PLAN INTRODUCTION Classification Et Généralités des Herpes Virus Infection et réponse immunitaire... 24

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4 PLAN INTRODUCTION Classification Et Généralités des Herpes Virus Les différents types d herpes Virus de l herpès simplex type 1 (HSV-1) Virus de l herpès simplex type 2 (HSV-2) Virus de herpétique humain de type 3 (VZV) Virus herpétique humain de type 4(EBV) Virus herpétique humain de type 5 (CMV) Virus herpétique humain de type 6 (HHV6) Virus herpétique humain de type 7 (HHV7) Virus herpétique humain de type 8 (HHV8) La structure de HSV La réplication du HSV Attachement et entrée du virus dans la cellule Expression des gènes Réplication de l ADN viral Assemblage, encapsidation et bourgeonnement Infection et réponse immunitaire Pathogénèse : neurovirulence et latence Etablissement, maintien et réactivation de la latence Phase d établissement Phase de maintenance... 27

5 Phase de réactivation La neurovirulence Définition L encéphalite herpétique Manifestations cliniques Syndrome infectieux Syndrome méningé Syndrome encéphalitique Formes cliniques Epidémiologie de l herpès simplex virus Démographie Epidémiologie générale Epidémiologie des diverses formes cliniques d herpès L herpès oro-labial L herpès génital L herpès maternel L herpès néonatal L herpès oculaire Transmission Réponse immunitaire Manifestations cliniques Herpès oro-facial Primo infection Récurrences... 58

6 Herpès cutané localisé Herpès cutané diffus lié à la pratique d un sport de contact Infection herpétique d une dermatose (syndrome de Kaposi-Juliusberg) Herpès génital Primo infection Récurrences Qualité de vie de l herpès génital Herpès néonatale Herpès oculaire Herpès oculaire primaire Herpès oculaire récidivant Particularités de l infection herpétique chez la femme enceinte Herpès respiratoire HSV et le parodonte Les infections chez les patients immunodéprimés Diagnostic de l infection secondaire au HSV Evaluation des risques et prévention des infections Risques professionnels et méthodes de prévention Critères de caractérisation de l exposition Circonstances d exposition Gestion des risques Protection collective... 74

7 Prévention individuel Prévention secondaire Aptitude des soignants porteurs de HSV La vaccination anti HSV : perspectives Objectifs de la vaccination anti-herpétique Vaccin prophylactique Vaccin thérapeutique Nouvelles approches et essais cliniques en cours Traitement et résistance de l herpès simplex virus aux antiviraux Traitement de l herpès simplex virus Herpès oro-facial Primo-infection Récurrences Herpès génital Primo infection et infection initial non primaire Récurrences Herpès néonatal Herpès de la femme enceinte Primo infection ou infection initiale non primaire Récurrences Herpès oculaire Formes particulières Syndrome de kaposi ; juliusberg Erythème polymorphe récidivant

8 Herpès au cours des sports de contact (herpès gladatorium) Les différents antiviraux antiherpétiques Pourquoi on guérit pas d un herpès La résistance des virus herpès simplex aux antiviraux La résistance aux médicaments et aux analogues nucléosidiques La différence entre HSV1 et HSV Détection de la résistance aux antiviraux Approche phénotypique Les facteurs influençant les mesures de la sensiblité Les méthodes phénotypiques d évaluation de la résistance Réduction des plaques Colorimétrique ("dye uptake assay") Cytofluorométrie Hybridation Approche génotypique Mutations dans le gène de la TK associées à une résistance Mutations dans le gène de l ADN pol associées à une résistance Epidémiologie de la résistance à l aciclovir

9 La découverte de l hélicase-primase (H-P) en tant que cible antivirale Gestion des infections résistantes à l aciclovir Pathogénicité des virus résistants CONCLUSION RESUMES BIBLIOGRAPHIE ANNEXES

