ITEM 233 : DIABETE SUCRE DE TYPE 1 ET 2 DE L ENFANT ET DE L ADULTE Objectifs pédagogiques terminaux : «diagnostiquer un diabète chez l enfant et chez l adulte», «identifier les situations d urgence et planifier leur prise en charge», «argumenter l attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient», «décrire les principes de la prise en charge au long cours» Définition ; diagnostic ; Tableau I : Caractéristiques des diabètes de type 1 et 2 1. Diabète de type 1 1.a Epidémiologie 1.b Physiopathologie 1.c Signes cliniques 1.d Evolution 1.e Prise en charge thérapeutique 1.e.1 Principes généraux 1.e.2 Autosurveillance 1.e.3 Surveillance 1.e.4 Traitement insulinique 1.e.5 Traitements non insuliniques 1.f Cas particuliers 2. Diabète de type 2 2.a Epidémiologie 2b Physiopathologie 2.c Signes cliniques ; Dépistage 2.d Evolution 2.e Traitement 2.e.1 Principes généraux 2.e.2 Moyens de surveillance : HbA1c, glycémie 2.e.3. Activité physique 2.e.4 Diététique 2.e.5. Antidiabétiques oraux : biguanides, insulino-secréteurs (sulfamides, glinides), inhibiteurs des α-glucosidases, glitazones 2.e.6. Insulinothérapie 3. Complications dégénératives du diabète 3.a Microangiopathie 3.a.1 Rétinopathie 3.a.2. Neuropathie 3.a.3. Néphropathie 3.b Macroangiopathie et facteurs de risque vasculaire 3.b.1 Artériopathie des membres inférieurs 3.b.2. Cœur et diabète 3.b.3 HTA 3.b.4 Dyslipidémies 3.c Pied diabétique 3.d Suivi des complications (ANAES) 4. Autres complications du diabète 4.a Complications cutanées 4.b Complications buccales 4.c Complications ostéo-articulaires 5. Complications métaboliques du diabète 5.a Coma céto-acidosique 5.b Coma hyperosmolaire 5.c Hypoglycémies www.endocrino.net Page 1 sur 43
DIABETE - DEFINITION ; DIAGNOSTIC Recommandations de l OMS: Glycémie à jeun normale < 1,10 g/l Hyperglycémie modérée à jeun si glycémie > 1,10 g/l et 1,26 g/l = seuil d augmentation du risque vasculaire Diabète sucré si: - glycémie à jeun 1.26 g/l (à 2 reprises) = seuil d apparition de la microangiopathie diabétique (rétinopathie) - ou glycémie aléatoire 2 g/l et signes cliniques d hyperglycémie Tableau I : CARACTERISTIQUES RESPECTIVES DES DIABETES DE TYPE 1 ET 2 Type 1 Type 2 Antécédents familiaux du même type souvent 0 souvent + Age de survenue avant 35 ans après 40 ans Début rapide ou explosif lent et insidieux Facteur déclenchant souvent + souvent + Symptomatologie bruyante pauvre ou absente Poids normal ou maigre obésité ou surcharge adipeuse abdominale Hyperglycémie au diagnostic majeure > 3 g/l souvent < 2 g/l Cétose souvent ++ à ++++ le plus souvent 0 Complication dégénérative absente présente dans 50 % des cas au moment du diagnostic Cause principale de mortalité insuffisance rénale maladie cardiovasculaire www.endocrino.net Page 1 sur 43
1. DIABETE DE TYPE 1 1.a EPIDEMIOLOGIE ; ENQUETE DE LA CNAMTS, 1999 Notion de gradient nord/sud europe Prévalence en France : 200 000 (15 % des diabétiques) Incidence 7,8 pour 100 000 et par an Survient habituellement avant 35 ans (pic à l adolescence) mais peut survenir à tous âges Age moyen de la population suivie = 37 ans Augmentation + 4% par an surtout avant 5 ans Sex ratio = 1 1.b PHYSIOPATHOLOGIE DU DIABETE DE TYPE 1 Carence absolue en insuline par destruction des cellules β pancréatiques. Synonyme : diabète insulinodépendant Deux sous-types : - diabète de type 1 auto-immun (le plus fréquent(>90% en Europe)) incluant le type 1 lent - diabète de type 1 idiopathique (absence d anticorps) :cadre nosologique mal défini incluant diabète du sujet noir originaire d Afrique sub-saharienne, diabète suraigu japonais, MODY 3. A) Prédisposition génétique (tableau II) - présente même si dans 95 % des cas n existent pas d antécédents familiaux - liaison avec HLA, DR3, DR4, DQ, B1 * 0302 - HLA protecteur : DR2, DQ, W1-2 DQB1*0602 - Beaucoup d autres gènes/maladie multigénique Tableau II Risques de diabète de type 1 en France Risque dans la population générale Apparenté de 1 er degré Deux parents diabétiques Apparenté de 1 er degré avec HLA identique Apparenté de 1 er degré avec HLA identique et DR3 ou 4 Jumeaux Jumeaux + DR3 ou 4 0.4 % 5 % 30 % 12 % 16 % 50 % 70 % www.endocrino.net Page 2 sur 43
