ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 3. FORME PHARMACEUTIQUE 4. DONNEES CLINIQUES 4.1. Indications thérapeutiques 4.2. Posologie et mode d'administration 4.3. Contre-indications 4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Neupogen ne doit pas être administré pour augmenter les doses de chimiothérapie cytotoxique au-delà des dosages établis. Neupogen ne doit pas être administré à des patients présentant une neutropénie congénitale sévère développant une leucémie ou présentant des signes d une évolution vers une leucémie. Des cas d hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques, ont été observés chez des patients traités par Neupogen, lors du traitement initial ou des traitements suivants. Le traitement par Neupogen doit être arrêté de façon définitive chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Ne pas administrer Neupogen chez les patients ayant des antécédents d hypersensibilité au filgrastim et pegfilgrastim. Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d immunogénicité. Les taux de production d anticorps anti-filgrastim sont généralement bas. Des anticorps liants peuvent être présents comme avec tous médicaments biologiques ; cependant, jusqu à présent, ils n ont pas été associés à une activité neutralisante. Croissance de cellules malignes Le facteur de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF) peut promouvoir la croissance des cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires ont pu être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro. L'innocuité et l'efficacité de Neupogen chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde chronique n'ont pas été établies. Neupogen n est pas indiqué dans ces pathologies. Il importe de bien différencier une transformation blastique de leucémie myéloïde chronique d une leucémie aiguë myéloïde (LAM). En raison des données de tolérance et d'efficacité limitées, Neupogen doit être administré avec précaution chez les patients atteints de LAM secondaire. L'innocuité et l'efficacité de Neupogen n'ont pas été établies chez les patients atteints d'une LAM de novo, âgés de moins de 55 ans et ayant une cytogénétique favorable (t(8;21) ; t (15;17) ; et inv (16)). CIS : 6 666 376 1 M000/1005/004 1

Autres précautions Il est souhaitable d'effectuer une surveillance de la densité osseuse chez les malades ayant un terrain ostéoporotique, et dont le traitement par Neupogen est prévu pour une durée supérieure à 6 mois. Après administration de G-CSFs, des effets indésirables pulmonaires ont été rapportés, en particulier, des maladies pulmonaires interstitielles. Les risques peuvent être majorés chez les patients ayant des antécédents récents d infiltration pulmonaire ou de pneumonie. L apparition de signes pulmonaires, tels que toux, fièvre et dyspnée associés à des signes radiologiques d infiltration pulmonaire avec détérioration de la fonction pulmonaire peuvent être des signes préliminaires d un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA). Neupogen doit être arrêté et un traitement approprié doit être dès lors initié. Un syndrome de fuite capillaire a été observé après l administration de facteur de croissance de la lignée granulocytaire et est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, des œdèmes et une hémoconcentration. Les patients développant des symptômes du syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, qui peut inclure un recours à des soins intensifs (voir rubrique 4.8). Le capuchon de la seringue préremplie peut contenir du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex) pouvant entrainer des réactions allergiques. Précautions particulières chez les patients atteints de cancer Des cas de splénomégalie et rupture splénique ont été observés de façon peu fréquente après l administration de filgrastim. Des cas de rupture splénique ont été d issue fatale. Les patients recevant du filgrastim qui se plaignent de douleur au flanc gauche et/ ou d une douleur au sommet de l épaule devront être évalués pour une augmentation du volume de la rate ou une rupture splénique. Leucocytose Une leucocytose supérieure ou égale à 100 x 10 9 /l a été observée chez moins de 5% des sujets recevant des posologies de Neupogen supérieures à 0,3 MU (3 µg)/kg/jour. Aucun effet indésirable directement attribuable à ce niveau de leucocytose n'a été rapporté. Cependant, en raison des risques potentiels associés à une hyperleucocytose, il est recommandé de réaliser une numération leucocytaire à intervalles réguliers lors du traitement par Neupogen. Si le nombre de leucocytes dépasse 50 x 10 9 /l après la date attendue du nadir, Neupogen doit être arrêté immédiatement. Néanmoins, en cas d'administration de Neupogen en vue d'une mobilisation de cellules souches, le traitement par Neupogen doit être arrêté ou la posologie diminuée si le taux de leucocytes dépasse 70 x 10 9 /l. Risques associés à la chimiothérapie intensive Des précautions particulières doivent être prises pour le traitement des patients avec des doses de chimiothérapie supérieures aux doses recommandées car l'effet bénéfique sur l'évolution tumorale n'a pas été démontré et une chimiothérapie intensive peut comporter des effets toxiques accrus en particulier cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques (prière de se référer à l'information concernant la chimiothérapie utilisée). Le traitement avec Neupogen n'agit pas en soi sur la thrombopénie ni sur l'anémie due à la chimiothérapie cytotoxique. Du fait de l'administration de doses plus élevées de chimiothérapie, les risques de thrombopénie et d'anémie peuvent être majorés. Il est recommandé de surveiller régulièrement le nombre des plaquettes et l'hématocrite. Il faut être particulièrement attentif lors de l'administration d'une chimiothérapie connue pour être thrombopéniante. Il a été montré que l'utilisation de cellules souches mobilisées par Neupogen a réduit la profondeur et la durée de la thrombocytopénie liée à une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative. Autres précautions particulières Les effets de Neupogen chez les patients ayant une diminution significative des précurseurs myéloïdes n'ont pas été étudiés. Neupogen agit avant tout sur les précurseurs des neutrophiles pour aboutir à une élévation du nombre des neutrophiles. De ce fait, la réponse au traitement peut être diminuée chez les patients ayant une réduction des précurseurs des neutrophiles (par exemple chez les patients traités par une radiothérapie étendue ou une chimiothérapie prolongée). Des troubles vasculaires tels qu une maladie veino-occlusive et des perturbations du volume liquidien ont été occasionnellement rapportés, chez les patients recevant une chimiothérapie intensive suivie d'une transplantation. Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) et des décès chez des patients ayant reçu le G-CSF après greffe allogénique de moelle osseuse ont été rapportés (voir rubrique 4.8 et 5.1). CIS : 6 666 376 1 M000/1005/004 2

