MYÉLOME & MGUS Sujet âgé Capacité de gérontologie 2014-2015
MYÉLOME MULTIPLE Prolifération monoclonale plasmocytaire dans la moelle osseuse synthèse d une Ig monoclonale complète ou incomplète lésions osseuses ( sécrétion par les plasmocytes ou le microenvironnement de cytokines : IL6, TNFα, MIP1, qui stimulent l activité des ostéoclastes)
Épidémiologie 1% des kcs, 12% des hémopathies malignes Environ 3000 nouveaux patients/an en France Age médian au diagnostic : 71 ans Étiologie inconnue : radiations ionisantes, insecticides H/F = 1,5/1
Myélome Multiple en France Année 2000 3100 patients répartis selon âge Age 39 40-49 50-59 60-79 80 Nb de patients 44 169 410 1851 637 % 1,5 5,5 13 60 20
Épidémiologie Les quatre localisations les plus fréquentes en 2012 sont - le myélome multiple/plasmocytome (4 888 nouveaux cas) - la LLC/LMNH lymphocytique (4 464) - le LMNH diffus à grandes cellules B (4 096) - les syndromes myélodysplasiques (4 059) Estimation nationale de l incidence des cancers en France entre 1980 et 2012. Étude à partir des registres des cancers du réseau Francim Partie 2 Hémopathies malignes. SEPTEMBRE 2013
Estimation du nombre de nouveaux cas d hémopathies malignes en France en 2012 chez l homme et la femme selon les principaux types
Physiopathologie Rajkumar blood 2005
Physiopathologie Prolifération plasmocytaire et Pathogénécitéde l Ig monoclonale Insuffisance médullaire Insuffisance rénale Lésions ostéolytiques, hypercalcémie Inhibition des clones plasmocytaires normaux Ig normales sensibilité aux infections Dépôts de chaînes légères dans différents organes : Amylose
MM caractéristiques initiales Douleurs osseuses 66% des pts Anémie 66% Insuffisance rénale 20% pts Pic électrophorèse 80% pts, IF + 90% Hypercalcémie 20% Lésions osseuses radiologiques 80%
Frottis sanguin:rouleaux
EPP & EIF
EPP : Cas particulier hypogammaglobulinémie Myélome à chaines légères Myélome non secrétant
IFU
Myélogramme Infiltration plasmocytaire (> 10 %) Plasmocytes souvent anormaux, noyau jeune, binucléés, chromatine fine, peu de cytoplasme
Lésions osseuses Formes ostéolytiques (multilacunaires ou à déminéralisation diffuse): les plus fréquentes Formes condensantes, très rares, entrant souvent dans le cadre du syndrome POEMS (neuropathie périphérique, organomégalie avec souvent une splénomégalie, signes endocriniens, cutanés)
Lésions osseuses:crâne
Lésions osseuses:os longs
Lésions osseuses:rachis
Lésions osseuses Le scanner permet de mieux visualiser certaines lésions vertébrales ou costales et l extension tumorale péri osseuse L IRM montre souvent des lésions méconnues par les radiographies standards, permet de dépister des signes d infiltration péri durale dans les localisations rachidiennes et aide au diagnostic différentiel entre tassement ostéoporotique banal et lésion myélomateuse
Manifestations hématologiques Conséquences de l infiltration médullaire : L anémie est le signe le plus habituel Parfois, pancytopénie sévère Artéfacts possibles : Fausse macrocytose, dûe au phénomène des rouleaux d hématies Hémodilution liée à l hypergammaglobulinémie (qui peut artificiellement majorer l intensité de l anémie) Fausse neutropénie par augmentation de la marginalisation des PN Rare leucémie à plasmocytes: plasmocytes dans le sang>2000/mm³)