B) Facteurs environnementaux - expliqueraient au moins 50 % de la pathogénie puisque 50 % de paires de jumeaux sont non concordants - nombreux virus et toxiques suspectés, mais aucun prouvé - à ne pas confondre avec le facteur déclenchant (grippe, stress). C) Processus auto-immun - insulite puis destruction des cellules β par lymphocytes cytotoxiques ( type 1 = maladie du lymphocyte T) et cytokines - au moins un des auto-anticorps témoins circulants détectable dans 85 % des cas : anticorps anti-ilôts (ICA), anti-gad, anti-ia2, anti-insuline. - Processus étalé sur plusieurs années avant et après l apparition du diabète (cf. 1.d Evolution) - Fréquence des autres maladies auto-immunes associées et des anticorps spécifiques d organes (15 %) - Notion de glucotoxicité surajoutée : aggravation du déficit insulaire par l hyperglycémie - Notions sur les modèles animaux ( souris NOD et BB) 1.c SIGNES CLINIQUES A) Présentation clinique initiale habituelle - Début rapide ou explosif (quelques semaines) - Syndrome cardinal (polyuro-polydypsie, amaigrissement), polyphagie - plus troubles visuels transitoires (réfraction) - Examen pauvre : fonte musculaire (quadriceps) rarement hépatomégalie, rechercher signes d acidose - Diagnostic par mesure de la glycémie (souvent supérieure à 3 g/l) - Autres éléments : glycosurie massive (notion de seuil rénal), cétonurie, hypertriglycéridémie. - Révélation possible par une acido-cétose B) Formes du diabète de type 1 formes particulières : - type 1 lent ou LADA. Début tardif et progressif comme le type 2 mais anticorps positifs et insulinodépendance en 5 à 10 ans. 10 % des «types 2» sont en fait des LADA. - Diabète du sujet noir d origine africaine sub-saharienne (bush diabetes). Début cétosique puis évolution vers l insulino-indépendance mais avec épuisement rapide des réserves pancréatiques. Anticorps négatifs. Autres cas - Diagnostic tardif au stade de cétose (voir plus loin) - Diagnostic pré-clinique à l occasion d une analyse de fratrie, d une glycémie fortuite : dosage des anticorps ICA + GAD + IA2. Prédiction positive 60 à 100 % de risque de diabète à 5 ans si les 3 sont associés, groupe HLA peu d intérêt (car gènes prédisposants www.endocrino.net Page 3 sur 43
présents dans 30% de la population normale), mais prédictivité négative du gène protecteur C) Affirmer le type 1 - Clinique suffisante si non obèse + cétose + âge < 35 ans - Si un des critères manque : anticorps ± groupe HLA - Eliminer les autres formes de diabètes (tableau III), MODY 3, MIDD par la clinique et l interrogatoire Tableau III Autres formes de diabète Diabète gestationnel Diabète génétique monogénique - MODY - Diabète mitochondrial Atteinte anatomique du pancréas endocrine - pancréatite chronique (calcifiée ou non) - pancréatectomie totale - cancer du pancréas - hémochromatose - mucoviscidose Inhibition fonctionnelle de l'insulinosecrétion - hypokaliémies (diurétiques sulfamidés, laxatifs, hyperaldostéronismes ) - diabète transitoire induit par un jeûne prolongé avec dénutrition - phéochromocytome (rare; l'hypersécrétion de catécholamines entraîne aussi une insulinorésistance) - somatostatinome (rarissime) Diabète du glucagonome (rarissime). Il s'accompagne de lésions cutanées spécifiques Défauts génétiques de l action de l insuline : Insulinorésistance primitive profonde ± acanthosis nigricans - anomalie ou absence de récepteurs de l'insuline - diabète lipoatrophique - anomalies primitives postrécepteurs Insulinorésistance secondaire - hypercorticisme (corticoïdes, plus rarement hypercorticisme) - acromégalie - hyperthyroïdie Diabètes iatrogènes - corticoïdes (sous toutes les formes) - diurétiques hypokaliémiants, laxatifs - progestatifs de synthèse de type norstéroïdes - sympathicomimétiques (Salbutamol) - antiprotéases utilisés dans le traitement du SIDA - Vacor, pentamidine - interféron (discuté) www.endocrino.net Page 4 sur 43
1.d EVOLUTION (figure 1) A) Histoire naturelle Figure 1 : Histoire naturelle du diabète sucré De type 1 Prédisposition génétique Signes d autoimmunité Agression extérieure Capacité de sécrétion insulinique 100 % 10 % Signes métaboliques précoces Hyperglycémie DID Rémission 0 5 Années Prédisposition génétique Insulite silencieuse Diabète préclinique Diabète patent peptidec + Diabète peptidec - - Acceptation de la maladie souvent difficile surtout chez l adolescent. Nécessité d un «travail de deuil» de l état de bonne santé (les différentes phases). - Rémission partielle ou totale dans au moins 25 % des cas, favorisée par l insulinothérapie intensive et précoce. Rechute inéluctable après 6 à 12 mois. - Stade de diabète de type 1 peptide C positif : faibles besoins en insuline ( à 0.5 unité/kg) et équilibre facile pendant les 5 premières années (insulino-secrétion résiduelle). - Stade peptide C négatif : équilibre plus difficile, obtenu dans seulement 30 % des cas (moyenne nationale Hémoglobine glyquée : 8.5 %). B) Facteurs de déséquilibre : - peur des hypoglycémies (surtout nocturnes) - peur de grossir - non acceptation (pseudo-acceptation) de la maladie - refus des contraintes (autosurveillance, régime, injection) - schéma d insuline inadapté - erreur technique (lipodystrophies) - maladie surajoutée méconnue (infection) C) Forme extrême : diabète «instable» - céto-acidoses et/ou hypoglycémies sévères à répétition - facteurs psychologiques au 1 er plan (manipulation, troubles du comportement alimentaire) - éliminer gastroparésie et insuffisances endocriniennes (thyroïde, surrénales, hypophyse). www.endocrino.net Page 5 sur 43