10 1 Introduction

11 2 L es infections à virus herpès dont les premiers regards remontent au corpus hippocratique, ont posé et posent encore aux sciences médicales des questions étonnamment variées. Ces deux termes ; Herpès et virus ont près de deux mille ans. Après une longue histoire indépendante ; le XX ème siècle les réunit grâce au développement des technologies et de la virologie moléculaire. En 1950, Burnet et Buddingh ont montré que le HSV pourrait devenir latent après une primo-infection, devenant réactivé après la provocation. En 1988 le prix Nobel de physiologie et de médecine est décerné à Gertrude B. Elion pour la mise au point de l aciclovir ; premier agent antiviral efficace et facilement utilisable en clinique. Dû à sa grande distribution à travers le monde, à ses propriétés biologiques particulières et à sa grande complexité, le virus Herpès simplex est probablement l un des virus les plus fascinants que l Homme ait connu. Ses manifestations cliniques sont très variées ; d asymptomatique jusqu à occasionnellement des déficiences visuelles et des atteintes potentiellement mortelles essentiellement chez les nouveaux nés, les femmes enceintes et les immunodéprimés. Les connaissances sur le HSV ont progressé au cours des dernières années. De nouvelles technologies de détection se sont développées permettant ainsi de raffiner le diagnostic. L infection herpétique sous ses différentes formes est le plus souvent assez évocatrice pour que le diagnostic clinique seul soit suffisant. Néanmoins, il existe des situations où ce diagnostic peut être pris en défaut soit par manque de sensibilité

12 3 (excrétion asymptomatique) soit par manque de spécificité (nombreuses formes atypiques). (17, 110) Les projets de cette thèse de doctorat chevauchent deux univers intéressants : la biologie cellulaire et la virologie. Nos buts est de soulever les sujets les plus importants et les plus pertinents à l étude du virus de l herpès simplex et d éclaircir la relation entre l herpès simplex virus et l être humain et l inefficacité de certains traitements préventifs et curatifs. Le premier chapitre porte sur les caractéristiques générales des herpès simplex virus type 1 et 2. Le deuxième chapitre aborde la prévention, le traitement et la résistance des virus de l herpès simplex aux antiviraux.

13 1. Classification et généralités des herpès virus 4

14 5 Le virus de l herpès simplex (HSV) fait partie de la grande famille des Herpèsviridae regroupant plus de 300 virus connus, infectant les animaux ou les êtres humains. L'herpès est une maladie infectieuse très répandue, il affecte un nombre impressionnant de plus d'un milliard d'individus dans le monde. Les manifestations cutanéo-muqueuses sont connues et décrites depuis l'antiquité. Les formes cliniques les plus fréquentes de l'infection herpétique sont bénignes ; elles se présentent sous des aspects très variables en fonction de leur localisation et du terrain sur lequel elles surviennent. En raison d'une propriété biologique spécifique aux virus de l'herpès qui est la latence, l'infection persiste silencieusement malgré la présence d'anticorps circulants, chez des sujets sans déficit immunitaire puis réapparaît. Par ailleurs, la gravité des complications infectieuses peuvent mettre en jeu le pronostic vital ou fonctionnel. Exemple l herpès néonatale qui est une affection certes rare, mais grave avec un risque élevé de mortalité et de séquelles neurologiques. (46, 52, 92) Chez les sujets immunodéprimés, on note des infections cutanéomuqueuses plus sévères et ulcéro-nécrotiques, qui surviennent avec une grande fréquence, et se propagent aux autres viscères (œsophage, poumon). Ainsi que des infections rares mais à lourde morbidité (rétinites, hépatites, encéphalites), qui affectent de façon sporadique des sujets sans déficit immunitaire. (92)