L augmentation de l activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse à un traitement par facteurs de croissance a été associée à des variations transitoires observables de la scintigraphie osseuse. Celles-ci doivent être prises en compte lors de l interprétation des résultats de la scintigraphie osseuse. Précautions particulières chez les patients bénéficiant d'une collection de cellules souches Mobilisation Il n'y a pas de comparaison prospective randomisée des deux méthodes de collection recommandées (Neupogen seul ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) chez les mêmes populations de patients. Le degré de variation des taux de cellules CD34 + entre les patients et entre les dosages rend difficile la comparaison directe entre les études. Il est donc difficile de recommander une méthode idéale. Le choix de la méthode doit prendre en compte l'objectif thérapeutique global pour chaque patient. Avec exposition préalable aux agents cytotoxiques Les patients ayant reçu au préalable une chimiothérapie intensive très myélosuppressive, peuvent ne pas présenter une mobilisation suffisante des cellules souches pour obtenir le rendement recommandé (cellules CD34 + 2 x 10 6 /kg) ou l'accélération de la normalisation du taux de plaquettes. Certains agents cytotoxiques sont particulièrement toxiques pour les cellules souches progénitrices et peuvent diminuer leur mobilisation. Des agents tels que le melphalan, la carmustine (BCNU) et le carboplatine peuvent réduire le rendement en cellules souches s'ils sont administrés pendant de longues périodes avant l'initiation de la mobilisation. Néanmoins, l'administration de ces produits associée à celle de Neupogen, s'est montrée efficace pour la mobilisation de cellules souches. Si une greffe de cellules souches est envisagée, il est souhaitable de prévoir précocement une procédure de mobilisation de ces cellules dans le schéma thérapeutique du patient. Une attention particulière doit être apportée chez ces patients sur le nombre de cellules souches recueillies avant l'administration de chimiothérapie à haute dose. Si des rendements insuffisants sont constatés, selon les critères définis ci-dessus, d'autres schémas de traitement ne nécessitant pas de support en cellules souches doivent être envisagés. Estimation des rendements en cellules souches Il convient d'attacher une attention particulière à la méthode de quantification utilisée pour l'estimation du taux de cellules souches collectées chez les patients traités par Neupogen. Les résultats de la quantification des cellules CD34 + par cytométrie de flux varient suivant la méthode utilisée. Les recommandations de taux basées sur des études d'autres laboratoires doivent donc être interprétées avec prudence. L'analyse statistique montre qu'il existe une relation complexe mais continue entre le nombre de CD34 + réinjectés et la rapidité de la récupération plaquettaire après chimiothérapie à haute dose. La recommandation d'un rendement minimum de cellules CD34 + 2 x 10 6 /kg est basée sur l'expérience publiée dans la littérature, démontrant une reconstitution hématologique correcte. Il semble que des rendements en CD34 + supérieurs à cette norme soient liés à une récupération plus rapide, et des rendements inférieurs à une récupération plus lente. Précautions particulières chez les donneurs sains en vue d'une mobilisation de cellules souches progénitrices La mobilisation des CSP est sans bénéfice direct pour les donneurs sains et doit être envisagée uniquement dans le cadre de la transplantation allogénique de cellules souches. La mobilisation de CSP ne peut être envisagée que chez les donneurs qui répondent aux critères cliniques et biologiques retenus pour le don de cellules souches, avec une attention particulière pour les valeurs hématologiques et les maladies infectieuses. L'innocuité et l'efficacité de Neupogen n'ont pas été évaluées chez les donneurs sains âgés de moins de 16 ans ou de plus de 60 ans. Une thrombocytopénie a été observée très fréquemment chez les patients traités par Neupogen. Le taux de plaquette doit donc être étroitement surveillé. Une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 10 9 /l), consécutive à l'administration de filgrastim et aux leucaphérèses, a été observée chez 35% des sujets étudiés. Parmi ces sujets, deux cas rapportés de numération plaquettaire < 50 x 10 9 /l ont été attribués à la procédure de leucaphérèse. Si plus d'une leucaphérèse est nécessaire, une attention particulière doit être apportée chez les donneurs dont la numération plaquettaire est < 100 x 10 9 /l avant la leucaphérèse ; en général celle-ci ne doit pas être effectuée si la numération plaquettaire est < 75 x 10 9 /l. La leucaphérèse ne doit pas être effectuée chez les donneurs sous traitement anticoagulant ou reconnus comme présentant des anomalies de l'hémostase. L'administration de Neupogen doit être arrêtée ou la posologie diminuée si le nombre de leucocytes dépasse 70 x 10 9 /l. CIS : 6 666 376 1 M000/1005/004 3