1.e PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE A) Principes généraux - importance de l éducation thérapeutique : transfert des connaissances par enseignement collectif ou individualisé, vérification des comportements. - Définir des objectifs thérapeutiques personnalisés et acceptés (tableau IV) y compris les objectifs de réduction du risque cardiovasculaire (voir diabète de type 2). S appuyer sur les principaux enseignements de l étude DCCT (N. Engl. J. Med. 1993 ; 329 : 977-986) voir fiche 1 - une insulinothérapie intensifiée réduit l hémoglobine glyquée ( 9 versus 7 %), retarde (5 ans) et réduit la gravité ( de 50 à 75 % ) des complications microangiopathiques. Mais elle multiplie le risque d hypoglycémie sévère par trois en l absence d éducation appropiée. - l objectif idéal est une HbA1C < 7% Fiche 1 : Etude DCCT (N. Engl. J. Med. 1993 ; 329 : 977-986) Objectifs Montrer la possibilité de diminuer la fréquence des complications microangiopathiques et neurologiques du diabète de type 1 en maintenant la glycémie à un niveau proche de la normale. Plan expérimental Etude prospective randomisée sur 6 ans, incluant 1 441 patients. Patients 1 441 patients sur 29 centres aux Etats-Unis, recrutés pendant 6 ans avec un suivi moyen de 6,5 ans, présentant les critères classiques majeurs de diabète de type 1, diabétiques depuis au moins un an, ayant une moyenne d'âge de 26 ans. Deux cohortes sont définies parmi ces patients : une cohorte est indemne de toute complication, donc suivie en prévention primaire ; une cohorte avec présence de complications débutante suivie en prévention secondaire d'aggravation. Intervention Un groupe traité par insulinothérapie dite «conventionnelle», consistant en 1 ou 2 injections quotidiennes d'insuline sans adaptation des doses. Un groupe traité par insulinothérapie dite intensive, consistant en 3 à 4 injections quotidiennes ou la mise en place d'une pompe à insuline, avec autocontrôle glycémique quatre fois par jour et adaptation des doses d'insuline visant à obtenir une glycémie inférieure à 1,20 g/l à jeun et inférieure à 1,80 g/l en post prandial. Critères du jugement Fond d'oeil tous les 6 mois avec cotation de la rétinopathie sur une échelle de 25 points. Microalbuminurie annuelle, recherche clinique d'une neuropathie, évaluation clinique de la macroangiopathie, incidence des hypoglycémies sévères. Principaux résultats 99 % des patients sont restés jusqu'au bout dans l'étude. La différence d'équilibre glycémique entre les 2 groupes est significative et stable pendant toute la durée de l'étude : 2 % d'hba1c de différence, p < 0,001. L'insulinothérapie «intensive» réduit de manière significative le risque d'apparition d'une rétinopathie (incidence diminuée de 50 % sur 6 ans), ou www.endocrino.net Page 6 sur 43
d'aggravation de la rétinopathie (risque de progression diminué de 50 % sur 6 ans). «L'insulinothérapie intensive» diminue le risque d'apparition ou d'aggravation de la microalbuminurie de 30 à 40 %. De même le risque d'apparition d'une neuropathie diminue de 70 % sur 5 ans. Les résultats ont conduit à l'arrêt prématuré de l'étude. Le risque de complications macroangiopathiques était faible compte-tenu de l'âge moyen bas des patients et l'absence de facteurs de risque cardio-vasculaire associés. Celui-ci ne diffère pas significativement d'un groupe à l'autre. Le nombre d'hypoglycémies sévères est plus important dans le groupe traité de manière intensive mais sans séquelles neurologiques ni coma mortel. Conclusion Obtenir une moyenne glycémique proche de la normale permet de retarder l'apparition ou de ralentir la progression de la rétinopathie, de la néphropathie et de la neuropathie dans le diabète de type 1. Tableau IV Objectifs glycémiques Objectifs glycémiques idéaux chez les diabétiques de type 1 non âgés Le matin à jeun 1-1,20 g/l Avant les repas 0,8-1,2 g/l 2 heures après les repas 1,2-1, 8 g/l Au coucher ~ 1,2 g/l À 3 heures du matin > 0,8 g/l HbA1c 7 % Hypoglycémies modérées 0-5/semaine Hypoglycémies sévères 0 nombre d autocontrôles 4/jour nombre d injections 3 ou pompe - Contre-attitudes médicales habituelles : menacer le malade des complications, banaliser les contraintes, répondre aux problèmes par une escalade technologique, se résigner au déséquilibre. B) Autosurveillance - Buts : suivre son diabète, adapter ses doses, avoir une idée de l équilibre moyen, gérer les situations d urgence. - Place de l autosurveillance urinaire faible : acétonurie matinale, ou en cas d hyperglycémie - Autosurveillance glycémique : au moins 4 fois par jour (pré-prandial + coucher) et de temps en temps 3 h du matin et post-prandiales. Lecteur portable de plus en plus simple et rapide, nécessité d une bonne technique de production de la goutte de sang. Exactitude : ± 15 % par rapport à la glycémie de laboratoire. www.endocrino.net Page 7 sur 43
