Prise en charge des hémorragies par les NACO et autres protocoles

Prise en charge des hémorragies par les NACO et autres protocoles de SU en évolution

Objectifs Comprendre que les NACO sont largement utilisés en pratique clinique Discuter des protocoles nouveaux et en évolution de prise en charge du saignement chez les patients traités par des NACO Apprendre comment prendre en charge les patients traités par des NACO en contexte périopératoire

Divulgation de l aide commerciale Ce programme a bénéficié de l aide financière d AstraZeneca et de Bayer sous forme de subventions à l éducation, et a été préparé en collaboration avec l Association canadienne des médecins d urgence (ACMU). Possibilité de conflit d intérêts : Dr. Mathieu et Dr. Roussin ont reçu un paiement/financement de Bayer Dr Eddy Lang a reçu un paiement / financement de Bayer étant dirigé au fonds de stagiaire de recherche Bayer est titulaire d une licence pour un produit dont il est question dans ce programme : Rivaroxaban (Xarelto)

Limiter le risque de partialité Tout risque de partialité doit être reconnu et limité par la présentation de données reposant sur des lignes directrices nationales et internationales comme suit : Les renseignements présentés s appuient sur des données probantes. Les recommandations formulées s appuient sur des données probantes ou sur des lignes directrices et ne sont en rien des recommandations personnelles du conférencier. Tout le matériel a été préparé et examiné par un comité de formation professionnelle.

Divulgation des conférenciers et du groupe d experts Eddy Lang, MD, MDCM CCFP(EM) Relation avec les intérêts commerciaux : Subventions/soutien à la recherche : AstraZeneca et Bayer Bureau des conférenciers/honoraires : Aucun Frais de consultation : American Heart Association Autres : Support de Salaire, Université de Calgary, Alberta Health Services

Divulgation des conférenciers et du groupe d experts Bernard Mathieu, MD, CCMF Relation avec les intérêts commerciaux : Subventions/soutien à la recherche : Aucun Bureau des conférenciers/honoraires : AstraZeneca, Bayer, Lilly Frais de consultation : Aucun Autres : Aucun

Divulgation des conférenciers et du groupe d experts Andre Roussin, MD, FRCPC Relation avec les intérêts commerciaux : Subventions/soutien à la recherche : Aucun Bureau des conférenciers/honoraires : AstraZeneca, Bayer, BI, BMS, Leo Pharma, Pfizer, Merck, Novartis, Sanofi, Covidien, Pendopharm Frais de consultation : Aucun Autres : Aucun

Vaste expérience acquise avec les NACO NACO Patients traités à l échelle mondiale Patients ayant participé aux essais de phase III achevés Patients participant aux essais en cours TOTAL > 10 millions 143 000 45 100 Clinicaltrials.gov; communiqué de presse Bayer 5 sept. 2013; communiqué de presse BI 6 mars 2014.

Étude de cas

Étude de cas : Monsieur Johnson 83 ans Vos impressions? Traité par un NACO pour une FA Antécédents d AVC, diabète Admis aux urgences Teint pâle, fatigue, crampes abdominales, sang dans les selles

Classe Inhibiteurs directs de la thrombine Inhibiteurs directs du facteur Xa Exemples Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Délai d action maximale (heures) 0,5 2 3 4 2 4 Demi vie (heures) 7 9 chez le jeune adulte 12 14 chez l adulte plus âgé 8 15 5 9 chez l adulte 11 13 chez l adulte plus âgé % de liaison aux protéines 35 % 87 93 % 92 95 % % d excrétion rénale 85 % 27 % Effet sur : 33 % médicament actif 50 % métabolisé PT Élévation mineure Pas d'élévation Élévation modérée PTT Élévation modérée Pas d'élévation Élévation mineure Temps de thrombine Élévation majeure Aucune élévation Activité anti Xa Normale Élévation majeure Monographie d Eliquis; Monographie de Xarelto; Monographie de Pradaxa.

Monsieur Johnson Questions et examens Évaluation similaire à celle effectuée chez les patients sous warfarine Examen physique : évaluation du siège d hémorragie Différences heure de la dernière prise du NACO et dose ingérée évaluation de la fonction rénale état d hydratation clairance de la créatinine

Étude de cas : Monsieur Johnson 83 ans Traité par un NACO pour une FA Antécédents d AVC, diabète Admis aux urgences Teint pâle, fatigue, crampes abdominales, sang dans les selles Vos impressions? Comment comptez vous prendre en charge le saignement? Qui allez vous consulter? ET SI : le saignement était mineur/spontanément résolutif? ET SI : le saignement était majeur?