15 LES DIFFERENTS TYPES D HERPÈS La famille des herpès virus comprend huit types différents. Leur appellation officielle est indiquée par des nombres de 1 à 8 de la façon suivante : virus herpétique humain 1 à 8 (VHH1-VHH8) (Fig. 1) (30) Virus herpétique humain de type 1 (HSV1) Le virus herpétique humain de type 1 (VHH1) est aussi connu sous le nom de virus de l'herpès simplex de type 1 (HSV1). Il cause plus particulièrement les boutons de fièvre autour de la bouche. HSV1 peut aussi entraîner une infection de la région génitale et provoquer un herpès génital. Les infections à HSV1 sont contagieuses et se propagent habituellement à travers des lésions de la peau ou des muqueuses, lors d'un contact épidermique direct avec une personne infectée. HSV1 est plus susceptible de se propager par des objets, tel le partage des ustensiles, des rasoirs et des serviettes avec une personne qui présente une lésion évolutive. (111) Virus herpétique humain de type 2 (HSV2) Le virus herpétique humain de type 2 (VHH2) est aussi appelé virus de l'herpès simplex 2 (HSV2). Il cause plus particulièrement l'herpès génital, une infection sexuellement transmissible. Il peut aussi provoquer des boutons de fièvre dans la région du visage. Tout comme HSV1, HSV2 est contagieux et se propage par contact épidermique direct.

16 7 Fig. 1 : Les huit herpès virus humains : trois sous familles et six genres. (5)

17 8 Le contact sexuel constitue la principale voie de transmission, étant donné que le virus ne survit pas très longtemps à l'extérieur de l'organisme. HSV2 serait responsable de 70% des cas d herpès néonatal. (111) Une étude effectuée en 2014 recrutant 1000 personnes de la municipalité d Umeâ située dans le nord de la suède a montré que la réactivation de l herpès simplex 2 augmente le risque de la maladie d Alzheimer ; la présence d anticorps anti-hsv IgM double le risque de développer la maladie d Alzheimer ; alors que la présence d anticorps anti-hsv IgG n a pas augmenté le risque de la maladie. (63) Une autre étude faite par Frédéric Thomas en 2011 dans 64 pays dans le monde a identifié l herpès simplex virus de type 2 comme un agent étiologique de cancer chez les humains, en particulier le cancer de la prostate. Cette étude confirme non seulement que le cancer de la prostate et HSV2 sont positivement associés, mais elle révèle également l existence d une relation positive entre HSV2 et le mélanome chez les femmes et les hommes. (98) Virus herpétique humain de type 3 (VZV) Le virus herpétique humain de type 3 (VHH3) se nomme aussi virus de la varicelle et du zona (VZV). VZV est responsable de la varicelle. Il cause parfois une infection virale récurrente de la peau appelée herpès zoster ou zona. Le zona survient lorsqu'un virus de la varicelle et du zona,

18 9 demeuré latent après une poussée initiale de varicelle, est réactivé. Comme son proche parent le HSV1, l'herpès zoster a tendance à infecter les cellules cutanées et les neurones. Le virus apparaît parfois le long du parcours des fibres nerveuses, causant de multiples vésicules à l'endroit où elles aboutissent aux cellules cutanées. Etant donné que l'infection atteint souvent tout un groupe de neurones, le zona est habituellement plus violent que la récurrence d'un herpès simplex. Les lésions apparaissent généralement sous forme de bande ou de ceinture qui se dessine sur un côté du corps et elles sont souvent accompagnées de démangeaisons, de fourmillements ou même de douleurs très fortes. La guérison s'opère entre 2 et 4 semaines et il arrive qu'il reste des cicatrices. Une névralgie postherpétique est une complication du zona qui fait que les douleurs liées à l'infection peuvent persister pendant des mois et même des années. La plupart des gens qui développent un zona n'ont pas de récidive. (111) L'organisation mondiale de la santé envisage la vaccination contre le VZV dans les pays où la varicelle est un problème important de santé publique. Plusieurs pays ont mis en place la vaccination universelle contre la varicelle chez les enfants. (19) Virus herpétique humain de type 4 (EBV) Le virus herpétique humain de type 4 (VHH4) est aussi connu sous le nom de virus d'epstein-barr. Il constitue la principale cause de la mononucléose infectieuse, ou «la maladie du premier baiser». C'est une maladie contagieuse qui se transmet par la salive. La toux, les éternuements