- Utilité d un carnet de surveillance du diabète bien tenu. C) Surveillance Hémoglobine glyquée - fixation non enzymatique, irréversible du glucose sur toutes les hémoglobines - fraction la plus spécifique : HbA1c - méthode la plus spécifique : HPLC, la plus rapide : immunologique (DCA 2000) - Exiger une technique de dosage validée : normale 4 à 6 %, CV important 5 %, objectif : < 7% (voir tableau IV) - reflète l équilibre des deux à trois mois précédents (7 % = 1.5 g/l, 9 % = 2.1 g/l) cf. 2.e.1 - le meilleur indicateur du risque de complications - cause d erreur : anémie hémolytique, urémie, hémoglobinopathie Autres éléments de surveillance - consultation spécialisée au moins 3 à 4 fois par an - lipides, créatinine, microalbuminurie, ECBU, ECG une fois par an - examen ophtalmologique complet au moins une fois par an à partir de la 5 ème année D) Traitement insulinique Traitement principal du diabète de type 1, à vie, palliatif Variétés d insuline : - soit porcine humanisée (hémisynthétique) soit recombinante, strictement identique à l insuline humaine ou légèrement modifiée (analogue) - toujours concentrée à 100 U/ml - les insulines diffèrent par leur durée d action : les Ultrarapides (3 à 5 heures) et Rapides (4 à 8 h) couvrent les besoins prandiaux ; les insulines intermédiaires (NPH, 9 à 16 h, Ultralente, environ 24 h) couvrent les besoins basaux. Facteurs intervenant sur la résorption sous-cutanée : profondeur, zone, dose (variation intra individuelle 15 à 50 %) Vecteurs : - stylo à insuline réutilisable ou jetable pour toutes insulines solubles, plus pratique que les seringues jetables - pompes portables (< 5 % des patients) pour administration continue modulée sous-cutanée d insuline Ultrarapide. Plus efficaces, plus flexibles mais plus contraignantes et plus chères, pour certains à réserver aux échecs de l insulinothérapie optimisée. www.endocrino.net Page 8 sur 43
Schémas Rapide ou Ultrarapide Ultralente ou analogues lents Rapide ou Ultrarapide NPH 8 13 20 23 8 h «Basal - bolus» 8 13 20 23 8 h «4 injections» Rapide ou Ultrarapide Rapide ou Ultrarapide + NPH NPH 8 13 20 23 8 h «3 injections» A choisir suivant l acceptation et les objectifs. Idéalement : bolus prandial par insuline Ultrarapide + couverture basale par insuline lente ou intermédiaire soit 4 à 5 injections /j Doses En général, 1 U/ kg, autoadaptation en fonction des glycémies (rétrospective ± instantanée), de l activité physique et de l alimentation prévues. Effets secondaires - Hypoglycémies (voir chapitre correspondant) - Prise de poids (5 kg) - Allergie rarissime - Lipohypertrophies si piqûres en même endroit. E) Traitement non insulinique Accompagnement et soutien psychologique comme pour toute maladie chronique Alimentation variée et sans interdits mais horaires et apports glucidiques réguliers (notion d équivalence, d index glycémique, de collations), cf. 2.e. 3 Diététique Exercice physique : à recommander, à prendre en compte pour les doses d insuline, risque d hypoglycémie, cf 2.e.2 Exercice physique Utilité des Associations ( AFD, AJD) F) Voies d avenir : notions générales sur - pompes implantables plus ou moins rétrocontrôlées (pancréas artificiel) - greffes de pancréas et d îlots - insuline inhalée - prévention : immunothérapie, insuline www.endocrino.net Page 9 sur 43
- analogues lents : glargine, Detemir 2.d CAS PARTICULIERS A) Diabète de l enfant et de l adolescent Fréquence des céto-acidoses révélatrices. Risque d œdème cérébral accru en cours de traitement Hypoglycémie. Innocuité cérébrale des hypoglycémies sévères non prouvée chez l enfant de moins de 5 ans Diabète difficile à équilibrer et mal accepté pendant l adolescence Fréquence croissante du diabète de type 2 chez l enfant aux USA Augmentation des besoins en insuline pendant la puberté d au moins 50% B) Diabète au féminin Contraception : oestroprogestatifs contre-indiqués sauf diabète récent bien équilibré sur une période courte. Progestatifs dérivés des norstéroïdes contre-indiqués. Grossesse : cf. chapitre correspondant - pronostic quasi normal si équilibre parfait de la conception (grossesse