Stratification selon la gravité du saignement Mineur/spontanément résolutif Modéré/grave Repérer la source du saignement Évaluer la stabilité hémodynamique Évaluer la fonction rénale Établir l heure à laquelle la dernière dose de NACO a été prise Réprimer au moyen de mesures locales Si le saignement persiste : suspendre le traitement par le NACO (sauter 1 ou 2 doses) Cesser le NACO et les antiplaquettaires (si possible) Repérer la source du saignement et le réprimer au moyen de mesures locales Remplissage vasculaire et transfusion de produits sanguins au besoin Charbon activé si 2h ou moins s est écoulée depuis la prise de la dernière dose de NACO Si le saignement persiste ou recommence : Évaluer la fonction rénale Cesser les AINS et l AAS (si possible) Yeh, Gross, Weitz, article soumis au CJIM; Guide clinique de Thrombose Canada. Si le saignement persiste Envisager ces traitements : Procoagulants (CCP, CCPa ou rfviia) Hémodialyse (dabigatran) Antifibrinolytiques

Les quatre piliers de la prise en charge du saignement chez le patient traité par un NACO 1 2 3 4 Réanimation (fluides, oxygène) Repérage de la source du saignement et répression du saignement (tamponnement, cautérisation) Interruption de l anticoagulothérapie Utilisation de produits sanguins appropriés : hématies concentrées en présence d un taux d hémoglobine faible et/ou de compromis hémodynamique; plasma et/ou cryoprécipité en cas de transfusion massive (> 8 10 unités d hématies concentrées) On peut envisager le recours au charbon activé s il s est écoulé 2 heures ou moins depuis la prise du NACO. Guide clinique de Thrombose Canada.

Agents prohémostatiques pour les NACO Agent Complexe prothrombinique à 4 facteurs (CCP; Beriplex, Octaplex) Complexe prothrombinique à 4 facteurs activés (FEIBA) Facteur VII recombinant activé (NovoSeven, Niastase) Dabigatran Apixaban (based on one study) Rivaroxaban 1 2 2 2 2 2 1 1 1 Plasma frais congelé 0 0 0 Cryoprécipité 0 0 0 Aucune étude n a évalué l effet clinique de ces agents chez des patients présentant une hémorragie active. 2 = Effet bénéfique probable; 1 = Effet bénéfique possible; 0 = Inefficacité probable. Guide clinique de Thrombose Canada.

Antidotes pour les NACO Des antidotes spécifiques des NACO procurant une inversion rapide de l action anticoagulante sont en cours de développement leur lancement est attendu sous peu. PRT (Andexanet Alfa) phase II achevée; des résultats favorables ont été obtenus pour l apixaban et le rivaroxaban phase III en cours de réalisation adabi Fab pour le dabigatran Essai contrôlé avec répartition aléatoire de phase I mené avec succès chez des sujets en bonne santé Étude mondiale de phase III (centres européens) en cours de réalisation Étant donné la courte demi vie des NACO, les mesures de soutien sont essentielles. Hohnloser SH et al. J Am Coll Cardiol 2007;50(22):2156 61. doi:10.1016/j.jacc.2007.07.076.

Les NACO réduisent la mortalité par rapport à la warfarine. N = 71 683 RR (IC à 95 %) p Mortalité toutes causes confondues Mortalité d origine vasculaire Mortalité d origine hémorragique 0,89 (0,85 0,94) < 0,0001 0,88 (0,82 0,94) < 0,0001 0,54 (0,44 0,67) < 0,00001 0,2 0,5 1 2 Études incluses dans la méta analyse : RE LY Dabigatran à 150 mg 2 fois par jour RE LY Dabigatran à 110 mg 2 fois par jour ROCKET AF Rivaroxaban à 20 mg 1 fois par jour ARISTOTLE Apixaban à 5mg 2 fois par jour ENGAGE AF TIMI 48 Edoxaban à 60 mg 1 fois par jour ENGAGE AF TIMI 48 Edoxaban à 30 mg 1 fois par jour En faveur des NACO En faveur de la warfarine Liew A et al. J Thromb Haemostasis; d abord publié en ligne le 25 JUILLET 2014.

