2. Borderline 3. ormal OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 90/93

ATITHROMBIE CO/11827 Interprétation Total ormal 55 68 80.9 Borderline 6 68 8.8 Diminué 0 68 0 Aucune 7 68 10.3 Méthode 1* 2* 3* Aucune Total Antigène 0 1 0 0 1 Beckman Immage AT3 0 1 0 0 1 ACTIVITE FIIa 0 0 32 6 38 Roche AT Cobas c 0 0 5 0 5 Siemens Berichrom Antithrombin III 0 0 6 0 6 Stago Stachrom AT III 3 0 0 21 6 27 ACTIVITE FXa 0 5 23 1 29 Chromogenix Coamatic Antithrombin 0 1 5 0 6 Hyphen BioMed Biophen AT 0 0 1 0 1 Instrumentation Laboratory HemosIL Liquid Antithrombin 0 4 12 1 17 Siemens Innovance Antithrombin 0 0 5 0 5 * 1. Diminué 2. Borderline 3. ormal OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 91/93

ATITHROMBIE CO/11828 Interprétation Total ormal 53 68 77.9 Borderline 6 68 8.8 Diminué 4 68 5.9 Aucune 5 68 7.4 Méthode 1* 2* 3* Aucune Total Antigène 0 1 0 0 1 Beckman Immage AT3 0 1 0 0 1 ACTIVITE FIIa 4 4 26 4 38 Roche AT Cobas c 0 1 4 0 5 Siemens Berichrom Antithrombin III 1 1 4 0 6 Stago Stachrom AT III 3 3 2 18 4 27 ACTIVITE FXa 0 1 27 1 29 Chromogenix Coamatic Antithrombin 0 1 5 0 6 Hyphen BioMed Biophen AT 0 0 1 0 1 Instrumentation Laboratory HemosIL Liquid Antithrombin 0 0 16 1 17 Siemens Innovance Antithrombin 0 0 5 0 5 * 1. Diminué 2. Borderline 3. ormal OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 92/93

ATITHROMBIE CO/11829 Interprétation Total ormal 51 68 75.0 Borderline 4 68 5.9 Diminué 4 68 5.9 Aucune 9 68 13.2 Méthode 1* 2* 3* Aucune Total Antigène 0 0 1 0 1 Beckman Immage AT3 0 0 1 0 1 ACTIVITE FIIa 4 4 22 8 38 Roche AT Cobas c 0 1 4 0 5 Siemens Berichrom Antithrombin III 1 1 3 1 6 Stago Stachrom AT III 3 3 2 15 7 27 ACTIVITE FXa 0 0 28 1 29 Chromogenix Coamatic Antithrombin 0 0 6 0 6 Hyphen BioMed Biophen AT 0 0 1 0 1 Instrumentation Laboratory HemosIL Liquid Antithrombin 0 0 16 1 17 Siemens Innovance Antithrombin 0 0 5 0 5 * 1. Diminué 2. Borderline 3. ormal Fin OAC, rapport global 2012. Date de publication: 21/12/2012. 93/93