programmée) à l accouchement et diabète non compliqué. - Diabète gestationnel : diabète dépisté pendant la grossesse. Dépistage systématique par glycémie à 26 semaines voire dès la 1 ère consultation si facteurs de risque (obésité, hérédité, macrosomie, hypertension). Test de O Sullivan. (Voir détail dans Item 17) - Effets de la grossesse sur le diabète : baisse physiologique de l hémoglobine glyquée, augmentation des besoins en fin de grossesse, risque d aggravation de la rétinopathie et de la néphropathie. Contre-indication absolue : insuffisance coronaire. - Effets du diabète sur la grossesse : avortement, malformation, macrosomie, retard de maturation, hypoglycémie néo-natale, prééclampsie, hypertension. - Objectifs glycémiques très stricts (à jeun 0,9 g/l, post-prandial 1,20 g/l), autosurveillance répétée, insulinothérapie optimisée, suivi diabéto-obstétrical au moins mensuel. Ménopause : pas de contre-indication à l hormonothérapie substitutive. C) Diabète de type 1 et situation de jeûne. En cas d intolérance gastrique, ne jamais arrêter l insuline. Essayer des collations liquides fractionnées sinon hospitalisation pour glucose IV. Examen nécessitant d être à jeun plus d une heure : hospitaliser pour perfusion glucosée, maintenir l insuline sous-cutanée (pour certains réduite de 25 %) Chirurgie avec réalimentation dans les 24 h : apports glucosés habituels sous forme de perfusion IV. Maintenir l insulinothérapie basale. Prévoir des suppléments d insuline Ultrarapide sous-cutanée à la demande. Chirurgie plus lourde et jeûne plus long : préférer l infusion continue par voie veineuse. D) Diabète de type 1 tardif Après 40 ans, penser aux maladies auto-immunes associées, surtout chez la femme (thyroïde) Chez le sujet âgé : penser aux diabètes secondaires (cancer du pancréas). www.endocrino.net Page 10 sur 43
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2. Diabète de type 2 2.a EPIDEMIOLOGIE: ENQUETE DE LA CNAMTS, 1999: sud, sud-est de la France > Nord Prévalence: 2,78 % de la population dépendant du régime général (traités par hypoglycémiants oraux et/ou insuline) Prévalence extrapolée à la population générale : 3,06 % dont 0,41 % traités par insuline seule + 200 à 300 000 diabétiques traités par régime seul = plus de 2 millions de diabétiques en France âge moyen de la population de diabétiques : 63,1 ans prévalence augmentée avec l âge : près de 10 % de la tranche 65-79 ans sex ratio H/F = 1,04 2.b PHYSIOPATHOLOGIE L'insulinorésistance : favorisée par l obésité abdominale - Incapacité de l'insuline à obtenir une réponse maximale au niveau de ses organes cibles. - Elle prédomine au niveau du muscle lors de la charge en glucose : défaut de captation musculaire du glucose. Au niveau hépatique, on note un accroissement de la production hépatique de glucose à l'origine de l'hyperglycémie à jeun. L'insulinopénie relative : Insuffisance de sécrétion d'insuline compte tenu du niveau de la glycémie; ce trouble est évolutif, inéluctable, s'aggravant avec l'âge et la durée du diabète, jusqu'à conduire au maximum au diabète insulino-nécessitant. www.endocrino.net Page 12 sur 43
Physiopathologie de la forme commune du diabète de type 2 (80 % des cas): Facteurs d environnement Prédisposition Génétique 1 Obésité Insulinorésistance 2 Gluco Toxicité 3 Diabète de type 2 Déficit insulinosecrétoire 1. Facteurs génétiques : Fréquence estimée du diabète de type 2 chez les apparentés de diabétiques Population générale française 2 à 4 % Jumeaux vrais 90 100 % 2 parents diabétiques 30 60 % 1 apparenté au premier degré 10 30 % 2. Insulinorésistance : Favorisée par l obésité androïde, l âge et la sédentarité. S accompagne d anomalies = Syndrome X : obésité androïde + HTA + dyslipidémie + hyperuricémie + troubles de la coagulation Profil à haut risque cardio-vasculaire 3. Gluco-toxicité : L hyperglycémie aggrave le déficit de l insulinosécrétion pancréatique ainsi que l insulinorésistance. Il en est de même pour les acides gras libres (concept de lipotoxicité). www.endocrino.net Page 13 sur 43