Les donneurs ayant reçu du G-CSF pour la mobilisation des CSP doivent être suivis jusqu'à ce que les paramètres hématologiques soient redevenus normaux. Des anomalies cytogénétiques transitoires ont été observées chez les donneurs sains après administration de G-CSF. La signification de ces modifications est inconnue. Néanmoins, le risque de développement d'un clone de cellules myéloïdes malignes ne peut être exclu. Il est recommandé que chaque don fasse l'objet d'un enregistrement et d'une surveillance systématiques par les centres de leucaphérèses pendant au moins 10 ans afin d'assurer le suivi de la tolérance à long terme. Après l administration de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSFs) chez les donneurs sains (et chez les patients), des cas fréquents mais généralement asymptomatiques d une augmentation du volume de la rate ainsi que des cas peu fréquents de rupture splénique ont été observés. Certains cas de rupture splénique ont présenté une issue fatale. Par conséquent, une surveillance clinique du volume de la rate doit être instituée (par ex. examen clinique, échographie). Un diagnostic de rupture splénique devra être envisagé chez les donneurs sains et/ou chez les patients présentant une douleur au niveau de l'hypochondre gauche ou une douleur au sommet de l'épaule. Chez les donneurs sains des cas de dyspnée ont été fréquemment rapportés et d autres événements indésirables pulmonaires (hémoptysies, hémorragies pulmonaires, infiltrations pulmonaires et hypoxie) ont été peu fréquemment rapportés. En cas d'évènement indésirable pulmonaire suspecté ou avéré, l'arrêt du traitement par Neupogen doit être envisagé, accompagné d'une prise en charge médicale appropriée. Précautions particulières chez les receveurs de cellules souches allogéniques obtenues après mobilisation par Neupogen Les données actuelles indiquent que les interactions immunologiques entre le greffon de CSP allogénique et le système immunitaire du receveur peuvent être associées à un risque accru de GvHD, en comparaison avec la greffe de moelle osseuse. Précautions particulières chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS) Numération sanguine Une thrombocytopénie a été observée fréquemment chez les patients traités par Neupogen. La numération des plaquettes doit être étroitement surveillée, en particulier au cours des premières semaines du traitement par Neupogen. Il faut envisager d'arrêter le traitement de façon intermittente ou de diminuer la dose de Neupogen chez les patients qui développent une thrombocytopénie (i.e. plaquettes régulièrement < 100.000/mm 3 ). D autres modifications peuvent apparaître, comme l anémie et les augmentations transitoires des précurseurs myéloïdes, nécessitant une surveillance étroite de la numération sanguine. Transformation en leucémie ou en syndrome myélodysplasique Avant d'établir un diagnostic de neutropénie chronique sévère, il faut veiller particulièrement à distinguer cette affection d'autres dérèglements hématologiques comme l'aplasie médullaire, la myélodysplasie et la leucémie myéloïde. Une numération-formule sanguine avec numération plaquettaire ainsi qu'un myélogramme et un caryotype doivent être réalisés avant le traitement. Il a été observé de rares cas (environ 3 %) de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie chez des patients atteints de neutropénie congénitale sévère traités avec Neupogen. Ces observations n ont été faites que dans des cas de neutropénie congénitale. Cependant, SMD ou leucémie sont des complications naturelles de la maladie et la responsabilité du traitement par Neupogen n'a pas été démontrée dans leur survenue. Un sous-ensemble d environ 12 % des patients dont la formule cytogénétique était initialement normale, ont développé des anomalies (dont la monosomie 7) au cours des évaluations de routine. On ignore encore si le traitement à long terme par Neupogen des patients atteints de neutropénie chronique sévère favorise l apparition d anomalie cytogénétique, de SMD ou de transformation leucémique. Il est recommandé de pratiquer un myélogramme et un caryotype chez les patients à intervalles réguliers (environ une fois par an). Autres précautions particulières Les causes de neutropénie transitoire, telles que les infections virales doivent être écartées. Des cas de splénomégalie ont été observés de façon très fréquente et des cas de rupture splénique ont été observés de façon fréquente après l administration de filgrastim. Les patients recevant du filgrastim qui se plaignent de douleur au flanc gauche et/ ou d une douleur au sommet de l épaule devront être évalués pour une augmentation du volume de la rate ou une rupture splénique. La splénomégalie est un effet direct du traitement par Neupogen. Chez 31% des patients étudiés, une splénomégalie palpable a été notée. Les augmentations de volume, mesurées par radiographie sont apparues de façon précoce lors du traitement par Neupogen et ont évolué vers un plateau. La réduction de dose a permis un ralentissement ou un arrêt de l'évolution de la splénomégalie et chez 3% des patients, une splénectomie a été nécessaire. La palpation abdominale est une méthode suffisante pour rechercher une augmentation anormale du volume splénique et doit être pratiquée régulièrement. CIS : 6 666 376 1 M000/1005/004 4

Une hématurie a été fréquemment observée et une protéinurie est survenue chez un nombre faible de patients. Des analyses d urines régulières doivent être réalisées pour surveiller ces effets. L'innocuité et l'efficacité chez le nouveau-né et chez les patients atteints de neutropénie auto-immune n'ont pas été établies. Précautions particulières chez les patients infectés par le virus VIH Des cas de splénomégalie ont été observés fréquemment après l administration de Neupogen. Les patients recevant du filgrastim qui se plaignent de douleur au flanc gauche et/ ou d une douleur au sommet de l épaule devront être évalués pour une augmentation du volume de la rate ou une rupture splénique. Numération sanguine La numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être étroitement surveillée, en particulier au cours des premières semaines du traitement par Neupogen. Certains patients peuvent répondre très rapidement au traitement, avec dès le début une forte augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles. Il est recommandé de surveiller de façon quotidienne le taux de PNN au cours des 2 ou 3 premiers jours du traitement par Neupogen. Par la suite, il est recommandé de doser le taux des PNN au moins deux fois par semaine pendant les deux premières semaines et puis une fois par semaine ou une semaine sur deux, durant la poursuite du traitement. Au cours de l administration intermittente des doses de 30 MU (300 µg)/jour de Neupogen, on peut observer des fluctuations importantes du taux des PNN. Afin de déterminer le nadir du taux de PNN du patient, il est recommandé de procéder à une numération des PNN, immédiatement avant l'administration par Neupogen. Risques liés à l administration de doses plus élevées de médicaments myélosuppresseurs Neupogen ne prévient pas la thrombopénie et l anémie dues aux médicaments myélosuppresseurs. Du fait de la possibilité d administrer des doses plus importantes ou des associations de ces médicaments avec un traitement par Neupogen, les risques de thrombopénie et d anémie peuvent être majorés. Une surveillance régulière de la numération sanguine est recommandée (voir ci-dessus). Myélosuppression due aux infections opportunistes et aux affections malignes Des infections opportunistes comme celles à Mycobacterium avium ou des affections malignes comme le lymphome, touchant la moelle osseuse, peuvent également provoquer une neutropénie. Chez les patients porteurs d une atteinte médullaire infectieuse ou maligne, il est indiqué de traiter spécifiquement la pathologie sous-jacente, en plus de l administration de Neupogen pour le traitement de la neutropénie. Les effets de Neupogen sur la neutropénie due à une infection ou à une affection maligne envahissant la moelle osseuse n ont pas été déterminés avec précision. Précautions particulières chez les patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d'une anémie falciforme Des crises drépanocytaires, ayant entraîné une issue fatale dans certains cas, ont été rapportées lors de l utilisation de Neupogen chez des patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d anémie falciforme. Le médecin doit être prudent lors de la prescription de Neupogen chez les patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d anémie falciforme. Chez tous les patients Neupogen contient du sorbitol (E420). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au fructose ne doivent pas prendre ce médicament. Neupogen contient moins d 1 mmol (23 mg) par 0,6 mg/ml, c est-à-dire qu il peut être considéré comme essentiellement sans sodium. Afin d améliorer la traçabilité des facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSFs), le nom de marque du produit administré doit être clairement enregistré dans le dossier du patient. 4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions 4.6. Grossesse et allaitement 4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines CIS : 6 666 376 1 M000/1005/004 5