19 10 ou le partage des ustensiles avec une personne infectée peuvent transmettre le virus d'une personne à l'autre. (111) Virus herpétique humain de type 5 (CMV) Le virus herpétique humain de type 5 (VHH5) est le nom homologué du cytomégalovirus (CMV). Le CMV provoque aussi la mononucléose. Il arrive que chez des personnes dotées d'un système immunocompétent, le virus ne provoque même pas de symptômes. Il peut être transmis par contact sexuel, au cours de l'allaitement, lors de transfusions sanguines ou de transplantations d'organes. Il risque de causer des problèmes aux nouveaux-nés et d'entraîner une hépatite. L'infection au CMV compte parmi les complications les plus dangereuses du SIDA. Il peut entraîner des diarrhées, de graves problèmes de vision y compris la cécité, des infections à l'estomac et à l'intestin et même la mort. Alors que le virus est pratiquement inoffensif chez la plupart des personnes qui possèdent un système immunitaire fort, il peut être étonnamment néfaste pour des personnes dont le système immunitaire est affaibli. (111) Virus herpétique humain de type 6 HHV6 est un membre de la famille des Roséolovirus du groupe des bêta-herpès virus. Ce virus est ubiquitaire. Il infecte la grande majorité des enfants dans les premières années de la vie et persiste comme la majorité des autres Herpès virus sous forme d infection

20 11 latente après la primo-infection. Comme tous les Herpès virus, des réactivations sont possibles, favorisées par l immunodépression. Deux sous-types de HHV6 sont définis : HHV6A et HHV6B. Alors que ces deux sous-types partagent de grandes homologies de leur séquence génomique, leur épidémiologie et leur pouvoir pathogène sont très différents. HHV6B est responsable de la majorité des primo-infections avec manifestations cliniques en particulier cutanées. HHV6A a principalement un tropisme neurologique. (25) Virus herpétique humain de type 7 Le virus herpétique humain de type 7 (VHH7), est étroitement lié au VHH6. Tout comme les autres virus herpétiques humains, VHH6 et VHH7 sont tellement répandus que la plupart des humains en ont été affectés à une période ou l'autre de leur vie. VHH7 provoque lui aussi la roséole, mais ses autres effets cliniques sont mal connus. (111) Virus herpétique humain de type 8 Le virus herpès humain 8 (HHV8) aussi dénommé virus herpès associé au sarcome de Kaposi (KSHV) est le dernier virus découvert de la famille des Herpèsviridae. Ce virus oncogène est associé en plus du sarcome de Kaposi (SK) à des maladies lympho-prolifératives plus rares telles que le lymphome diffus des séreuses et la maladie de Castleman. Son mode de transmission par voie sexuelle a initialement été décrit puis la

21 12 possibilité de transmission par voie salivaire, mère-enfant et intrafamiliale a été établie. La transmission sanguine du virus reste controversée. Ces modes de transmissions ainsi que les prévalences de l infection paraissent varier selon les origines géographiques. La contamination par voie sexuelle a plutôt été rapportée aux États-Unis et en Europe du Nord où la séroprévalence est de moins de 5 %. Une transmission mère-enfant et entre enfants semble jouer un rôle majeur en zone fortement endémique tel qu en Afrique de l Est et du Centre où les taux de prévalence peuvent dépasser les 50 %. Dans le bassin méditerranéen où la prévalence de l infection varie généralement de 10 à 25 %, des modes de transmission autres que sexuels ont également été notés. (Tableau I) (41)

22 13 DESIGNATION NOMS COMMUNS GENRE SOUS- FAMILLE Virus Herpès humain 1 (VHH-1) Virus herpès simplex 1 (HSV-1) Simplexvirus Alpha (α) Virus Herpès humain 2 (VHH-2) Virus herpès simplex 2 (HSV-2) Simplexvirus Alpha (α) Virus Herpès humain 3 (VHH-3) Virus Varcella- Zoster (VZV) Varicellovirus Alpha (α) Virus Herpès humain 4 (VHH-4) Virus Epstein-Barr (EBV) Lymphocryptovirus Gamma (γ) Virus Herpès humain 5 (VHH-5) Cytomégalovirus (CMV) Cytomégalovirus Bêta (β) Virus Herpès humain 6A et 6B (VHH-6A et VHH- 6B) Virus Herpès humain 7 (VHH-7) VHH6 Roséolovirus Bêta (β) VHH7 Roséolovirus Bêta (β) Virus Herpès humain 8 (VHH-8) Herpès virus associé au Sarcome de Kaposi (KSHV) Rhadinovirus Gamma (γ) Tableau I : Virus herpétiques humains. (39)

