COMMISSION DE LA TRANSPARENCE REPUBLIQUE FRANÇAISE AVIS DE LA COMMISSION 5 février 2003 TRACLEER 62,5 mg, comprimé pelliculé Boîte de 56 TRACLEER 125 mg, comprimé pelliculé Boîte de 56 Laboratoire ACTELION bosentan Liste I Réserve hospitalière Médicament soumis à une surveillance particulière pendant le traitement. Prescription réservée aux spécialistes en pneumologie, cardiologie et médecine interne. Date de l'amm européenne (centralisée) : 15 mai 2002 Motif de la demande : Inscription Collectivités Secrétariat de la Commission : AFSSAPS Unité de la Transparence 1
1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif bosentan 1.2. Originalité TRACLEER a le statut de médicament orphelin. 1.3. Indications Traitement de l hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) dans le but d améliorer la tolérance à l effort et les symptômes des patients en classe fonctionnelle III *. L efficacité a été démontrée dans : - l hypertension artérielle pulmonaire primitive ; - l hypertension artérielle pulmonaire associée à une sclérodermie sans pathologie interstitielle significative associée. * : selon l échelle de sévérité de la New York Heart Association- NYHA. 1.4. Posologie Le traitement par TRACLEER sera initié à la posologie de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines, et la posologie sera ensuite augmentée jusqu à la posologie d entretien de 125 mg deux fois par jour. Si l arrêt de TRACLEER est envisagé, cet arrêt devra être progressif (diminution de moitié de la dose pendant 3 à 7 jours), parallèlement à l initiation du nouveau traitement. Une surveillance accrue est recommandée pendant cette période. Cf. RCP. : - Posologie chez le sujet insuffisant hépatique - Posologie chez le sujet insuffisant rénal - Posologie chez le sujet âgé - Posologie chez le sujet à faible poids corporel - Administration chez l enfant. Remarque : TRACLEER ne sera initié que si la pression artérielle systémique systolique est supérieure à 85 mmhg. 2
2. MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC (2002-1) C : système cardiovasculaire C02 : antihypertenseurs C02K : autres anti-hypertenseurs C02KX : inhibiteurs des récepteurs de l endothéline C02KX01 : bosentan 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Néant. 2.3. Médicaments à même visée thérapeutique 2.3.1 En dehors des traitements habituels (mais non spécifiques ; cf. place dans la stratégie thérapeutique) : - époprosténol (FLOLAN par voie parentérale) : Remarque 1 : à titre indicatif, avant d envisager la mise en route d un traitement au long cours par FLOLAN, les patients potentiellement répondeurs aux vasodilatateurs oraux pourront être identifiés par un test de vasodilatation en aigu qui sera au mieux réalisé à l aide du monoxyde d azote par voie inhalée» (Cf. RCP). 2.3.2 Aucun médicament n est indiqué dans l HTAP secondaire à une sclérodermie. Note : dans la pratique, l époprosténol (FLOLAN) est aussi utilisé dans les HTAP secondaires à une sclérodermie sans pathologie interstitielle significative associée, notamment sur la base des résultats d une étude clinique publiée dans le New England Journal of Medicine en 1996. D autre part, cette indication a été retenue par la FDA. 3
3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES 3.1. Efficacité Etude 1 Méthodologie - N = 32 sujets ayant une HTAP primitive (et 4 sujets ayant une HTAP secondaire à une sclérodermie) - de stade III ; - étude multicentrique contrôlée en double-aveugle ; - 2 bras : bosentan (N = 21) ou placebo (N = 11) ; en association au traitement antérieur ; - critères d exclusion : un traitement par époprosténol (FLOLAN) reçu dans les 3 mois précédents ; une atteinte pulmonaire interstitielle modérée à sévère, patients «répondeurs» (après un test au NO) à un traitement au long cours par inhibiteur calcique ; - posologie de bosentan: 62,5 mg x 2/j durant 4 semaines puis 125 mg x 2/j ; - durée : 12 à 28 semaines. - Analyse