4.8. Effets indésirables a. Résumé du profil de sécurité Dans les études cliniques conduites chez les patients atteints de cancer, l effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été les douleurs musculo-squelettiques, légères à modérées chez 10% des patients et sévères chez 3% des patients. Une réaction du greffon contre l hôte (GvHD) a également été rapportée (voir rubrique ci-dessous). Lors de la mobilisation de CSP chez les donneurs sains, l effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été des douleurs musculo-squelettiques. Une leucocytose a été observée chez les donneurs et une thrombopénie a également été observée chez les donneurs à la suite de l administration de filgrastim et de leucaphérèses. Des cas de splénomégalie et de rupture splénique ont également été rapportés.certains cas de rupture splénique ont été d issue fatale. Chez les patients atteints de NCS, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés attribuables à Neupogen ont été les douleurs osseuses, les douleurs musculo-squelettiques générales et la splénomégalie.des syndromes myélodysplasiques (SMD) ou des leucémies ont été développés chez des patients atteints de neutropénie congénitale, traités par Neupogen (voir rubrique 4.4). Un syndrome de fuite capillaire, pouvant engager le pronostic vital si le traitement n est pas initié à temps, a été observé peu fréquemment (> 1/1000 à < 1/100) chez des patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie et des facteurs de croissance de la lignée granulocytaire ; voir rubrique 4.4 et sous-section C de la rubrique 4.8. Dans les études cliniques conduites chez les patients infectés par le virus VIH, les seuls effets indésirables considérés comme reliés à l administration de Neupogen ont été les douleurs musculo-squelettiques, les douleurs osseuses et les myalgies. b. Tableau résumé des effets indésirables Les données figurant dans les tableaux ci-dessous concernent les effets indésirables rapportés lors des études cliniques et dans le cadre des notifications spontanées. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les données sont présentées séparément pour les patients atteints de cancer, la mobilisation de CSP chez les donneurs sains, les patients atteints de NCS et les patients infectés par le virus VIH, reflétant les profils d effets indésirables différents dans ces populations. Chez les patients atteints de cancer Classe de systèmes d organes MedDRA hématologiques et du système lymphatique du système immunitaire Troubles du métabolisme et de la nutrition du système nerveux Effets indésirables Très fréquent ( 1/10) Elévation de l uricémie Elévation du taux de lactate déshydrogénase dans le sang Perte d appétit a Céphalées a Fréquent ( 1/100, < 1/10) Hypersensibilité médicamenteuse a Peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) Rupture splénique a Splénomégalie a, e Crise drépanocytaire a Réaction du greffon contre l hôte b Pseudogoutte a Rare ( 1/10 000, < 1/1 000) Très rare (< 1/10 000) CIS : 6 666 376 1 M000/1005/004 6

Classe de systèmes d organes MedDRA Effets indésirables Très fréquent ( 1/10) Fréquent ( 1/100, < 1/10) Peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) Rare ( 1/10 000, < 1/1 000) Très rare (< 1/10 000) vasculaires Hypotension Maladie veinoocclusive d Modification du volume liquidien Syndrome de fuite capillaire a respiratoires, thoraciques et médiastinales Douleurs oropharyngées a Toux a Dyspnée Hémoptysie e Syndrome de détresse respiratoire aiguë a Insuffisance respiratoire a Œdème pulmonaire a Maladie pulmonaire interstitielle a Infiltrations pulmonaires a Hémorragie pulmonaire gastrointestinales Diarrhée a Vomissements a Constipation a Nausées a hépatobiliaires Elévation des gamma-gt Elévation des phosphatases alcalines dans le sang de la peau et du tissu sous-cutané Rash a Alopécie a Syndrome de Sweet Vascularite cutanée a musculosquelettiques et systémiques Douleurs musculosquelettiques c Exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde du rein et des voies urinaires Dysurie Anomalie urinaire CIS : 6 666 376 1 M000/1005/004 7