23 LA STRUCTURE DU HSV HSV est un virus enveloppé, faisant environ 150 à 200 nm de diamètre, partageant de nombreuses caractéristiques structurales avec les autres virus herpétiques humains. Une particule virale mature est constituée de quatre éléments spécifiques. 1- Un core opaque = nucléocapside composée d un ADN bicaténaire linéaire constituant le génome viral enroulé sur une protéine en forme de bobine. 2- Une capside protéique icosaédrique (20 faces) composée de 162 capsomères ; formé chacun de polypeptides conférant l antigénicité de groupe et d espèce ; faisant environ 100 nm. 3- Un tégument entourant la capside, qui est en réalité une substance amorphe intermédiaire où se localisent quelques protéines virales. 4- Une enveloppe bilipidique parsemée de 12 glycoprotéines virales présentes en quantité variable dans laquelle sont insérées des glycoprotéines. (Fig. 2) (30, 56, 68)

24 15 Fig. 2 : Structure du virus Herpès simplex. (56)

25 LA REPLICATION DU HSV Attachement et entrée du virus dans la cellule L entrée du HSV dans une cellule est un événement hautement organisé impliquant les glycoprotéines B, C, D et K de même que l hétérodimère gh/gl qui sont tous intercalés dans l enveloppe bilipidique du virus. La première étape est initiée par l attachement de la gc à des segments d héparane sulfate présents à la surface de la cellule hôte. Bien que ce processus augmente l infectivité de la particule virale, la gc n est pas nécessaire pour la réplication et la croissance du virus dans des conditions in vitro. D ailleurs, les cellules n exprimant pas de résidus d héparane sulfate à leur surface demeurent faiblement permissives à l infection par le HSV. L attachement de la particule virale est par la suite stabilisé par l interaction entre gd et un récepteur cellulaire appartenant à un groupe de protéines appelées les «Herpès virus entry proteins» (Hve) qui semble jouer un rôle important dans l'entrée de HSV dans les cellules. Cette proteine (Hve) est un membre de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale qui est impliqué dans la réglementation inflammatoire grâce à l'interaction avec les ligands naturels lymphotoxines alpha et LIGHT 30. Les virions Herpès simplex peuvent aussi utiliser l endocytose ph dépendante pour déclencher l'infection des cellules hôtes. HSV peut utiliser une voie acide dépendant pour pénétrer dans les cellules épithéliales de la muqueuse. (4, 9, 26, 27, 36, 62, 85)

26 17 Une fois le virus stabilisé à la surface de la cellule, l enveloppe bilipidique fusionne avec la membrane cellulaire via un mécanisme où gd, gb et gh/gl sont requis, toutefois, ce processus reste encore à clarifier. Une fois la fusion effectuée, la capside virale et le tégument font leur entrée dans le cytoplasme cellulaire. Certaines protéines de la capside vont continuer leur cheminement jusqu au noyau via les microtubules alors que quelques protéines tégumentaires (la «viral host shutoff protein» (HSV) et US11) arrêtent leur progression dans le cytoplasme. Cette théorie est d ailleurs supportée par l observation d une accumulation de capsides vides à la surface nucléaire. (38) Expression des gènes Les virus à ADN interfèrent généralement avec le métabolisme de la cellule hôte dans le but de détourner et d utiliser la machinerie cellulaire pour leur multiplication. Généralement, le HSV procède à la synthèse de deux types de protéines particulières, les protéines dites non-structurales, servant à la transcription et la réplication virale et les protéines structurales nécessaires à l assemblage de la particule virale. Lors de l expression des gènes viraux, tous les virus herpétiques s illustrent par une dynamique traductionnelle temporelle. (Fig. 3) (6)

27 18 Fig. 3 : Schéma d une infection productive par le HSV dans la cellule hôte. (90)