QUESTIONS? Insérez vos questions dans la boîte de texte sur www.imedicus.ca Textez vos questions au 514 400 2504 Tweet @imedicus_live Envoyez vos questions par courriel à questions@imedicus.ca IMPORTANT: Par courriel, veuillez insérer votre question dans la ligne objet uniquement.

Étude de cas : Monsieur Johnson 83 ans Traité par un NACO pour une FA Antécédents d AVC, diabète Admis aux urgences Vos impressions? ET SI : il avait souffert d une hémorragie intracrânienne après avoir fait une chute? (fonction rénale normale, prise de dabigatran) Teint pâle, fatigue, crampes abdominales, sang dans les selles

Rôle de l hémodialyse POTENTIELLEMENT UTILE POUR ÉLIMINER LE DABIGATRAN en raison de son faible pourcentage de liaison aux protéines non efficace chez les patients hypotendus VRAISEMBLABLEMENT INUTILE POUR ÉLIMINER LE RIVAROXABAN OU L APIXABAN car ces médicaments ont un haut pourcentage de liaison aux protéines de 92 à 95 % pour le rivaroxaban 87 % pour l apixaban IL PEUT ÊTRE DIFFICILE DE SOUMETTRE LE PATIENT À UNE HÉMODIALYSE EN TEMPS OPPORTUN. Dager WE. Am J Health Syst Pharm 2013;70(10 Suppl 1):S21 31.

L hémodialyse de Monsieur Johnson de la concentration plasmatique au cours de la séance d hémodialyse de 3 heures, mais après la fin de la séance Effet rebond probablement attribuable à la redistribution du médicament des tissus au plasma Une plus longue période d hémodialyse pourrait être nécessaire. Chang DN, et al. Am J Kidney Dis 2013;61:487 9.

Étude de cas : Monsieur Johnson 83 ans Traité par un NACO pour une FA Antécédents d AVC, diabète Admis aux urgences Teint pâle, fatigue, crampes abdominales, sang dans les selles Vos impressions? ET SI : il devait subir une intervention chirurgicale? Quel protocole suivrez vous pour interrompre le traitement par le NACO en prévision de la chirurgie si son état est stable? Et s il devait être opéré d urgence?

Le traitement par le NACO doit être interrompu avant une intervention non mineure. Phase préopératoire Période postopératoire Rivaroxaban Apixaban et dabigatran Remettre en route l anticoagulothérapie Intervention mineure Dernière dose : Jour 2 avant l intervention (sauter 1 dose) Dernière dose : Jour 2 avant l intervention (sauter 2 doses) Remettre en route 24 h après la chirurgie CrCl 30 ml/min Intervention majeure Dernière dose : Jour 3 avant l intervention (sauter 2 doses) Dernière dose : Jour 3 avant l intervention (sauter 4 doses) Remettre en route 48 h après la chirurgie Guide clinique de Thrombose Canada.

Corrélation entre le temps de Quick et les concentrations plasmatiques de rivaroxaban chez des sujets humains en santé Temps de Quick Modèle Temps de Quick (secondes) r = 0,958 Concentration plasmatique de rivaroxaban (µg/l) Kubitza D, et al. Eur J Clin Pharmacol 2005;61(12):873 80.

Tests de coagulation et effets pharmacodynamiques de l apixaban 300 Variation par rapport au départ (%) 250 200 150 100 50 0 TQm : Temps de Quick modifié RIN : Rapport international normalisé TCA : Temps de céphaline activée 50 0 100 200 300 400 500 600 700 Concentration d apixaban (ng/ml) Monographie d Eliquis 2012; Frost et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl 1):P M 664.

Surveillance en laboratoire du rivaroxaban et de l apixaban en contexte périopératoire ÉTAPE 1: TEMPS DE QUICK (TQ) si le TQ est élevé : effet du rivaroxaban probable MAIS dépendant du réactif si le TQ est normal : absence d effet significatif du rivaroxaban ne s applique PAS à l apixaban! ÉTAPE 2: MESURE DE L ACTIVITÉ ANTI XA test étalonné pour les HBPM Spyropoulos A, Douketis J. Blood 2012;120:2954 62; Garcia D, et al. J Thromb Haemost 2013;11:245 52.

Effet du dabigatran sur les tests de coagulation Adéquation linéaire (31,44 +0,1437x) Intervalle de prédiction à 95 % Hemoclot TT (secondes) Test Hemoclot Hemoclot test Concentration plasmatique de dabigatran (ng/ml) Spyropoulos A, Douketis J. Blood 2012;120:2954 62; Garcia D, et al. J Thromb Haemost 2013;11:245 52.

