MANIEMENT DES ANTICOAGULANTS CHEZ LE SUJET AGE

MANIEMENT DES ANTICOAGULANTS CHEZ LE SUJET AGE V. SIGURET - E. PAUTAS Hôpital Charles Foix - AP-HP Inserm U-765 Objectifs pédagogiques - Maniement des héparines et héparinoïdes * thrombo-prophylaxie milieu médical * traitement «curatif» - Maniement des AVK - Nouveaux anticoagulants 1

Conflits d intérêt - Consultant pour les laboratoires Sanofi, et les laboratoires Léo : * mise en place et réalisation de formations sur pathologies thrombo-emboliques et anticoagulants * steering committee de l étude IRIS (Léo) - Interventions dans symposiums ou réunions FMC organisés par Sanofi- Aventis, Léo, Celgene HEPARINE ET DERIVES HEPARINIQUES 2

Héparine et dérivés hépariniques Héparine non fractionnée (HNF) IV : Héparine Choay SC : Calciparine Héparine de bas poids moléculaire (HBPM) daltéparine nadroparine énoxaparine tinzaparine Fragmine Fraxiparine, Fraxodi Lovenox Innohep Pentasaccharide fondaparinux Arixtra Dérivés hépariniques + AT P Xa Anti-Xa +++ P pentasaccharide (fondaparinux) 3

Pharmacologie P Pentasaccharide Chaîne d héparine AT P Xa Activité anti-xa +++ Fg Génération de thrombine (F.IIa) Limitation de l extension du caillot Fibrine HNF P P P P P Dépolymérisation chimique Digestion enzymatique P P P P P P Pentasaccharide HBPM 4

Héparine non fractionnée : HNF Variabilité inter-individuelle de l effet anticoagulant : => dose à adapter en fonction des résultats biologiques => surveillance biologique 1 x/jour quand traitement curatif 2 à 3 inj/jour ou seringue électrique Elimination par système réticulo-endothélial et le rein HNF Variabilité inter-individuelle de l effet anticoagulant : => dose à adapter en fonction des résultats biologiques => surveillance biologique quotidienne quand traitement curatif 2 à 3 inj/jour ou seringue électrique Elimination par système réticulo-endothélial et le rein HBPM Prédictibilité de l effet anticoagulant : => dose fixe (en fonction du poids) => pas de surveillance bio sauf cas particuliers (sujets âgés, IR) 1 ou 2 inj/ jour Elimination rénale Moindre risque de thrombopénie induite par l héparine 5

HNF Variabilité inter-individuelle de l effet anticoagulant : => dose à adapter en fonction des résultats biologiques => surveillance biologique quotidienne 2 à 3 inj/jour ou seringue électrique Elimination par système réticulo-endothélial et le rein HBPM Prédictibilité de l effet anticoagulant : => dose fixe (en fonction du poids) => pas de surveillance bio sauf cas particuliers (sujets âgés, IR) 1 ou 2 inj/ jour Elimination rénale Moindre risque de thrombopénie induite par l héparine Fondaparinux Prédictibilité de l effet => dose fixe et pas de surveillance bio 1 inj/ jour Elimination rénale Pas de thrombopénie induite par l héparine HEPARINE ET DERIVES HEPARINIQUES EN PREVENTIF 6

Nom Dérivés hépariniques : traitements préventifs Fraxiparine Lovenox Fragmine Innohep Indication Prévention milieu chirurgical Risque modéré Dose (UI anti-xa ou mg) 1 x/24h 2 850 UI 2000 UI (20 mg) 2500 UI 2500 UI Innohep Fraxiparine Lovenox Fragmine Innohep Arixtra Risque majoré Prévention milieu chirurgical Risque élevé 3500 UI 40-60 UI/kg 4000 UI (40 mg) 5000 UI 4500 UI 2,5 mg Lovenox Fragmine Arixtra Prévention milieu médical 4000 UI (40 mg) 5000 UI 2,5 mg Recommandations prophylaxie orthopédie ANAES/SFAR ACCP (Chest 2008) PTH HBPM-fondaparinux 42 jours HBPM-fondaparinux-AVK 28 à 35 jours PTG HBPM-fondaparinux 14 jours ou plus si patients à risque ++ HBPM-fondaparinux-AVK 10 à 35 jours Fracture de hanche HBPM-fondaparinux 35 jours fondaparinux 28 à 35 jours 7