28 19 En effet, les gènes du HSV sont divisés en trois classes se différenciant selon leur ordre chronologique d expression : les gènes très précoces (α), les gènes précoces (β) et les gènes tardifs (γ). Dans un premier temps, les gènes α vont être transcrits et viennent stimuler la transcription des gènes β qui à leur tour vont initier le même phénomène avec les gènes γ. Il est important de noter toutefois que ces gènes viraux ne sont pas transcrits selon des étapes ponctuelles mais plutôt de manière progressive lors de l infection par le HSV. La transcription des gènes viraux prend place immédiatement après l inclusion de l ADN viral au sein du noyau cellulaire (Fig. 3). Comme le HSV ne possède aucune ARN pol, c est celle de la cellule hôte qui se prêtera au processus transcriptionnel. En effet, l ARN pol II de la cellule hôte est responsable de la transcription de tous les ARN messagers viraux. Bien que les protéines cellulaires soient suffisantes pour permettre la transcription de la majorité des gènes viraux, certaines protéines virales s avèrent être indispensables pour la transcription du génome complet. En fait, chaque étape de la transcription est marquée par la présence de protéines virales essentielles qui vont agir de concert avec des facteurs de l hôte dans le but ultime de réaliser une infection productive. (75, 90) Réplication de l ADN viral La réplication virale se déroule dans le noyau des cellules infectées dans des compartiments de réplication. HSV code pour sept protéines de réplication essentiels ; Six d'entre eux jouent un rôle de réplication «de

29 20 base» à la fourche de réplication et sont conservées dans tous les herpès virus connus : ADN simple brin qui code pour une protéine de liaison (connue sous le nom de ICP8 ou UL29), une ADN polymérase de deux sous-unités (sous-unité catalytique Pol et sous-unité de processivité UL42), et une sous-unité en trois hélicase / primase complexe (H / P : UL5, UL8, et UL52). En plus des protéines de réplication de base, HSV-1 et HSV-2 codent également à une protéine de liaison d origine (UL9). (105) «Origin binding protein» ou UL9 : Cette protéine de 851 acides aminés (a.a.) se lie aux origines de réplication virale via des séquences d ADN spécifiques. UL9 entraine une distorsion dans la structure génomique pour former un anneau d ADN simple brin tout en recrutant ICP8 qui va à son tour stimuler et amplifier l activité hélicase d UL9. «Single-stranded DNA binding protein» (ICP8 ou UL29) : Cette protéine de 1196 a.a. est nécessaire tant pour la réplication virale que pour l expression des gènes γ et lie l ADN simple-brin d une manière préférentiellement coopérative (non-compétitive). ICP8 déstabilise la structure en hélice de l ADN viral et assure la renaturation de l ADN simple-brin complémentaire. En plus de participer à l activité hélicase de UL9, ICP8 stimule la fonction hélicase du complexe UL5/UL52/UL8 et module l activité ADN pol de UL30. La capacité d ICP8 à interagir avec tant de protéines virales et possiblement cellulaires lui octroi le rôle de protéine de fondation pour la réplication de l ADN viral. Elle recrute les

30 21 différents éléments dans l ordre et aux endroits respectifs dans le noyau des cellules infectées. «Helicase-primase complex» (UL5/UL52/UL8) : Ce complexe hétérodimèrique est formé des protéines virales UL5, UL52 et UL8. UL5 est un résidu de 882 a.a. contenant un site de liaison à l ATP et un motif hélicase. UL52 est une protéine de 1058 a.a. ayant un motif capable de lier des métaux divalents, une propriété comparable à celle des autres ADN primases cellulaires. Les fonctions hélicase-primase, caractérisées par une orientation 5-3 et ATP-ase, sont assurées par le complexe formé d UL5 et UL52. La présence d UL8 et d ICP8 stimule l activité enzymatique globale du complexe. «DNA pol holoenzyme» (complexe ADN pol ou UL30/UL42) : L ADN pol est un hétérodimère formé par la sous-unité catalytique UL30 (1235 a.a.) et le facteur de processivité UL42 (488 a.a.). UL30 sert d ADN pol pour le HSV. Cette unité enzymatique présente une forte homologie nucléotidique avec les autres ADN pol de type α retrouvées chez les mammifères. Cet enzyme est également doté d une activité exonucléase 3-5 lui permettant de corriger les erreurs insérées lors de la copie du brin d ADN matrice. La présence d UL42 augmente la processivité d UL30 et leur étroite collaboration est nécessaire lors de la réplication de l ADN viral. L ADN pol représente une cible de choix pour le développement d agents antiviraux en raison de sa large spécificité contrairement aux autres ADN pol cellulaires. L interaction entre UL30 et