en intention de traiter Critère de jugement : distance parcourue en 6 minutes après 12 semaines de traitement. Critères secondaires : - hémodynamiques : index cardiaque (IC), pression auriculaire droite (POD), pression artérielle pulmonaire (PAP), résistances vasculaires pulmonaires (RVP) ; - amélioration de la dyspnée (index de Borg) ; - amélioration de la classe fonctionnelle ; - aggravation clinique de la maladie (décès, transplantation pulmonaire ou septostomie, hospitalisation pour aggravation de l HTAP ou mise sous époprosténol). Résultat : A 12 semaines Distance médiane parcourue (min, max) : mètres - S12 : PAP moyenne (mmhg) (moyenne +/- SEM) - variation à S12 : IC (l/mn/m 2 ) (moyenne +/- SEM) - variation à S12 : POD moy (mmhg) (moyenne +/- SEM) - variation à S12 : Bosentan (N = 21) Placebo (N = 11) 380,0 (218 ; 483) 431,0 (294 ; 535) 53,7 +/- 3,0-1,6 +/- 1,2 2,35 +/- 0,16 + 0,50 +/- 0,10 9,7 +/- 1,3-1,3 +/- 0,9 405,5 (218,5 ; 437) 399,0 ( 0,0 ; 497) 55,7 +/- 3,3 + 5,1 +/- 2,8 2,48 +/- 0,33-0,52 +/- 0,15 9,9 +/- 1,3 + 4,9 +/- 1,5 4
Conclusion : - Durée de traitement par bosentan : 51 à 202 jours. - Une amélioration significative de la distance parcourue en 6 minutes est observée : gain de l ordre de 51 m pour les patients sous bosentan 125 mg x2/j après 12 semaines de traitement versus ceux recevant un placebo. - A 12 semaines, la dyspnée et la classe fonctionnelle sont améliorées ; les paramètres hémodynamiques sont significativement améliorés chez les patients traités par bosentan versus ceux recevant un placebo. Aucune détérioration clinique n est observée dans le bras bosentan alors que 3 patients dans le bras placebo doivent recevoir de l époprosténol. - 7 des 11 sujets du bras placebo et 20 des 21 sujets du bras bosentan poursuivent le traitement jusqu à la 20 ème semaine. Etude 2 (BREATHE-1 : Bosentan randomized trial of endothelin antagonist therapy for pulmonary hypertension) Méthodologie - étude multicentrique contrôlée en double-aveugle ; - N = 213 sujets dont 150 ayant une HTAP primitive et 47 une HTAP secondaire à une sclérodermie ; - HTAP de stades III (195-92% des sujets inclus) ou IV (18) ; - 3 bras : bosentan 125 mg x2/j (N = 74) ou bosentan 250 mg x2/j (N = 70) ou placebo (N = 69) ; en association au traitement antérieur ; - critères d exclusion : un traitement par époprosténol (FLOLAN) reçu dans les 3 mois précédents ; une atteinte pulmonaire interstitielle modérée à sévère ; - posologie de bosentan: 62,5 mg x 2/j pendant 4 semaines puis 125 mg x 2/j ou 250 mg x 2/j ; - durée : 16 semaines. Critère de jugement : distance parcourue en 6 minutes après 16 semaines de traitement. Critères secondaires : - amélioration de la dyspnée (index de Borg) ; - amélioration de la classe fonctionnelle ; - aggravation clinique de la maladie (décès, hospitalisation pour aggravation de l HTAP, transplantation pulmonaire ou septostomie). NB. Les paramètres hémodynamiques n ont pas été évaluées dans cette étude. 5
Résultat : A 16 semaines Distance médiane parcourue (min, max) : mètres - à S16 : * : significatif versus placebo Bosentan 125 mg (N = 74) 333,0 (159,0 ; 464,5) *376,5 ( 0,0 ; 602,0) Bosentan 250 mg (N = 70) 338,8 (173,5 ; 440,0) *384,5 ( 57,0 ; 555,0) Placebo (N = 69) 359,0 (150,0 ; 448,5) 355,0 ( 0,0 ; 585,0) Conclusion : - Une amélioration significative de la distance parcourue en 6 minutes est observée : gain de l ordre de 44 m pour les patients sous bosentan après 16 semaines de traitement versus ceux recevant un placebo. - la dyspnée et la classe fonctionnelle sont améliorées dans le bras bosentan. 3.2. Effets indésirables Le risque de cytolyse hépatique doit être pris en compte par une surveillance mensuelle des aminotransférases. Aucun cas d hépatite n a été observé. 