Prophylaxie milieu médical Mismetti P Thromb Haemost 2000 Geerts WH Chest 2001, 2004 nbe essais nbe patients (phlébo) prévalence TVP (%) réduction RR (%) IDM contrôles HNF LD HNF HD AVC isch contrôles HNF LD HBPM danaparoïde «Médical» contrôles HNF LD HBPM Oncologie 4 214 24-4 165 7 71 2 70 4 86 8 5 3 4 4 4 5 346 364 158 203 528 633 2218 55 24 23 10 16 6-22 3-6 - 56 58 62-60 60 trop hétérogène : chir / chimios / infectés / inflammatoires / alités Indications médicales de thromboprophylaxie MEDENOX / PREVENT ARTEMIS Enoxaparine 20 ou 40 mg/j vs placebo 1102 patients ETEV phlébo J10 et J90 Daltéparine 5000 UI/j vs placebo 3706 patients ETE écho-doppler J21 Fondaparinux 2,5 mg/j vs placebo 849 patients ETEV phlébo J7 à J15 placebo : 14,9% 20 mg : 15% 40 mg : 5,5 % Samama NEJM 1999 placebo : 5% HBPM : 2,8 % Leizorovicz Circulation 2004 placebo : 10,5% fondaparinux : 5,6% Cohen BMJ 2005 8

Indications médicales de thromboprophylaxie ALITEMENT AIGU pour : I cardiaque (NYHA III / IV) ou I respiratoire aiguë sur maladie pulmonaire chronique ou Épisode aigu, infectieux ou inflammatoire OU IDM récent AVC récent => Indications AMM + Consensus enoxaparine (Lovenox ) 40 mg ou daltéparine (Fragmine ) 5000 UI ou fondaparinux (Arixtra ) 2,5 mg traitement prophylactique des TVP chez les patients alités pour une affection médicale aiguë durée < 14 jours! HBPM déconseillées si Cl Créat < 30 ml/mn Fonda contre-indiqué si Cl Créat < 20 ml/mn 1,5 mg conseillé si Cl Créat < 50 ml/mn sur RCP 9

Population âgée des études de thromboprophylaxie MEDENOX / PREVENT ARTEMIS Âge moyen 73 ± 10 ans 68 ± 10 ans 554 > 75 ans 1126 > 75 ans (50,2 %) (30,4 %) Âge moyen 74 ± 8 ans 439 75 ans (51,7 %) Médenox TVP (%) / âge 20 18 18,5 17,8 19,7 17,8 16 Placebo 14 Enox 40 mg DVT % 12 10 8 6,4 8,7 9,3 6,4 6 4 4 1,9 3,1 2 0 0 0 0 [40-49] [50-59] [60-69] [70-74] [75-79] [80-84] >= 85 Age 10

Traitement préventif de MTEV chez les patients âgés médicaux Problématique très fréquente Etudes solides avec nombreux patients âgés Pas de raison objective de ne pas respecter les indications * Adéquation de thromboprophylaxie médicamenteuse sur 1373 pts de SSR Prescrite : 746 patients Recommandée : 347 53,5 % des traitements inadaptés Sellier Arch Intern Med 2006 Diminution de déambulation = facteur de risque spécifique du sujet âgé? Gatt Thromb Haemost 2004-471 sujets institutionnalisés - âge moyen 85 ± 8 ans - recueil rétrospectif des TVP ou EP diagnostiquées sur 10 ans - immobilisation = lit ou fauteuil, prolongée > 3 mois 11

HEPARINE ET DERIVES HEPARINIQUES EN CURATIF Dérivés hépariniques : traitements curatifs HBPM Indications Posologie Schémas à 2 injections SC par jour Fragmine Lovenox Fraxiparine TVP, angor TVP±EP, SCA TVP, angor 120 UI/kg/12h 100 UI/kg/12h 85 UI/kg/12h Schémas à 1 seule injection SC par jour Innohep Fraxodi TVP, EP TVP 175 UI/kg/24h 171 UI/kg/24h Arixtra TVP, EP / SCA 7,5 mg/24h*/ 2,5 mg/24h Angor : angor instable en phase aiguë sans onde Q * Si patient entre 50 et 100 kg, 5 mg si < 50 kg, 10 mg si > 100 kg 12

Dérives hépariniques en curatif : problématique du patient âgé et/ou insuffisant rénal Vieillissement physiologique Polypathologie et polymédication Altération de la fonction rénale Elimination rénale Risque d accumulation Elimination des dérivés hépariniques MM > 5 400 HEPARINE NON FRACTIONNEE AT Fixation endothéliale Demi-vie variable Grandes variations individuelles MM < 5 400 HBPM pentasccharide AT Elimination rénale Demi-vie 3-5 h Corrélation avec la fonction rénaler 13