C) Physiopathologie du diabète de type 2 ce que le patient doit savoir Elément essentiel : l insulinorésistance Causes de l insulinorésistance : Non modifiable : Génétique Modifiables : Sédentarité activité physique Excès pondéral alimentation équilibrée et adaptée au poids Conséquences de l insulinorésistance: Risque vasculaire accru du fait du diabète et des autres anomalies souvent associées : HTA, Dyslipidémie 2.c SIGNES CLINIQUES ; DEPISTAGE A) Signes cliniques : Le plus souvent absents OU stade de complications OU dépistage B) Dépistage : glycémie veineuse à jeun : 1. Chez tous les sujets présentant des signes cliniques évocateurs de diabète : - polyurie - soif - prurit vulvaire chez la femme ; balanite chez l homme - infections récidivantes ou traînantes 2. Chez tous les sujets d âge 40 ans, ou ayant un parent diabétique au premier degré : à répéter tous les 3 ans si aucun de facteur de risque de diabète, plus tôt si apparition d un facteur de risque 3. Si 1 ou plusieurs facteurs de risque : - IMC (indice de masse corporelle) 27 kg/m 2 - Antécédents de diabète gestationnel ou de macrosomie fœtale - Hypertension artérielle (> 140/80 mm Hg) - Hypertriglycéridémie ( > 2 g/l) et/ou HDL-cholestérol bas ( < 0,35 g/l) - Hyperglycémie modérée à jeun connue - Antécédent de diabète cortico-induit A répéter tous les ans si normal Aucun intérêt de l H.G.P.O. (sauf dans le cas du diabète gestationnel), ni de l HbA1c pour le dépistage. www.endocrino.net Page 14 sur 43
C) Probabilité qu un diabète soit un diabète de type 2: - âge > 40 ans - IMC > 27 kg/m 2 - Localisation androïde des graisses - cétonurie 0 - antécédent familial de diabète de type 2 - facteurs de risque cardio-vasculaires associés dans le cadre d un syndrome d insulinorésistance D) Cas particuliers Il n y a jamais de certitude qu un diabète soit primitif et de type 2, sauf pour le Diabète de type MODY ( Maturity Onset Diabetes of the Young), monogénique où l anomalie génétique peut être retrouvée : 5 % des diabètes «de type 2». En faveur du MODY : - Arguments cliniques : diabète du sujet jeune non cétosique - Présent sur 3 générations et touche environ 50 % de la famille. 2.d EVOLUTION L insulinopénie s aggrave avec le temps et le diabète de type 2 devient insulinorequérant dans 50 % des cas. 2.e Traitement du diabète de type 2 2.e.1 Principes généraux : Fiche 2 : Etude UKPDS (Lancet 1998 ; 352 : 837 853. - Lancet 1998 ; 352 : 854-865) Objectifs Comparer l'effet d'un traitement hypoglycémiant intensif (ayant pour objectif une glycémie à jeun inférieure à 6 mmol/l) et l'effet d'un traitement conventionnel (ayant pour objectif une glycémie à jeun inférieure à 15 mmol/l) sur le risque de complications microangiopathiques et macroangiopathiques dans le diabète de type 2. Plan expérimental Etude prospective randomisée incluant 3 867 patients, avec 10 ans de suivi moyen. Patients 3 867 patients inclus sur 23 centres en Grande Bretagne, présentant les caractéristiques du diabète de type 2, sans complications microangiopathiques ou macroangiopathiques (sévères), avec une glycémie à jeun entre 6 et 15 mmol/l après 3 mois de mesures diététiques, ne présentant pas un surpoids majeur. Les patients présentant un surpoids ont été traités dans une partie annexe de l'étude. Intervention Randomisation en deux groupes : un groupe traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants avec un objectif de glycémie à jeun inférieure à 6 mmol/l ; un groupe www.endocrino.net Page 15 sur 43
traité par diététique puis éventuellement sulfamides ou insuline, avec un objectif de glycémie à jeun inférieure à 15 mmol/l. Critères de jugement Les critères majeurs de jugement étaient la survenue d'une complication sévère liée au diabète (mort, infarctus du myocarde, AVC, défaillance cardiaque, insuffisance rénale sévère, rétinopathie laserisée...). Les critères mineurs de jugement étaient la survenue de complications à un degré moins sévère. Principaux résultats La durée moyenne de cette étude a été de 10 ans. Les deux groupes de patients ont présenté une différence significative d'équilibre glycémique tout au long de l'étude (0.9 % d'hba1c moyenne de différence). Cette différence est à l'origine d'une diminution du risque de survenue ou d'aggravation de la rétinopathie de 25 % dans le groupe le mieux équilibré. La diminution du risque de survenue d'un infarctus du myocarde a été moindre, de 16 %. Conclusion Dans le diabète de type 2, quel que soit le moyen thérapeutique utilisé, améliorer l'équilibre glycémique moyen permet de diminuer le fréquence ou de freiner l'évolution des complications microangiopathiques. Mais ne contrôler que le paramètre glycémique dans le diabète de type 2 ne permet pas d'obtenir un résultat aussi important dans la prévention du risque macroangiopathique. Il est nécessaire pour cela de contrôler aussi les autres facteurs de risque cardiovasculaires. Une deuxième partie de l'étude de l'ukpds montre que la diminution des chiffres tensionnels dans le diabète de type 2 associée au contrôle glycémique permet de diminuer de manière significative le risque de complications macroangiopathiques et microangiopathiques. La dyslipidémie, fréquemment présente dans le diabète de type 2, n'a pas fait l'objet d'une intervention thérapeutique contrôlée dans cette étude. 2.e.2 La surveillance glycémique A) HbA1c : cf 1.e.3 Equivalence entre glycémie et HbA1c : Glycémie moyenne : 1,20 g/l HbA1c : 6% 1,50 g/l 7% 1,80 g/l 8% + 0,30 g/l + 1 % Recommandations : Dosage à faire tous les 3 à 4 mois Signification de l HbA1c : < 6,5% : bon contrôle 6,6 8% : Qualité du contrôle à interpréter selon le contexte clinique > 8% : Mauvais contrôle B) L autosurveillance glycémique (ASG) 1. Traitement oral. ASG non recommandée SAUF en indication a priori temporaire: - pour sensibiliser le patient à l intérêt de la diététique et à l exercice physique régulier: www.endocrino.net Page 16 sur 43