31 22 UL42 représente également une cible thérapeutique potentiellement intéressante (Fig. 4). (49, 66, 96, 105) Assemblage, encapsidation et bourgeonnement L évacuation de virus de l'herpès simplex (HSV) implique une modification importante des membranes cellulaires et un enveloppement séquentiel. Les glycoprotéines de HSV sont importantes dans ces processus. Les capsides du noyau subissent l enveloppement primaire à la membrane nucléaire interne (INM), et des particules virales enveloppées perdent leur enveloppe par fusion avec la membrane nucléaire externe (ONM). Les capsides livrées dans le cytoplasme subissent ensuite un enveloppement secondaire, impliquant les membranes des appareils de Golgi. L'étape de la perte de l enveloppe implique les glycoprotéines gb et gh/gl agissant de manière redondante. Cette fusion a des caractéristiques communes à la fusion qui se produit entre l'enveloppe du virion et les membranes cellulaires quand HSV pénètre dans les cellules. Les virions enveloppés sont enfin transportés jusqu à la surface cellulaire où ils sont libérés par fusion avec la membrane plasmique. L effet cytopathogène accompagnant le cycle aboutit à la destruction de la cellule hôte (lyse passive ou bien apoptose). (74, 47)

32 23 Fig. 4 : (90) 1) Réplication de l ADN du HSV. 2) La protéine UL9 se lie sur une des origines de réplication virale (oril ou S) et initie le déroulement de l ADN. 3) La protéine ICP8 est recrutée et se lie sur l ADN simple brin. 4) Ce complexe procède ensuite au recrutement des 5 autres protéines requises lors du processus de réplication. 5) La réplication est alors initiée pour ensuite faire place à la réplication virale par cercle roulant

33 24 2. Infections et réponse immunitaire

34 PATHOGENESE : NEUROVIRULENCE ET LATENCE HSV est reconnu pour sa capacité à établir une infection latente dans les ganglions sensitifs où il demeure dissimulé à l abri du système immunitaire et aux thérapeutiques médicamenteuses. Bien que l infection latente soit une caractéristique partagée par tous les virus herpétiques, les ganglions sensitifs de la moelle épinière sont les cibles exclusives des α - Herpèsviridae. Pour HSV1 les ganglions de Gasser sont le plus souvent impliqués, tandis que pour HSV2 se sont les ganglions sacrés de la racine nerveuse (S2-S5) qui sont impliqués. HSV est également capable d envahir le système nerveux central (SNC), une propriété biologique à la fois remarquable et mortelle. (112) Etablissement, maintien et réactivation de la latence Phase d établissement Cette première étape débute suite à l entrée du génome viral dans un neurone sensitif et son transport rétrograde vers le ganglion sensitif. Le génome de HSV-1 est largement inactif pendant la latence, sauf pour l'expression du produit de transcription à latence associée (LAT). (104) L infection du système nerveux central par HSV-1 est moins bien comprise. Chez l'homme, le virus est transmis à travers les synapses et le virus latent est apparemment très répandu dans le système nerveux central.