Recommandations AFSSaPS (sept 2002) Contre-indication pour HBPM en traitement curatif : insuffisance rénale sévère (Cl créat < de l ordre de 30 ml/min) - dans ce cas : HNF peut être utilisée - HBPM curative déconseillée si Cl créat entre 30 et 60 ml/min Mise en garde sur le risque hémorragique pour : - sujet âgé surveillance de l anti-xa - insuffisant rénal - traitement curatif prolongé au-delà de 10 jours - non respect des modalités thérapeutiques conseillées Précaution d emploi : - évaluer systématiquement la fonction rénale des patients > 75 ans par la formule de Cockcroft Problématique du patient âgé Nombreux patients âgés exclus des essais cliniques : - risque hémorragique élevé chez patients > 80 ans - Cl. créat. < 30 ml/min : 20% d une série de 200 patients à Ch. Foix (Pautas, Drug Safety 2002) 30% d une série de 125 patients à Toulouse (Cestac, Drug Safety 2003) - autres comorbidités, causes d exclusion - consentement difficile à obtenir 14

ETUDES PHARMACODYNAMIQUES (anti-xa) SUJETS SAINS OU PATIENTS AGES / HBPM nadroparine (Fraxodi ) (171 UI/kg/24h) Mismetti et al, Thromb Haemost, 1998 tinzaparine (Innohep ) (175 UI/kg/24 h) Siguret et al, Thromb Haemost, 2000 ; Siguret et al, J Thromb Haemost, 2011 enoxaparine (Lovenox ) (1 mg/kg/12h) Chow et al, J Clin Pharmacol, 2003 daltéparine (Fragmine ) (100 UI/kg/12h) Schmid et al, J Thromb Haemost, 2009 enoxaparine (Lovenox )(40mg/j) / tinzaparine (Innohep )(4500 UI/j) Mahé et al, Thromb Haemost, 2007 Suivi de l activité anti-xa («héparinémie») Dépister : surdosage, accumulation Profils pharmacocinétiques des HBPM chez le patient âgé Le retentissement de l insuffisance rénale sur la pharmacocinétique des HBPM varie d une molécule à l autre. La distribution des chaînes d héparine (PM) est différente pour la nadroparine (PM 4200-4800), l énoxaparine (PM 3500-5500), la tinzaparine (PM 5800-6750). La part relative d élimination rénale et du système réticuloendothélial est différente pour chaque préparation. Pertinence clinique de ces différences pharmacocinétiques? Pertinence du cut-off de Cl. Créat. à 30 ml/min? Nagge J et al, Arch Intern Med, 2002 15

HBPM / sujet âgé / risque hémorragique Qu en est-il réellement du bénéfice / risque des HBPM chez le patient âgé? - Pas d évidence pour une incidence des saignements majeurs liée à l âge pour les patients inclus dans les essais cliniques Merli, Clin Geriatr Med 2001 - Enquête française de pharmacovigilance (2000) : => accidents hémorragiques chez des patients âgés - Cas cliniques mais associations antithrombotiques, pas de détails sur IR, pas de surveillance anti-xa Gouin-Thibault I et al Drug Safety 2005 Méta-analyse : HBPM et saignements chez les patients insuffisants rénaux non dialysés avec clairance de la créatinine 30 ml/min Lim, Ann Intern Med 2006 Enoxaparine à dose curative : - augmentation du risque hémorragique (RR 3,88) - activité anti-xa augmentées - adaptation «empirique» des doses? Autres molécules? 3,88 (1,78-8,45) 0,01 0,1 1 Favors reduction in bleeding 10 100 Favors increase in bleeding 16

Améliorer la tolérance chez le patient âgé insuffisant rénal Respect des modalités d administration - évaluation de la fonction rénale - dose adaptée au poids précis - durée de traitement - association médicamenteuses dangereuses Améliorer la tolérance chez le patient âgé insuffisant rénal Respect des modalités d administration - évaluation de la fonction rénale - dose adaptée au poids précis - durée de traitement - association médicamenteuses dangereuses Réduire d emblée les doses initiales Efficacité?? Collet et al, J Am Coll Cardiol 2003 Montalescot et al, Circulation 2004 17