OUTIL PRECIEUX D EDUCATION - pour déterminer la posologie d un sulfamide hypoglycémiant au début ou lors d un changement d hypoglycémiant (risque d hypoglycémie asymptomatique) - lors d une maladie intercurrente ou de la prescription d un médicament diabétogène 2. Diabète insulino-traité. ASG nécessaire C) La surveillance glycémique : ce que le patient doit savoir HbA1c : fraction de l hémoglobine susceptible de se glyquer de façon stable, permet d estimer la glycémie moyenne des 2 à 3 mois précédents le prélèvement. Dosage à faire tous les 3 à 4 mois Objectif d HbA1c défini pour chaque patient Autosurveillance glycémique possible 2.e.3 Activité physique A) Intérêt de l exercice physique régulier: - diminue l incidence du diabète de type 2 dans une population à risque, - améliore l insulinorésistance et les paramètres métaboliques (action brève de 24 à 30 heures), - améliore les chiffres tensionnels à l effort, - augmente la masse maigre, diminue la masse grasse sans modification pondérale notable. B) Type d exercice physique : - privilégier les activités d endurance : marche, cyclisme, natation, golf, jogging, ski de fond... - plutôt que les activités de résistance, - profiter des actes de la vie courante, ludiques et professionnels, - intensité progressive adaptée au contexte personnel de sédentarité, - sans dépasser 50 à 70 % de la FMT (fréquence maximale théorique) = 220 âge. C) Durée de l exercice physique : - au moins 3 fois/semaine (IDEAL = quotidien), - au moins 30 minutes dont 5 à 10 d échauffement et récupération. D) Contre-indications et précautions : - Insuffisance coronarienne - HTA d effort - Rétinopathie proliférante - Macroprotéinurie - Attention aux traitements hypoglycémiants (insulinosecréteurs, insuline) - Attention aux β-bloquants - Attention aux pieds www.endocrino.net Page 17 sur 43
la prescription d exercice physique est un acte médical nécessitant évaluation des risques du patient et de ses capacités. E) Activité physique ce que le patient doit savoir - l effet bénéfique de l exercice physique, - ne pas en attendre une perte de poids mais une amélioration de la masse musculaire, - profiter des activités quotidiennes : ménage, bricolage, jardinage, économiser sa voiture, monter les escaliers à pied - le temps passé et l intensité de l exercice doivent être progressifs et adaptés à chacun selon l avis médical. 2.e.3 Diététique 1 er temps thérapeutique du diabète Objectifs : perte de 5 à 10 % du poids Corriger avant tout les troubles du comportements alimentaires La prescription diététique doit tenir compte : - du poids du sujet, - de son activité physique, - de ses habitudes alimentaires, - de ses interdits éventuels, - de ses coutumes ethniques, - de ses contraintes professionnelles. Principes généraux : - apport calorique adapté au poids ( > 1500 cal/jour, sauf rares exceptions) - glucides : 50-55% (moins si hypertriglycéridémie et obésité morbide) - lipides : 30-35 % - protides : 15 %, représentant 1 g/kg poids/jour en 3 repas ± 2 collations. Particularités des glucides : - limiter les sucres purs sans les «diaboliser»: sucre, bonbons, miel, confiture, boissons sucrées - prendre les glucides au sein d un repas mixte - privilégier les aliments à index glycémique bas : pâtes, légumes secs, céréales - 100 g de féculents = 100 g de pommes de terre, pâtes, riz, semoule cuits soit 20 g glucides = 60 g légumes secs : lentilles, haricots blancs = 40 g de pain = 30 g de farine ou de céréales - 1 fruit de 150 g = 1 pomme, orange, poire, pêche, brugnon, soit 15 g glucides = 1 pamplemousse = 2 clémentines = 3 abricots = 4 prunes www.endocrino.net Page 18 sur 43
= ½ banane = 250 g de fraises, framboises, groseilles = 100 g de raisin = 12 cerises Particularités des lipides : - privilégier les graisses mono- ou poly-insaturées - diminuer les aliments riches en graisses cachées et saturées - 10 g de beurre = 10 g de margarine = 20 g de beurre allégé = 10 g d huile = 30 g de crème fraiche Particularités des protides : - privilégier les protéines d origine végétale plutôt qu animale - 100 g de viande = 100 g de poisson soit 20 g protides = 100 g de volaille = 100 g d abats = 2 œufs = 100 g de jambon découenné dégraissé = 40 g de fromage Edulcorants : - aspartam dépourvue de calorie - xilitol, sorbitol apportent des calories Produits allégés : - souvent un «leurre» - savoir lire les étiquettes Alcool : 2 verres de vin/jour possibles et conseillés www.endocrino.net Page 19 sur 43