Classe de systèmes d organes MedDRA Troubles généraux et anomalies au site d administration Effets indésirables Très fréquent ( 1/10) Asthénie a Fatigue a Inflammation des muqueuses a Fréquent ( 1/100, < 1/10) Douleurs thoraciques a Peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) Douleurs a Rare ( 1/10 000, < 1/1 000) Très rare (< 1/10 000) a Voir rubrique c b Des cas de GvHD et des décès ont été rapportés chez des patients après greffe allogénique de moelle osseuse (voir rubrique c) c Inclus douleur osseuse, douleur dorsale, arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur musculo-squelettique, douleur thoracique musculo-squelettique, douleur au cou d Cas observés après commercialisation, chez des patients subissant une greffe de moelle osseuse ou dans la mobilisation de CSP e Cas observés au cours des essais clinique Mobilisation de CSP chez les donneurs sains Classe de systèmes d organes MedDRA hématologiques et du système lymphatique du système immunitaire Troubles du métabolisme et de la nutrition du système nerveux respiratoires, thoraciques et médiastinale hépatobiliaires vasculaires musculosquelettiques et systémiques Effets indésirables Très fréquent ( 1/10) Fréquent ( 1/100, < 1/10) Peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) Thrombopénie a Splénomégaliea Rupture Hyperleucocytose a splénique a Céphalées Douleurs musculosquelettiques b Elévation du taux de lactate deshydrogénase dans le sang Dyspnée Elévation des phosphatases alcalines dans le sang Crise drépanocytaire a Réaction anaphylactique Hyperuricémie (augmentation du taux d acide urique dans le sang) Hémorragie pulmonaire Hémoptysie Infiltration pulmonaire Hypoxie Elévation de l aspartate aminotransférase Syndrome de fuite capillaire a Aggravation de la polyarthrite rhumatoïde Rare ( 1/10 000, < 1/1 000) Très rare (< 1/10 000) CIS : 6 666 376 1 M000/1005/004 8

a Voir rubrique C b incluant douleur osseuse, douleur au dos, arthralgie, myalgie, douleur dans les extrémités, douleur musculo-squelettique, douleur musculo-squelettique de la poitrine, douleur du cou Chez les patients atteints de NCS Classe de systèmes d organes MedDRA hématologiques et du système lymphatique Troubles du métabolisme et de la nutrition du système nerveux respiratoires, thoraciques et médiastinales gastrointestinales hépatobiliaires de la peau et du tissu sous-cutané musculosquelettiques et systémiques du rein et des voies urinaires Troubles généraux et anomalies au site d administration Effets indésirables Très fréquent ( 1/10) Splénomégalie a Anémie Hyperuricémie Diminution de la glycémie Elévation du taux de lactate deshydrogénase dans le sang a Céphalées Epistaxis Diarrhée Hépatomégalie Elévation des phosphatases alcalines dans le sang Rash Douleurs musculosquelettiques b Arthralgie Fréquent ( 1/100, < 1/10) Rupture splénique a Thrombopénie a Vascularite cutanée Alopécie Ostéoporose Hématurie Réaction au site d injection Peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) Crise drépanocytaire a Protéinurie Rare ( 1/10 000, < 1/1 000) Très rare (< 1/10 000) a Voir rubrique C b incluant douleur osseuse, douleur au dos, arthralgie, myalgie, douleur dans les extrémités, douleur musculo-squelettique, douleur musculo-squelettique de la poitrine, douleur du cou CIS : 6 666 376 1 M000/1005/004 9

Chez les patients infectés par le virus VIH Classe de systèmes d organes MedDRA hématologiques et du système lymphatique musculosquelettiques et systémiques Effets indésirables Très fréquent ( 1/10) Douleurs musculosquelettiques b Fréquent ( 1/100, < 1/10) Splénomégalie a Peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) Crise drépanocytaire a Rare ( 1/10 000, < 1/1 000) Très rare (< 1/10 000) a Voir rubrique C b incluant douleur osseuse, douleur au dos, arthralgie, myalgie, douleur dans les extrémités, douleur musculo-squelettique, douleur musculo-squelettique de la poitrine, douleur du cou c. Description d effets indésirables sélectionnés Des cas de GvHD et des décès chez des patients ayant reçu le G-CSF après greffe allogénique de moelle osseuse ont été rapportés (voir rubriques 4.4 et 5.1). Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été observés après commercialisation des facteurs de croissance de la lignée granulocytaire. Ces évènements sont généralement apparus chez des patients ayant des pathologies malignes à un stade avancé, une septicémie, traités par de multiples chimiothérapies ou sous aphérèse (voir rubrique 4.4). Chez les patients atteints de cancer Dans les études cliniques randomisées contre placebo, Neupogen n'a pas augmenté l'incidence des effets indésirables associés à la chimiothérapie. Dans ces études cliniques, les effets indésirables ont été rapportés à la même fréquence chez les patients traités par Neupogen-chimiothérapie et chez ceux traités par placebochimiothérapie : nausées et vomissements, alopécie, diarrhée, fatigue, anorexie (diminution d appétit), inflammation des muqueuses, céphalées, toux, rash, douleurs thoraciques, asthénie, douleurs laryngopharyngées (douleurs oropharyngées), constipation et douleurs. Après commercialisation, des cas de vascularites cutanées ont été rapportés chez les patients traités avec Neupogen. Le mécanisme des vascularites chez les patients traités par Neupogen n est pas connu. Ces cas sont estimés comme peu fréquents d après les données des études cliniques. Des cas de syndrome de Sweet (dermatose fébrile aiguë) ont été rapportés après commercialisation. Ces cas sont estimés comme peu fréquents d après les données des études cliniques. Dans les études cliniques et après commercialisation, des cas d'effets indésirables pulmonaires incluant maladie pulmonaire interstitielle, œdème pulmonaire et infiltration pulmonaire ont été rapportés. Certains de ces cas ont entraîné une insuffisance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) pouvant être d issue fatale (voir rubrique 4.4). Des cas de splénomégalie et rupture splénique ont été observés de façon peu fréquente après l administration de filgrastim. Des cas de rupture splénique ont été d issue fatale (voir rubrique 4.4). Des réactions de type allergique, incluant anaphylaxie, rash, urticaire, angio-œdème, dyspnée et hypotension, survenant lors de l administration initiale ou au cours de la poursuite du traitement, ont été rapportées dans les études cliniques et après commercialisation. En général, ces cas ont été plus fréquents après une administration par voie intraveineuse. Parfois, la réadministration du produit a entraîné la réapparition des symptômes, suggérant ainsi une relation de cause à effet. Le traitement par Neupogen doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction allergique grave. Après commercialisation, des cas isolés de crises drépanocytaires ont été rapportés chez des patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d anémie falciforme (voir rubrique 4.4). Ces cas sont estimés comme peu fréquents d après les données des études cliniques. Un syndrome de pseudogoutte a été rapporté chez les patients atteints de cancer et traités par Neupogen. Ces cas sont estimés comme peu fréquents d après les données des études cliniques. CIS : 6 666 376 1 M000/1005/004 10