Améliorer la tolérance chez le patient âgé insuffisant rénal Respect des modalités d administration - évaluation de la fonction rénale - dose adaptée au poids précis - durée de traitement - association médicamenteuses dangereuses Réduire d emblée les doses initiales Efficacité?? Collet et al, J Am Coll Cardiol 2003 Montalescot et al, Circulation 2004 Surveiller l activité anti-xa (surdosage, accumulation) : - interprétation propre à chaque dérivé héparinique - en cas de surdosage, quelle adaptation de dose? Surveillance biologique HBPM curative 2 inj./24h Fragmine, Fraxiparine, Lovenox 1 inj./24h Fraxodi, Innohep Pic : 3 à 4h 4 après heures inj. après l injection Pic : 4 à 6h après inj. anti-xa anti-xa Surdosage? Quand? Qui? - après 2 ou 3ème inj. - + au delà de 10 jours +++ - chez IR (Cl. Créat < 60 ml/min) - en cas de saignement - après 75 ans 18

Activités anti-xa moyennes (UI/mL) pour différentes HBPM au pic Deux injections par jour (3 à 4 heures après inj.) Injection unique par jour (4 à 6 heures après inj.) Fraxiparine 0,9 Fraxodi 1,3 Lovenox 1,0 Fragmine 0,6 Innohep 0,8 Boneu B. et al., STV, 2003 Anti-Xa (UI/mL) au pic : seuil de surdosage Deux injections par jour (3 à 4 heures après inj.) Injection unique par jour (4 à 6 heures après inj.) Fraxiparine ND Fraxodi 1,8 Lovenox 1,20 Fragmine 1,00 Innohep 1,5 19

Conduite à tenir en cas d activité anti-xa supérieure au seuil de surdosage Contamination par de l héparine (tube prélevé après un tube hépariné ou sur le bras perfusé)? Posologie calculée correctement? calcul de la dose en fonction du poids poids précis du patient Correspondance entre le volume injecté et la dose à administrer? Evaluation de la fonction rénale par la formule de Cockcroft? Conduite à tenir en cas d activité anti-xa basse (< 0.5 UI/ml) Réponse L injection a-t-elle été faite? Respect de l heure de prélèvement par rapport à l heure d injection? Posologie calculée correctement? calcul de la dose en fonction du poids poids précis du patient Correspondance entre le volume injecté et la dose à administrer? Délai entre le prélèvement et la centrifugation > 2h? 20

Améliorer la tolérance chez le patient âgé insuffisant rénal Respect des modalités d administration - évaluation de la fonction rénale - dose adaptée au poids précis - durée de traitement - association médicamenteuses dangereuses Réduire d emblée les doses initiales Efficacité?? Collet et al, J Am Coll Cardiol 2003 Montalescot et al, Circulation 2004 Surveiller l activité anti-xa (surdosage, accumulation) : - interprétation propre à chaque dérivé héparinique - en cas de surdosage, quelle adaptation de dose? Utiliser HNF : tolérance chez le sujet âgé? HNF - Traitement curatif Voie IV continue, SC (2 ou 3 inj. /24h) Dose initiale chez le sujet > 65 ans : bolus 50 U/kg puis 300 à 400 UI/kg/24h Campbell et al., Arch Int Med, 1996 Grande variabilité inter- et intra-individuelle Surveillance quotidienne : * TCA : 1,5 à 3,0 / témoin mais faussé si F.VIII * Activité anti-xa : 0,3 à 0,7 UI/mL 21

HNF / énoxaparine chez patients insuffisants rénaux hospitalisés Etude de cohorte rétrospective 620 patients hospitalisés, Cr.Cl moy. 38 ml/min 375 patients > 75 ans Thorevska et al, Chest 2004 HNF Enoxaparine Nombre de patients 331 250 Saignements majeurs / 1000 patients-jours 26,3 20,7 (NS) Fondaparinux (Arixtra ) Pentasaccharide de synthèse : inhibiteur indirect du FXa Pharmacocinétique : voie SC, 1 inj/j Elimination exclusivement rénale Contre-indication : ClCr < 30 ml/min (curatif) ClCr < 20 ml/min (préventif) Produit synthétique à marge thérapeutique large dose fixe : risque d erreur sur les posologies pas de surveillance des plaquettes pas de surveillance biologique Peu de données chez le patient âgé (bénéfice /risque) 22

LES ANTIVITAMINES K Risque hémorragique et AVK Incidence annuelle accidents hémorragiques : fatals 0,4-0,8 % majeurs 0,5-4,2 % études 1,2-7,4 % cohortes mineurs 2-24 % Localisations : intra-crâniennes : 0,3 0,5% (25-50% mortalité) les plus fréquentes : hémorragies digestives, hématuries Augmentation du risque avec l âge : x 2 à x 3 chez > 75 ans Pautas et al., Drugs Aging 2006 Mant et al., BAFTA, Lancet 2007 Hylek et al., Circulation 2007 23