3.3. Conclusion Le bosentan par voie orale augmente la distance parcourue en 6 minutes : de l ordre de 50 m. 4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu - l hypertension artérielle pulmonaire est une maladie rare et grave ; - il s agit d un traitement à visée symptomatique ; - le rapport efficacité/effets indésirables (chez les patients en classe fonctionnelle III) est important ; - il s agit d un traitement de 1 ère intention ; - il existe des alternatives médicamenteuses (dont l époprosténol : FLOLAN : améliorant la qualité de vie et prolongeant la survie) et non médicamenteuses (transplantation pulmonaire ou cardio-pulmonaire) ; Le niveau de service médical rendu par TRACLEER 62,5 mg et 125 mg est important. 4.2. Amélioration du service médical rendu Le bosentan (TRACLEER) partage le niveau d amélioration du service médical rendu par l époprosténol (FLOLAN ) (ASMR de niveau I : majeure) chez les patients ayant une hypertension artérielle pulmonaire primitive ou secondaire à une sclérodermie en stade III. Pour les sujets non répondeurs au test au NO, seul l époprosténol (FLOLAN) a montré à ce jour un effet sur la survie. 6
Son mode d administration par voie orale (versus perfusion continue centrale par pompe pour époprosténol) est un avantage important. NB. L époprosténol (FLOLAN) est le seul traitement indiqué pour les malades au stade IV. 4.3. Place dans la stratégie thérapeutique Pour les malades en stade III, la médiane de survie est inférieure à 3 ans. La prise en charge de l HTAP primitive associe oxygénothérapie, diurétique, traitement anticoagulant : Pour les sujets répondeurs au test au NO (environ 1/3 des sujets), une amélioration des symptômes et un allongement de la survie peuvent être obtenues par l association d un inhibiteur calcique à forte dose (par voie orale) et d un anticoagulant. Chez les sujets «non répondeurs au test au NO» ou pour lesquels la réponse n est pas optimale, ou à un stade évolué de la maladie (HTAP primitive de stade III et IV), une amélioration des paramètres hémodynamiques, de la capacité à l exercice physique et de la survie est observée grâce à l adjonction de l époprosténol (FLOLAN voie IV continue au long cours). Le bosentan (TRACLEER) représente une alternative ; il est indiqué en association au traitement habituel chez les sujets ayant une HTAP primitive ou secondaire à une sclérodermie. Contrairement à l époprosténol (FLOLAN), il est administré par voie orale. Dans les stades III de la maladie, il peut être administré en 1 ère intention. En l absence de réponse clinique et hémodynamique suffisante après 3 à 4 mois, l époprosténol (FLOLAN) sera prescrit. Son efficacité n est pas établie chez les patients atteints d hypertension artérielle pulmonaire de classe I ou II ou sévère (classe IV). Le maintien de l efficacité symptomatique du bosentan (TRACLEER) au-delà de 22 semaines n est pas connu. On ne dispose pas d étude clinique ayant comparé le bosentan et l époprosténol. Remarque : - L utilisation du bosentan en association avec l époprosténol n est pas recommandée. En cas d échec médicamenteux, la transplantation poumon ou cœur-poumon est la seule alternative. 7
4.4. Population cible - L HTAP primitive est une maladie rare (incidence de 1 à 2 cas par million d habitants), soit entre 60 et 120 patients nouveaux chaque année en France. La médiane de survie tous stades de la maladie confondues sous traitement conventionnel est de 2,8 ans. A partir de ces données, la prévalence estimée est de 130 à 250 cas d HTAP primitive. Selon la firme, l incidence est mal connue et est sous-évaluée. La prévalence serait de l ordre 550 à 600 cas en France. - La prévalence estimée de la sclérodermie en France est de 6 000 à 12 000 cas. Entre 900 et 1 800 patients auraient une sclérodermie compliquées d HTAP. Pour 75% de ces patients, le diagnostic est porté en classe fonctionnelle III/IV. La population cible serait de l ordre de 1 090 à 1 800 patients. 4.5. Recommandations de la Commission de la Transparence Avis favorable à l'inscription sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics. 8