Mobilisation de CSP chez les donneurs sains Après l administration de filgrastim chez les donneurs sains et chez les patients, des cas fréquents et généralement asymptomatiques de splénomégalie ainsi que des cas peu fréquents de rupture splénique ont été observés. Certains cas de rupture splénique ont été d issue fatale (voir rubrique 4.4). Des évènements indésirables pulmonaires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire, infiltration pulmonaire, dyspnée et hypoxie) ont été rapportés (voir rubrique 4.4). Une exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde a été peu fréquemment observée. Une leucocytose (leucocytes > 50 x 10 9 /l) a été observée chez 41 % des donneurs et une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 10 9 /l) a été observée chez 35 % des donneurs consécutivement à l'administration de filgrastim et aux leucaphérèses (voir rubrique 4.4). Chez les patients atteints de NCS Les effets indésirables observés comprennent la splénomégalie, qui peut être évolutive dans une minorité de cas, une rupture splénique et une thrombopénie (voir rubrique 4.4). Parmi les effets indésirables qui pourraient être liés au traitement par Neupogen qui surviennent chez moins de 2 % des patients atteints de NCS, on note : réaction au site d injection, céphalées, hépatomégalie, arthralgie, alopécie, ostéoporose et rash. Lors de l utilisation au long cours, des vascularites cutanées ont été rapportées chez 2 % des patients atteints de NCS. Chez les patients infectés par le virus VIH Une splénomégalie a été rapportée comme reliée au Neupogen chez moins de 3 % des patients. Dans tous les cas rapportés, la splénomégalie était légère ou modérée à l examen clinique et d évolution favorable ; aucun patient n a présenté d hypersplénisme ou n a subi une splénectomie. Sachant que l on observe fréquemment une splénomégalie chez les patients infectés par le virus VIH, et à des degrés divers, chez la plupart des patients atteints du SIDA, la relation avec le traitement par Neupogen n est par conséquent pas clairement établie (voir rubrique 4.4). d. Population pédiatrique Les données fournies par les études cliniques effectuées en pédiatrie montrent que la sécurité et l efficacité de Neupogen sont comparables chez les adultes et les enfants recevant des chimiothérapies cytotoxiques, suggérant l absence de différence liée à l âge dans la pharmacocinétique du filgrastim. Le seul effet indésirable systématiquement rapporté a été les douleurs musculo-squelettiques ce qui n est pas différent de l expérience dans la population adulte. Les données sont insuffisantes pour évaluer davantage l utilisation de Neupogen chez les enfants. e. Autres populations particulières Population gériatrique Aucune différence globale de sécurité ou d efficacité n a été observée entre les personnes âgées de plus de 65 ans et les adultes plus jeunes (> 18 ans) recevant des chimiothérapies cytotoxiques. L expérience clinique n a identifié aucune différence dans les réponses obtenues chez les patients âgés et les patients adultes plus jeunes. Les données sont insuffisantes pour évaluer l utilisation de Neupogen chez les personnes âgées dans d autres indications approuvées de Neupogen. En pédiatrie chez les patients atteints de NCS Des cas de diminution de la densité osseuse et d ostéoporose ont été rapportés en pédiatrie chez des patients atteints de neutropénie chronique sévère et traités de façon chronique par Neupogen. Les données issues des essais cliniques permettent d estimer la fréquence de cet effet comme «fréquente». Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr. 4.9. Surdosage CIS : 6 666 376 1 M000/1005/004 11

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques 5.2. Propriétés pharmacocinétiques 5.3. Données de sécurité préclinique 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1. Liste des excipients 6.2. Incompatibilités 6.3. Durée de conservation 6.4. Précautions particulières de conservation A conserver entre 2 C et 8 C. Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3. Une exposition accidentelle à la congélation n affecte pas la stabilité de Neupogen. Conserver la seringue dans l emballage extérieur pour la protéger de la lumière. 6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur 6.6. Précautions particulières d élimination et de manipulation 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 8. NUMERO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE CIS : 6 666 376 1 M000/1005/004 12

11. DOSIMETRIE 12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE CIS : 6 666 376 1 M000/1005/004 13

ANNEXE IIIA ETIQUETAGE MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE NATURE/TYPE Emballage extérieur ou Conditionnement primaire 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT 2. COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES 3. LISTE DES EXCIPIENTS 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU 5. MODE ET VOIE(S) D ADMINISTRATION 6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE 8. DATE DE PEREMPTION 9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION 10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S IL Y A LIEU CIS : 6 666 376 1 M000/1005/004 15

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Titulaire Exploitant Fabricant 12. NUMERO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 13. NUMERO DE LOT 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE 15. INDICATIONS D UTILISATION 16. INFORMATIONS EN BRAILLE PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTERIEUR OU, EN L ABSENCE D EMBALLAGE EXTERIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE CIS : 6 666 376 1 M000/1005/004 16