Manifestations rénales Complication ± tardive, peut être présente d emblée Due à la précipitation de chaînes légères d Ig dans les tubules rénaux IRA déclenchée par la déshydratation (épisode fébrile), l hypercalcémie, l injection de produits de contraste iodés, AINS Autres : Amylose
Autres complications Infections, favorisées par l hypogammaglobulinémie (notamment pneumopathies), aggravées éventuellement par une neutropénie Paraplégies, tétraplégies (par compressions ou infiltrations péridurales) Syndrome d hyperviscosité : bourdonnements d oreille, diminution de l acuité visuelle, diplopie, risque de coma qui peut être rapidement réversible par échanges plasmatiques; parfois thrombopathie acquise Leucémie aiguë secondaire (favorisée par les alkylants)
Myélome asymptomatique ("smoldering myeloma") Critères diagnostiques internationaux 2003 Pic monoclonal > 30 g/l et / ou Plasmocytose médullaire > 10% Absence d'atteinte organique (CRAB) 15% des MM Risque de progression ~ 10% par an Relève d'une surveillance
Myélome multiple symptomatique Critères diagnostiques internationaux 2003 Présence d'une protéine monoclonale Plasmocytose médullaire > 10 % Présence d'une atteinte organique Calcémie ( > 0,25 mmol/ N ; > 2,75 mmol/l) Insuffisance Rénale (créat > 20 mg/dl ou 173 mmol/l) Anémie (Hb < 2g/dL / N ; Hb < 10 g/dl) Lésions osseuses (Bone lesions) Hyperviscosité symptomatique Amylose Infections bactériennes récidivantes (>2 épisodes en 12 mois)
Classification de Durie et Salmon Stade I Hb > 10 Ca < 3 mmol L. Os 0 ou plasmocytome IgG < 50 g / l A < 30 g / l Bjur. < 4 g / 24 H Stade III < 8,5 3 mmol multiples > 70 g / l > 50 g / l > 12 g / 24 H MS 72 mois 28 mois A : créatinémie < 180 mmol/ l B : créatinémie 180 mmol/ l
Facteurs de mauvais Pc Masse tumorale : Hb, Ca, lésions osseuses, plasmocytose médullaire β2 microglobuline Anomalies chromosomiques : Délétion du 13q Translocation 4,14 Délétion du 17p Hypodiploïdie CRP, LDH, albumine
International Staging System ISS Stade Paramètres Survie médiane I II III ß2 < 3,5 mg/l Albumine 35g/l 3,5 mg/l ß 2 < 5,5 mg/l ou Albumine < 35g/l ß 2 5,5 mg/l 62 mois 44 mois 29 mois
TRAITEMENT Buts : Améliorer la survie Éviter les complications osseuses/thrombotiques Qualité de vie (fatigue hospitalisation perte d autonomie)
Traitement symptomatique Atteinte osseuse, compression médullaire : antalgiques, radiotherapie, laminectomie décompressive, vertébroplastie Hypercalcémie : hyperhydratation,ctc, diphosphonates (pamidronate, zoledronate, clodronate PO : prévention de l activité ostéoclastique ) Anémie : transfusion, EPO Insuffisance rénale : hyperhydratation, alcalinisation des urines, hémodialyse si besoin puis chimiothérapie Infections : ATB, Gammaglobulines Syndrome d hyperviscosité : plasmaphérèses
Traitement anti tumoral Concerne les MM symptomatiques ( stades II et III ) L âge avancé n est pas un motif d abstention - Traitement de référence (Avant 2000) : MP Melphalan - Prednisone, mais taux de réponse 50% - Avancée majeure ces 10 dernières années : Nouvelles molécules Thalidomide, Bortezomid (Velcade), Lenalidomide (Revlimid) -MPT : Melphalan, Prednisone et Thalidomide - MPV : Melphalan, Prednisone et Velcade - Rev-Dex : Revlimid, Dexamethasone