Risque hémorragique et instauration de l AVK 472 patients traités pour FA suivis pendant la 1 ère année P=0.009 13,1% 26% abandon de traitement 4,7 % Facteurs de risque : âge 80 ans 90 premiers jours INR 4,0 Hylek et al., Circulation, 2007 Risque hémorragique et AVK ATRIA : étude de cohorte rétrospective multicentrique 13 559 patients pour FA (15300 patients-années) RR ajusté (95% IC) - Avec AVK ( 80 ans vs < 80 ans) 1,8 (1,1-3,1) - Sans AVK ( 80 vs < 80 ans) 4,7 (2,4-9,2) (environ la moitié sous aspirine) Go et al., JAMA 2003 Fang et al., JAGS 2006 24

Balance Bénéfice / Risque AVK Singer et al., Ann Intern Med 2009 ATRIA (suivi 66000 patients-années) Taux annualisés événements thrombo-emboliques / hémorr intracrâniennnes Bénéfice majeur des AVK : traiter 11 patients âgés pour éviter 1 AVC Risque hémorragique du sujet âgé Age Patient gravité et fréquence Antécédents et co-morbidités saignements gastro-intestinaux AVC insuffisance rénale cardiopathie évoluée HTA cancer? démence? chuteur? Traitement Période d initiation 1er mois = période à haut risque dose initiale délai d obtention de l équilibre Surdosage biologique risque hémorragique x 1,5-2 /point d INR Comorbidités polymédication interactions médicamenteuses difficultés d observance et/ou de surveillance 25

Initiation / Choix de l AVK Spécialité Demi-vie Durée Posologie Dose par Sécabilité (heures) d'action moyenne comprimé (jours) (mg/j) (mg) 1/2 vie intermédiaire Acénocoumarol (Sintrom R ) 8-9 2 à 4 2-10 4 4 (Mini-Sintrom R ) 1 1 1/2 vie longue : Fluindione 30 2 20-40 20 4 (Préviscan R ) Warfarine (Coumadine 2 mg R ) 35-45 4 à 5 2-15 2 2 (Coumadine 5 mg R ) 5 2 Choix de warfarine : pourquoi? - AVK à demi-vie longue limite les fluctuations de l INR - Warfarine = «the» AVK des essais cliniques - Galénique (2mg bisécable) adaptée aux posologies gériatriques Problème... moins connue en France (< 10% des prescriptions) 26

AVK : dose initiale chez le sujet âgé AFSSaPS : diminuer la dose de 50 % (http://afssaps.sante.fr) Guidelines AGS : débuter warfarine 5 mg/j JAGS 2002 Posologie à l équilibre pour la warfarine (Coumadine ) : - 4 mg/j à 70 ans (Redwood 1991) - 28 patients âge moyen = 84 ans ; 3,1 mg/j (Siguret 2001) - 97 patients âge moyen = 85 ans ; 3,5 mg/j (Pautas 2001) SCHÉMA D INITIATION DE LA WARFARINE SPECIFIQUE DU SUJET > 70 ANS (INR 2-3) Jour INR Posologie quotidienne de warfarine J0 ND 4 mg J1 ND 4 mg J2 ND 4 mg J3 INR 3 <1,3 1,3 INR 3 <1,5 1,5 INR 3 <1.7 1,7 INR 3 <1,9 1,9 INR 3 <2,5 INR 3 >2,5 J6±1 INR 6±1 1,6 1.6< INR 6±1 2,5 2.5< INR 6±1 3,5 si poso. warfarine 2mg si poso. warfarine = 1mg INR 6±1 > 3,5 5 mg 4 mg 3 mg 2 mg 1 mg Arrêt et mesure quotidienne de l INR jusque INR < 2,5 puis 1 mg Augmenter la posologie de 1 mg/j Maintenir la même posologie Réduire la posologie de 1 mg/jour Maintenir la posologie à 1 mg par jour Cf gestion des surdosages (HAS 2008) Siguret et al. Am J Med. 2005; Gouin-Thibault et al. JAGS. 2010 27