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES NATURE/TYPE Plaquettes / Films 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT 2. NOM DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Titulaire Exploitant 3. DATE DE PEREMPTION 4. NUMERO DE LOT 5. AUTRES CIS : 6 666 376 1 M000/1005/004 17

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES NATURE/TYPE Petits conditionnements primaires 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D ADMINISTRATION 2. MODE D ADMINISTRATION 3. DATE DE PEREMPTION 4. NUMERO DE LOT 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE 6. AUTRES CIS : 6 666 376 1 M000/1005/004 18

ANNEXE IIIB NOTICE : INFORMATION DE L UTILISATEUR Dénomination du médicament Encadré Sommaire notice 1. QU EST-CE QUE NEUPOGEN ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE? Classe pharmacothérapeutique Indications thérapeutiques 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D UTILISER NEUPOGEN? Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament Contre-indications Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales Avertissements et précautions : Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d utiliser Neupogen. Prévenez votre médecin avant le début du traitement si vous : êtes atteint d anémie falciforme car Neupogen peut induire des crises drépanocytaires ; souffrez d ostéoporose (maladie des os). Prévenez immédiatement votre médecin pendant votre traitement par Neupogen si vous : ressentez une douleur au flanc gauche, en dessous de la partie gauche de votre cage thoracique, ou au sommet de votre épaule gauche (cela peut être les symptômes d une augmentation du volume de la rate (splénomégalie), ou une possible rutpure splénique), observez des saignements inhabituels ou des ecchymoses (cela peut être les symptômes d une diminution des plaquettes sanguines (thrombocytopénie), entraînant une diminution de la capacité de votre sang à coaguler). présentez des signes soudains d allergie tels qu une éruption cutanée, de l urticaire ou des démangeaisons de la peau, un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou d autres parties du corps, un essoufflement, une respiration sifflante ou une difficulté à respirer qui pourraient être les signes d une réaction allergique grave. Perte de réponse au filgrastim Si vous présentez une perte de réponse ou un échec au maintien de la réponse au traitement par filgrastim, votre médecin investiguera les causes possibles, y compris si vous avez développé des anticorps qui neutralisent l activité du filgrastim. Votre médecin peut vouloir vous suivre de près, voir rubrique 4 de la notice. CIS : 6 666 376 1 M000/1005/004 19

Si vous présentez une neutropénie chronique sévère, vous pourriez être à risque de développer un cancer du sang (leucémie, syndrome myélodysplasique (SMD)). Parlez à votre médecin de vos risques de développer un cancer du sang et demandez-lui quelles analyses doivent être effectuées. Si vous développez ou êtes prédisposé à développer un cancer du sang, vous ne devez pas prendre Neupogen, sauf instruction contraire de votre médecin. Si vous êtes donneur de cellules souches, vous devez avoir entre 16 et 60 ans. Faites attention avec les autres produits qui stimulent les globules blancs : Neupogen est un des produits qui stimulent la production de globules blancs. Votre médecin doit toujours enregistrer le produit exact que vous prenez. Interactions avec d'autres médicaments Interactions avec les aliments et les boissons Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement Sportifs Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines Liste des excipients à effet notoire 3. COMMENT UTILISER NEUPOGEN? Instructions pour un bon usage Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement Symptômes et instructions en cas de surdosage Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses Risque de syndrome de sevrage CIS : 6 666 376 1 M000/1005/004 20

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS? Description des effets indésirables Contactez immédiatement votre médecin pendant le traitement : si vous présentez une réaction allergique comprenant : faiblesse, chute de tension, difficultés respiratoires, gonflement du visage (anaphylaxie), rash cutané, démangeaisons (urticaire), gonflement des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge (angio-oedème) et essoufflement (dyspnée). L hypersensibilité est fréquente chez les patients atteints de cancer, si vous présentez une toux, de la fièvre et des difficultés respiratoires (dyspnée) car cela peut être le signe d un Syndrome de Détresse Respiratoire de l Adulte (SDRA). Le SDRA est peu fréquent chez les patients atteints de cancer, en cas de douleur au flanc gauche (abdominale), en cas de douleur au-dessous de la partie gauche de la cage thoracique ou en cas de douleur à l'épaule gauche car cela peut être le signe d un problème au niveau de la rate (augmentation du volume de la rate (splénomégalie) ou rupture de la rate), si vous êtes traité pour une neutropénie sévère chronique et que vous avez du sang dans vos urines (hématurie). Votre médecin pourra demander l analyse régulière de vos urines si vous présentez cet effet indésirable ou si des protéines sont retrouvées dans vos urines (protéinurie), si vous ressentez un ou plusieurs des effets indésirables ci-dessous : o boursoufflure ou gonflement, qui peut être associé à une mauvaise circulation de l eau, difficultés respiratoires, gonflement abdominal et ballonnement, et sensation de fatigue générale. Ces symptômes apparaissent généralement de façon rapide. Ceux-ci peuvent être les symptômes d une affection rare (pouvant toucher jusqu à 1 personne sur 100) appelée «Syndrome de Fuite Capillaire» qui provoque une fuite du sang des petits vaisseaux sanguins dans votre corps et nécessite une prise en charge médicale urgente. Un effet indésirable très fréquent associé à l utilisation de Neupogen est l apparition de douleurs musculaires ou osseuses (douleurs musculo-squelettiques) qui peuvent être soulagées par la prise de médicaments contre la douleur (analgésiques). Chez les patients bénéficiant d une greffe de cellules souches ou de moelle osseuse, une réaction du greffon contre l hôte (GvHD) peut se produire - il s agit d une réaction des cellules du donneur contre le patient recevant la greffe ; les signes et symptômes sont notamment un rash sur la paume des mains ou la plante des pieds ainsi que des ulcérations et des douleurs dans la bouche, l intestin, le foie, la peau ou bien les yeux, les poumons, le vagin et les articulations. Une augmentation du nombre de globules blancs (hyperleucocytose) et une baisse du nombre de plaquettes (thrombopénie) diminuant la capacité du sang à coaguler, ont été observées très fréquemment chez les donneurs sains de cellules souches, ceci sera surveillé par votre médecin. Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Effets indésirables très fréquents (observés chez plus de 1 patient sur 10 recevant du Neupogen) : Chez les patients atteints de cancer modifications des analyses sanguines, augmentation du nombre de certaines enzymes dans le sang, diminution de l appétit, céphalées, douleur dans la bouche et la gorge (douleur oropharyngée), toux, diarrhée, vomissements, constipation, nausées, rash cutané, chute inhabituelle ou raréfaction des cheveux (alopécie), douleur musculaire ou osseuse (douleur musculo-squelettique), faiblesse généralisée (asthénie), fatigue, douleur et gonflement de la muqueuse digestive de la bouche à l anus (inflammation des muqueuses), essoufflement (dyspnée). Chez les donneurs sains de cellules souches baisse du nombre de plaquettes diminuant la capacité du sang à coaguler (thrombopénie), CIS : 6 666 376 1 M000/1005/004 21