Thalidomide - Action immunomodulatrice par inhibition de production de TNF α - Action anti-angiogenèse : inhibition de production de facteurs angiogènes : VEGF, FGF-β - Il induit également l apoptose des cellules plasmocytaires par activation de la caspase 8 - Effets secondaires : neuropathie périphérique, somnolence, constipation, accidents thrombo-emboliques
Velcade Inhibiteur du protéasome induction d apoptose Effets secondaires : cytopénie, trouble du transit, neuropathie Tolérance améliorée - en hebdomadaire (Palumbo, JCO 2010) - par voie sous-cutanée (Moreau, Lancet Oncol 2011)
(1) Protocole VMP Posologie VELCADE : 1,3 mg/m² de surface corporelle 2 fois par semaine pendant 2 semaines : jours 1, 4, 8 et 11 suivies d une période de 10 jours sans traitement (jours 12 21) 8 cycles de traitement maximum Schémas hebdomadaires
Lénalidomide Plus immunomodulateur que Thalidomide Effets II : Constipation/diarrhée, éruption cutanée, thrombose veineuse, cytopénie Indiqué dans le MM en mauvaise réponse ou en rechute 25 mg / j 21 / 28 jours R-Dexamethasone MPR
Précautions En cas d insuffisance rénale sévère Eviter le thalidomide Revlimid : 5-10 mg/j 21j/28j Velcade : doses inchangées Si traitement par Thalidomide ou Revlimid prophylaxie par HBPM/aspirine
Questions? Meilleur traitement d'induction? Melphalan encore nécessaire? Durée optimale du traitement? Intérêt d'un traitement d entretien?
Innovations thérapeutiques Immunomodulateurs:Pomalidomide(Immovid/ Pomalyst) Inhibiteurs du protéasome: Carfilzomib (Kyprolis), Ixazomib (MLN-9708) (voie orale). Plus performantes en cas de résistance au Velcade, et moins neurotoxiques Inhibiteurs de l histone désacétylase(hdac) Ac monoclonaux : élotuzumab, daratumumab La Bendamustine: En énième ligne, une réponse partielle a été obtenue chez 30 % des patients et dans 20% des cas, il y a eu une stabilisation de la maladie.
Myélome Multiple : Survie globale Kumar Blood 2009 111:2516
CONCLUSION Des progrès incontestables ont été réalisés dans la prise en charge du MM des patients âgés de plus de 75 ans, en première ligne de traitement De plus en plus de protocoles d études pour les patients âgés Perspectives Traitement de maintenance Nouveaux inhibiteurs du protéasome et nouveaux Immunomodulateurs Intérêt d une évaluation gériatrique Pas de données gériatriques dans les publications portant sur le MM
MGUS ou GMSI 1 % dans la population générale, 10 % chez les plus de 80 ans Leur diagnostic repose sur l'élimination des autres causes de pic d Immuglobuline monoclonale Peut se voir au cours des connectivites, LMNH, Kcs viscéraux Environ 25 % des MGUS évoluent dans les 20 ans qui suivent le diagnostic vers un myélome ou une autre hémopathie lymphoïde maligne Il n'existe pas, pour l'heure, de facteur prédictif satisfaisant du risque évolutif des MGUS
MGUS : prévalence
MGUS ou GMSI critères diagnostiques Plasmocytose médullaire < 10 % Paraproteine IgG < 30g/l, IgA < 20g/l, CLL < 1 g/24h); stable Taux normal des autres Ig Pas de manifestation clinico-biologique CRAB
MGUS : progression 1% par année Vers : Myélome multiple, Waldenström, amylose, LNH, LLC, plasmocytome
MGUS : risque évolutif Critères : IgA ou IgM pic > 15g/l k/l anormal Scores 0 = 5% à 20 ans 1 = 21% 2 = 37% 3 = 58% Rajkumar Blood 2005
MGUS : causes de décès
CAT selon le pic IgM NFS, imagerie (TDM) Si doute = BOM ou myélogramme + phénotypage Autres NFS, Ca++, protéinurie des 24h, RX Si doute = myélogramme Surveillance tous les 6 mois puis tous les ans