ET ENSUITE. Contrôles suivants : toutes les 48 ou 72h jusqu'à l'obtention de l'équilibre (2 INR successifs entre 2,0 et 3,0). Relais héparine-avk : arrêt héparine dès que 2 INR > 2,0 Après équilibre : INR 1x/sem pendant 1 mois puis 1x /15j Surveillance accrue des INR en cas de modification du traitement associé ou de pathologie intercurrente aiguë. Différentiel dose effective - dose prédite 90% 80% 95,3 % 72,6 % 70% 60% 50% 40% 30% 20% 17,9 % 10% 0,9 % 1,8 % 2,8 % 0,9 % 0,9 % 1,8 % 0% - 3-2 - 1-0,5 0 + 0,5 + 1 + 2 mg 28

Situations cliniques nécessitant un contrôle renforcé d INR - Infection - Poussée d insuffisance cardiaque - Déshydratation /troubles digestifs (anorexie, diarrhée) - Dénutrition - Problème d observance (dépression, troubles cognitifs) - Changement thérapeutique (introduction ou arrêt d un médicament) AVK : médicaments potentialisateurs Holbrook Arch Intern Med 2005 Mécanisme Interaction pharmacocinétique Interactions avec les CYP450 => diminution de la clairance Interactions pharmacologiques Augmentation du métabolisme des fact. de la coag. Inhibition des fonctions plaquettaires Inhibition de la coagulation Diminution du taux de vit K Inconnu destruction de la flore intestinale inhibition de l absorption de vit K Médicaments Amiodarone, Sulfamides, Miconazole, Métronidazole, Phenylbutazone L-thyroxine Aspirine, AINS, tiénopyridines, IRS Héparines Antibiotiques Huile de paraffine Clofibrate, Statine, Paracétamol 29

Régime alimentaire? Apports quotidiens en vitamine K1 Booth, Thromb Haemost, 1997 Cushman, Br J Haematol, 2001 Apports moyens : 1 à 2,5 µg/kg/j soit 50 à 250 µg/j (variations saisonnières) Aliments : pour 100 g 40 à 100 µg : salade verte, choux, brocolis, épinards 5 à 40 µg : petits pois, carottes, huile de soja < 5 µg : tous les autres http://www.inform.umd.edu/edres/topic/agrenv/usda/usdafoodcompositiondata Influence de l alimentation sur la stabilité de l INR Etude prospective randomisée croisée : 12 patients, coumarinique au long cours, INR stable : * + 500% vitk pendant 4 jours : INR à J4 3,1 ± 0,8 2,8 ± 0,6 (P=0,04) * - 80% vitk pendant 4 jours : INR à J7 2,6 ± 0,5 3,3 ± 0,9 (P=0,005) Franco Am J Med 2004 Etude prospective : 53 patients, warfarine au long cours. + 100 µg vitk (4 jours) réduction de l INR de 0,2! Khan Br J Haematol 2004 30

Gestion des surdosages en AVK (INR cible 2,5) HAS 2008 ACCP 2008 INR < 4,0 INR < 5,0 INR entre 4,0 et 5,9 réduire doses ultérieures ou sauter prise(s) INR quotidien => INR zone cible réduire doses ultérieures INR entre 6,0 et 9,9 INR entre 5,0 et 8,9 INR 10 INR 9 interrompre + vitk 1-2 mg per os interrompre + vitk 1-2,5 mg per os INR quotidien => INR zone cible ± renouvellement vitk réduire doses ultérieures interrompre + vitk 5 mg per os interrompre + vitk 2,5-5 mg per os INR quotidien => INR zone cible ± renouvellement vitk réduire doses ultérieures Crowther, Thromb Haemost 2010 Gestion des surdosages en AVK (INR cible 2,5) Pautas, Am J Med sous presse - 239 patients - F/H 177/62 - Age moyen 86,1 ± 6,5 ans Warfarine 170 (71%) Fluindione 69 (29%) 385 INRs 5,0 INR 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 J0 J1 INR moy J0 = 6,8±2,4 (5-20) INR moy J1 = 2,7±1,3 (1,1-10) 31