augmentation du nombre de globules blancs (leucocytose), céphalées, douleur musculaire ou osseuse (douleur musculosquelettique). Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère augmentation du volume de la rate (splénomégalie), faible taux de globules rouges (anémie), modifications des analyses sanguines, augmentation de certaines enzymes dans le sang, céphalées, saignement du nez (épistaxis), diarrhée, augmentation du volume du foie (hépatomégalie), démangeaisons cutanées, douleur musculaire ou osseuse (douleur musculosquelettique), douleur articulaire (arthralgie). Chez les patients infectés par le VIH douleur musculaire ou osseuse (douleur musculosquelettique). Effets indésirables fréquents (observés chez plus de 1 patient sur 100 recevant du Neupogen) : Chez les patients atteints de cancer réaction allergique (hypersensibilité au médicament), baisse de la tension artérielle, douleur lors du passage de l urine (dysurie), douleur thoracique, crachats de sang (hémoptysie). Chez les donneurs sains de cellules souches augmentation de certaines enzymes dans le sang, essoufflement (dyspnée), augmentation du volume de la rate (splénomégalie). Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère rupture de la rate, baisse du nombre de plaquettes (thrombocytopénie) diminuant la capacité du sang à coaguler, modification des analyses sanguines, inflammation des vaisseaux sanguins sous la peau (vascularite cutanée), chute inhabituelle ou raréfaction des cheveux (alopécie), troubles entraînant une diminution de la densité osseuse, ce qui rend les os plus faibles, plus friables et plus facilement cassants (ostéoporose), sang dans les urines (hématurie), douleur au site d injection. Chez les patients infectés par le VIH augmentation du volume de la rate (splénomégalie). Effets indésirables peu fréquents (observés chez plus de 1 patient sur 1 000 recevant du Neupogen) : Chez les patients atteints de cancer rupture de la rate, douleurs sévères dans les os, la poitrine, l intestin ou les articulations (crise drépanocytaire), rejet de la greffe de moelle osseuse (maladie du greffon contre l hôte), douleur et gonflement au niveau des articulations, semblables à la goutte (pseudogoutte), inflammation sévère des poumons entraînant des difficultés à respirer (syndrome de détresse respiratoire aiguë), fonctionnement anormal des poumons, entraînant des essoufflements (insuffisance respiratoire), gonflement et/ou liquide dans les poumons (oedème pulmonaire), inflammation des poumons (maladie pulmonaire interstitielle), radiographie anormale des poumons (infiltration pulmonaire), CIS : 6 666 376 1 M000/1005/004 22

lésions douloureuses avec plaques violacées des membres et parfois de la face et du cou avec de la fièvre (syndrome de Sweet), inflammation des vaisseaux sanguins cutanés (vascularite cutanée), aggravation de la polyarthrite rhumatoïde, changement inhabituel dans les urines, douleurs, atteinte du foie liée à l obstruction des petites veines (maladie veino-occlusive), saignement des poumons (hémorragies pulmonaires), modification de la manière dont votre corps régule les liquides pouvant entraîner des gonflements. Chez les donneurs sains de cellules souches rupture splénique, douleurs sévères dans les os, la poitrine, l intestin ou les articulations (crise drépanocytaire), brutale réaction allergique engageant le pronostic vital (réaction anaphylactique), modifications des analyses sanguines, saignement du poumon (hémorragie pulmonaire), crachats de sang (hémoptysie), radiographie anormale des poumons aux rayons-x (infiltration pulmonaire), déficit en d absorption d oxygène du poumon (hypoxie), augmentation de certaines enzymes dans le sang, aggravation de la polyarthrite rhumatoïde. Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère douleurs sévères dans les os, la poitrine, l intestin ou les articulations (crise drépanocytaire), présence de protéines dans les urines (protéinurie). Chez les patients infectés par le VIH douleurs sévères dans les os, la poitrine, l intestin ou les articulations (crise drépanocytaire). Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr 5. COMMENT CONSERVER NEUPOGEN? Date de péremption Conditions de conservation A conserver au réfrigérateur (entre 2 C et 8 C). Conserver la seringue dans l emballage extérieur pour la protéger de la lumière. Une exposition accidentelle à la congélation n affecte pas la stabilité de Neupogen. Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration 6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES Liste complète des substances actives et des excipients CIS : 6 666 376 1 M000/1005/004 23

Forme pharmaceutique et contenu Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent Titulaire Exploitant Fabricant Noms du médicament dans les Etats membres de l'espace Economique Européen Date d approbation de la notice AMM sous circonstances exceptionnelles Informations Internet Informations réservées aux professionnels de santé Autres CIS : 6 666 376 1 M000/1005/004 24