Effet du dabigatran sur les tests de coagulation TQ (RIN) 4,8 4,4 4,0 3,6 3,2 2,8 2,4 2,0 1,6 1,2 0,8 TQ (RIN) Doses multiples y = 1,047 + 0,00246x r 2 = 0,8459 Concentration plasmatique de dabigatran (ng/ml) Spyropoulos A, Douketis J. Blood 2012;120:2954 62; Garcia D, et al. J Thromb Haemost 2013;11:245 52.

Effet du dabigatran sur les tests de coagulation Temps de thrombine (TT) TT (secondes) Doses multiples y = 2,4040 + 0,05851x r 2 = 0,8568 Concentration plasmatique de dabigatran (ng/ml) Spyropoulos A, Douketis J. Blood 2012;120:2954 62; Garcia D, et al. J Thromb Haemost 2013;11:245 52.

Effet du dabigatran sur les tests de coagulation TCA (ratio) 3,6 3,2 2,8 2,4 2,0 1,6 1,2 0,9 TCA Doses multiples y = 0,86 + 0,06873x 1/2 r 2 = 0,8514 Concentration plasmatique de dabigatran (ng/ml) Spyropoulos A, Douketis J. Blood 2012;120:2954 62; Garcia D, et al. J Thromb Haemost 2013;11:245 52.

Surveillance en laboratoire du dabigatran en contexte périopératoire ÉTAPE 1: TEMPS DE CÉPHALINE ACTIVÉE (TCA) si le TCA est élevé : effet du dabigatran probable si le TCA est normal : absence d effet significatif du dabigatran ÉTAPE 2: TEMPS DE THROMBINE (TT) OU TEST HEMOCLOT TT standard trop sensible si le TT est normal (< 30 secondes) ou si le test Hemoclot est normal : absence d effet anticoagulant décelable du dabigatran Spyropoulos A, Douketis J. Blood 2012;120:2954 62; Garcia D, et al. J Thromb Haemost 2013;11:245 52.

Saignement et inversion urgente de l action du NACO MINEUR MAJEUR RETARDER LA DOSE SUIVANTE OU INTERROMPRE LE TRAITEMENT (selon le cas) ADMINISTRER LE TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE APPROPRIÉ p. ex., compression mécanique hémostase chirurgicale remplacement liquidien et soutien hémodynamique administration de produits sanguins (hématies concentrées ou plasma frais congelé) ou de plaquettes ENVISAGER L ADMINISTRATION D UN DE CES PROCOAGULANTS* : concentré de complexe prothrombique activé (CCPa) concentré de complexe prothrombique (CCP) facteur VIIa recombinant activé (rfviia) *À l heure actuelle, on dispose d une expérience très limitée concernant l emploi de ces produits chez les personnes qui prennent du rivaroxaban. Monographie de Xarelto; Guide Clinique de Thrombose Canada.

QUESTIONS? Insérez vos questions dans la boîte de texte sur www.imedicus.ca Textez vos questions au 514 400 2504 Tweet @imedicus_live Envoyez vos questions par courriel à questions@imedicus.ca IMPORTANT: Par courriel, veuillez insérer votre question dans la ligne objet uniquement.

Messages clés Les NACO ayant une courte demi vie, il est souvent possible de limiter la prise en charge du saignement à des mesures de soutien. Dans certains cas, on peut utiliser des agents pour inverser l action anticoagulante et l hémodialyse. Malgré l absence d antidote, les taux de mortalité sont moins élevés avec les NACO qu avec la warfarine. Les urgentologues devraient prendre part à l élaboration de protocoles de prise en charge des patients traités par des NACO applicables à l échelle de l hôpital.

Merci! Le contenu de ce programme a été élaboré par le comité d organisation suivant : Anil Chopra, Jim Douketis, Indy Ghosh, Lyall Higginson, Eddy Lang, Josée Martineau, Anas Nseir et Bill Semchuck DIVULGATION DES SOUTIENS DE NATURE COMMERCIALE : CETTE ACTIVITÉ ÉDUCATIVE BÉNÉFICIE D UNE SUBVENTION INDÉPENDANTE À L ÉDUCATION OFFERTE PAR ASTRAZENECA CANADA ET BAYER CANADA.