Gestion des surdosages en AVK (INR cible 2,5) Pautas, Am J Med 2011 HAS 2008 ACCP 2008 INR 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 5 INR 6 Pas de vit K n = 40 J0 P=0,193 J1 INR 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 5 INR 6 vit K 1 mg per os n = 121 J0 P<0,0001 J1 INR moy J0 = 5,2 ± 0,3 J1 = 4,9 ± 1,3 INR moy J0 = 5,5 ± 0,3 J1 = 2,7 ± 1,3 Gestion des hémorragies graves sous AVK Au moins 1 critère = hémorragie grave (ou potentiellement grave) HAS 2008 - instabilité hémodynamique PAS < 90 mmhg ou -40 mmhg par rapport à PAS habituelle, ou PAM < 65 mmhg, ou tout signe de choc - hémorragie extériorisée non contrôlable par les moyens usuels nécessité geste hémostatique urgent : chirurgie, radio interventionnelle, endoscopie - nécessité transfusion de culots globulaires - localisation menaçant le pronostic vital ou fonctionnel, par exemple : hémorragie intracrânienne et intraspinale, intraoculaire et rétro-orbitaire hémorragie digestive aiguë hémothorax, hémopéritoine, hémopéricarde hématome musculaire profond et/ou syndrome de loge, hémarthrose 32

Gestion des hémorragies graves sous AVK HAS 2008 ACCP 2008 Indépendante de INR cible INR au moment d hémorragie +++ Concentré de Complexe prothrombique (CCP) = PPSB + vitk 10 mg po ou IV INR à 30 min objectif antagonisation = INR < 1,5 INR à 6 heures LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS 33

dabigatran etexilate (Pradaxa) rivaroxaban (Xarelto) apixaban (Eliquis) Prodrogue Oui Non Non Cible Anti-IIa direct sélectif Anti-Xa direct sélectif Anti-Xa direct sélectif Biodispo. 6,5% 80% 50% Pic 1-3h 0,5-4h 1-3h Demi-vie 7-17h 7-11h 8-15h Liaison prot. 35% 90-95% 85% Métabolisme Transport Non P-gP CYP3A4, CYP2J2 P-gP CYP3A4, CYP1A1/2 P-gP Elimination 80% rénale inchangée 20% fèces (glycuroconjuguée) 1/3 rénale inchangée 1/ 3 rénale métabolisée 1/3 fèces 25% rénale inchangée 75% fèces (inchangée) Interactions Inhib P-gp : amiodarone, vérapamil, (quinidine) Antifongiques azolés, Inhibiteurs protéases VIH CYP3A4, P-gP CYP3A4 Antidote Non Non Non dabigatran (Pradaxa ) : études cliniques Prévention chirurgie ortho. Prothèse hanche-genou RE-NOVATE, RE-MODEL, RE-MOBILIZE (>8000 pts) 150 (75 x 2) ou 220 (110 x 2) mg/24h (1 prise) Efficacité et tolérance similaire / énoxaparine 40 mg/j Traitement TVP/EP RE-COVER (2539 pts) (Schulman S, N Engl J Med 2009) Héparine 9 j puis 150mg x 2 /24h/ warfarine Efficacité et tolérance similaire Fibrillation auriculaire RE-LY Connolly et al, N Engl J Med, 2009 18000 pts randomisés 110 mg/12h / 150 mg/12h (2 prises) / warfarine 34

rivaroxaban (Xarelto ) : études cliniques Prévention chirurgie ortho. hanche-genou Traitement TVP Prévention médical Fibrillation auriculaire SCA récent Record (> 11 000 pts) 10 mg/24h efficacité supérieure, tolérance similaire / énoxaparine 40 mg/j AMM Einstein (3449 pts) / // Einstein ext 15 mg x 2/24h (21j) puis 20 mg/24h (3 à 6 mois) / énoxaparine AVK /// 20 mg vs placebo (6-12mois) Non infériorité / Supériorité NEJM 2010 AMM Magellan (8101 pts) 2,5 mg x2 /24h 30 j vs enoxaparine 6-14 j Safety 14,9% vs 11,2% Rocket AF (14000 pts) (phase III) 20 mg/24h (12-32 mois) ou 15 mg/24h si CrCl : 30-49mL/min / AVK (double aveugle) Non infériorité NEJM 2011 Atlas (15 000 pts) NEJM 2012 2,5 vs 5 mg vs placebo 8,9% vs 10,7% p = 0,008 Prévention chirurgie ortho. hanche-genou Prévention médical Traitement TVP/EP Fibrillation auriculaire apixaban (Eliquis ) : études cliniques Advance 2,5 mg x2 /24h vs enoxaparine AMM Adopt 2,5 mg x2 /24h 30 j vs enoxaparine 6-14 j Saign. maj. 0,47%/0,19% RR 2,58 (95%IC 1,02-7,24, p=0,04) Amplify VTE ///Amplify Ext 10 mg x 2 /24h 1 ère semaine puis 5 mg x2/24h vs HBPM puis AVK /// 2,5 mg x 2 ou 5 mg/24h vs placebo Phase III en cours Averroes (5600 pts) 5 mg x 2/24h vs AVK supériorité NEJM 2011 Aristotle (15000 pts) 5 mg x 2/24h vs AVK NEJM 2011 Post SCA Appraise-2 (7392 patients) NEJM 2011 5mgx2/24h / placebo : augmentation des saignements majeurs arrêt prématuré 35

NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX ET FA Doses / comparateur RE-LY dabigatran etexilate 150 mg x 2 ou 110 mg x 2 vs warfarine ROCKET AF rivaroxaban 20 mg (15 mg IR modérée) vs warfarine ARISTOTLE apixaban 5 mg x 2 (2,5 mg x 2 > 80ans poids < 60 kg ou IR creat < 133) vs warfarine AVERROES apixaban 5 mg x 2 (2,5 mg x 2 > 80ans poids < 60 kg ou IR creat < 133) vs aspirine Nb patients 18 113 14 269 18 205 5 600 Age médian 72 ans 73 ans 18% > 80 ans CHADS2 médian ATCD AVC/AIT Résultats 70 ans 31% 75 ans 70 ans 34% 75 ans 2 4 2,1 2 20% 55% 19% 14% NEJM 2009 NEJM 2011 NEJM 2011 NEJM 2011 Anti-Xa directs Voie orale Interférences médicamenteuses Formes, posologies Indications AMM 1/ Prév. MTEV chir ortho. (prothèse totale genou/hanche) 28-35 j 2/ Fibrillation atriale Contre-indications, précautions d emploi rivaroxaban (Xarelto ) - avec inhibiteurs de 3A4 et / ou de P-gp : * antifongiques azolés, * inhibiteurs de protéase (ex: ritonavir) * antibiotiques macrolides - avec inducteurs enz. Cp, doses fixes, une ou deux fois /j 1/ 10 mg en 1 prise 2/ 20 mg en 1 prise, (15 mg en 1 prise si insuff. rénale modérée ) Saignements actifs (CI) Insuff rénale sévère Ass méd. déconseillées (cf supra) apixaban (Eliquis ) - avec inhibiteurs de 3A4 * antifongiques azolés, * inhibiteurs de protéase (ex: atanazavir) * antibiotiques macrolides - avec inducteurs enz. Cp, doses fixes, deux fois /j 1/ 2,5 mg x 2 (matin et soir) 2/ AMM en attente Saignements actifs (CI) Insuff. hépatique sévère Insuff rénale sévère Ass med. déconseillées 36

Anti-IIa direct par voie orale Interférences médicamenteuses Formes, posologies Indications AMM : 1/ Prévention MTEV chir orthopéd. (prothèse totale de genou/hanche) 28 à 35 jours 2/ Fibrillation atriale Contre-indications, précautions d emploi etexilate de dabigatran (Pradaxa ) - avec inhibiteurs de P-gp : * amiodarone, vérapamil * quinidine (CI) * antibiotiques macrolides - avec inducteurs enz. (rifampicine ) Gélules de 75 ou 150 mg Fixes en 1 ou 2 fois par jour 1/ 110 mg x 2 / en 1 prise/j Sujet > 75 ans ou IR modérée ou si amiodarone : 75 mg x2 / 1 prise /j 2/ 150 mg matin et soir (2 prises/j) Sujet > 75 ans ou IR modérée ou si amiodarone : 110 mg matin et soir (2 prises /j) Saignements actifs (CI) Insuff rénale sévère +++ (CI) Ass med. déconseillées Femme de 96 ans Nombreux hématomes, Hb 8,5 g/dl TP (Néoplastine CI) = 19% TCK (CK Prest) = 80 sec/30 sec (TCK ratio = 2,7) Fibrinogène = 2,9 g/l TCK M+T = 65 sec/30sec Rosner Index = 54 Temps de Thrombine = > 960 sec / 17 sec Activité anti-xa = < 0,10 UI/mL pas d héparine, activité anti-thrombine Pradaxa 110 mgx2/j (matin et soir depuis 7 jours) ClCr = 30 ml/min 37

Dabigatran : interférences avec les tests usuels d hémostase Lindhal T, Thromb Haemost2011 Rivaroxaban: interférences avec les tests usuels d hémostase Hillarp A, JTH 2010 Samama MM, Thromb Haemost 2010 38

Remerciements E. PAUTAS Unité de Gériatrie aiguë Hôpital Charles Foix V. SIGURET Laboratoire Hématologie HEGP - INSERM U765 JL. GOLMARD Biostatistiques Pitié-Salpêtrière 39