Diabète de type 2 2.e.4 Antidiabétiques oraux 1. Biguanides 2. Insulinosecréteurs : Sulfamides 3. Insulinosecréteurs : Glinides 4. Inhibiteurs α- glucosidases 5. Glitazones Mode - réduction de l insulino- - stimulent l insulino- - stimulent le pic précoce - empêchent l'hydrolyse - Agonistse des d action résistance surtout au secrétion : risque d insulinosecrétion : risque des glucides complexes récepteurs nucléaires niveau hépatique: glycémie à jeun - étalement dans le temps de l absorption digestive du glucose glycémie postprandiale d hypoglycémie d hypoglycémie (amidon) retardent l'absorption du glucose et atténuent le pic postprandial ( environ 20 %) glycémie postprandiale PPARγ diminuent l insulinorésistance Effets - digestifs: douleurs - risque d hypoglycémie - risque d hypoglycémie; - troubles digestifs : - hépatique : surveillance secondaires abdominales, diarrhée, fréquents mais souvent surtout par interaction médicamenteuse moindre et plus courte qu avec les sulfamides flatulences, diarrhée. ASAT/ALAT tous les 2 mois, la première année transitoires, à prendre au milieu ou en fin de repas - risque d hypoglycémie: - allergie - prise de poids - anémie : surveillance de la NFS - oedèmes des MI NUL, sauf si alcool - Acidose lactique: risque nul si respect des contre-indications www.endocrino.net Page 20 sur 43
Diabète de type 2 Contreindications Prescription Indications Intérêt 1. Biguanides 2. Sulfamides 3.Glinides 4.Inhibiteurs α-glucosidases 5. Glitazones - âge > 70 ans sauf si clairance calculée > 60 ml/mn - pathologie aiguë - insuffisance rénale - insuffisance hépatique - arrêt avant et 48 h après injection de produit de contraste ou anesthésie générale Posologie progressive Plutôt au milieu ou en fin de repas De première intention chez le diabétique obèse ou en surpoids Efficacité sur l insulinorésistance - grossesse et allaitement - insuffisance hépatique sévère - insuffisance rénale sévère - allergie aux sulfamides - association au miconazole Posologie progressive Préférer les sulfamides à demi-vie courte chez le sujet âgé De première intention chez le diabétique de poids normal Efficacité sur l insulinosecrétion - Grossesse - Allaitement - Insuffisance hépatique Posologie progressive à augmenter toutes les semaines De première intention chez le diabétique de poids normal Utilisable chez le sujet âgé jusque 75 ans Pas de contre-indication rénale (extension d AMM dans l insuffisance rénale même sévère) - maladies digestives - Insuffisance rénale Posologie progressive A prendre avant la première bouchée du repas De première intention chez le diabétique de poids normal Utilisable - chez le sujet âgé, -insuffisance rénale (clairance > 25 ml/mn), -insuffisance hépatique Mais coût élevé sévère - Insuffisance hépatique - Insuffisance cardiaque ou antécédent - Association à l insuline - Grossesse, allaitement Initiale par un spécialiste,endocrinologie ou médecine interne ; Renouvellement non restreint De première intention chez le diabétique obèse ou en surpoids si intolérance ou contreindication à la metformine Intérêt théorique certain Intérêt pratique encore à évaluer en France MAIS coût élevé www.endocrino.net Page 21 sur 43
Principaux antidiabétiques oraux commercialisés 1.BIGUANIDES Molécule Nom commercial Dose/cp Metformine Glucophage 1000 Embonate de metformine Glucophage 850 Metformine 850 Glucophage 500 Metformine 500 (mg) 1000 850 850 500 500 Stagid 700 Poso Maxi/jour 2550-3000 mg 2. SULFAMIDES Molécule Nom commercial Durée D action puissance Posologie maximale 12-24 h + ou ++ 12-24 h +++ 15 mg Gliclazide Diamicron 80 3 cp Diamicron LP 30 selon les auteurs Glibenclamide 5 Daonil 5 Euglucan 2,5 Hémi-daonil Miglucan ++ 1,25 Daonil faible + 6-12 h + ou ++ Glipizide Glibénèse 5 15 mg Minidiab selon les auteurs Glimépiride Amarel 3 Amarel 2 Amarel 1 24 h +++ 6 mg 3. GLINIDES Novonorm 0,5 mg Novonorm 1 mg Novonorm 2 mg Poso max : 2 c/repas (12 mg/jour) www.endocrino.net Page 22 sur 43
4. INHIBITEURS DES a -GLUCOSIDASES Glucor 50, 100 Diastabol 50, 100 Poso max : 300 mg/jour 5. GLITAZONES: Pioglitazone (ACTOS ) cp 15, 30, 45 mg Poso max : 45 mg/jour Rosiglitazone (AVANDIA ) cp 2, 4, 8 mg Poso max : 8 mg/jour Sites d action des antidiabétiques oraux Effet indirect www.endocrino.net Page 23 sur 43