35 26 La migration intracellulaire de l'agent pathogène repose sur le système de transport à médiation cytosquelette. L actine corticale (un mince réseau d'actine réticulé se trouvant juste au-dessous de la membrane plasmique) est le premier obstacle rencontré par le virus lors de l'infection. Le cortex a le potentiel de prévenir ou de retarder le transit de grands assemblages moléculaires. En outre, l'interruption de la dynamique F-actine altère l entrée de HSV-1. (88, 93, 94, 107) Le calcium est aussi impliqué dans de nombreuses cascades de signalisation. La voie de signalisation la plus courante qui augmente la concentration cytoplasmique en calcium est la voie du récepteur de la phospholipase C (PLC). De nombreux récepteurs de surface cellulaire activent l'enzyme PLC, qui hydrolyse ensuite la membrane phospholipidique pour former IP 3 (inositol-triphosphate). IP 3 diffuse vers le réticulum endoplasmique, se lie à son récepteur (IP3R), qui est un canal Ca 2+, et libère ainsi du Ca 2+ dans le réticulum endoplasmique. L augmentation de la concentration intracellulaire en Ca 2+ a été associée à la fusion de la membrane par une variété des virus, y compris les virus enveloppés. Plusieurs virus ont été rapportés utilisant la voie Ca 2+ pour l'entrée, la réplication et la libération. Par exemple, la liaison de la gp120 du VIH-1 à CD4 et l'engagement des co-récepteurs de chimiokines ont donné lieu à l'activation de voies Ca 2+. De même, l infection de HSV-1 a également ciblé l élévation de la concentration intracellulaire de Ca 2+, qui était évidente 12h post-infection. La fusion de l'enveloppe virale et de la membrane cellulaire a initié la voie Ca 2+, favorisant le transport nucléaire des particules de HSV-1. (107)

36 Phase de maintenance Suite à la mise en place de la latence, HSV est dans un stade où son activité est extrêmement limitée. LAT va aider à maintenir l expression virale à un niveau très bas et ainsi inhiber l activité infectieuse. Le virus doit aussi protéger le ganglion infecté contre les divers mécanismes de l organisme pour être en mesure de survivre. Par exemple, un ganglion trijumeau infecté et en période de latence exprime un niveau élevé d ARNm codant pour les chemokines CCL3, CCL4, CCL5 et CCL10, ainsi que leurs récepteurs respectifs CCR5 et CCR3. Cette hausse d expression serait en cause pour expliquer la conservation de cellules T CD4+ et CD8+ chez les sujets aux prises avec une infection latente. Il est donc essentiel que le virus puisse inhiber l induction de l apoptose par le système immunitaire. HSV n est donc pas inactif, mais attend le moment propice pour réactiver l expression de ses gènes et utiliser le transport rétrograde pour retourner et infecter la zone périphérique innervée par le ganglion. (20, 102) Phase de réactivation Divers stimuli peuvent entraîner la réactivation de HSV et induire son retour à un cycle lytique. L exposition aux rayons UV, les menstruations, la fatigue et l immunosuppression en sont quelques exemples. Le stress va faire augmenter les niveaux de corticostéroïdes, ce qui a pour effet d induire l expression de gènes viraux, donc de favoriser la réactivation du virus (Fig. 5). (44)

37 28 Fig. 5 : Cultures des neurones infectées par HSV-1 de façon latente, et sa réactivation induite par un choc thermique. Des cultures de DRG ont été incubées pendant 15 min à des températures allant de 42 à 46 C et sont ensuite retournées à la température de culture normale de 35 C. Les données indiquent une augmentation de 5000 fois de 42 à 46 C, ce qui est statistiquement significatif sur la base de l'anova. Les températures de 44 à 45 C ont entraîné une augmentation de 400 fois par rapport à 42 C. Des cultures témoins qui ne sont pas soumises à un traitement thermique sont demeurées latent et sans particules virales infectieuses détectées dans ce groupe témoin. (43)

38 29 Il y a eu de nombreuses hypothèses pour expliquer comment le génome viral se dégage de la latence. C est démontré le rôle du gène viral appelé ICP0, qui est connu pour coder à un activateur de la transcription ; une protéine qui active la production des ARN messagers viraux. Une autre idée est que la réplication de l'adn viral commence d'abord, ce qui conduit alors à une augmentation de la synthèse des protéines virales et de l'initiation du cycle lytique. Les deux hypothèses ont été réfutées par des données expérimentales. De nouveaux résultats indiquent qu'une autre protéine virale, VP16, est cruciale pour sortir de la latence. Cette protéine est un composant du virion et est un activateur de transcription très fort. Cependant, il est produit en fin de cycle de la réplication virale. (99) L'excrétion asymptomatique du HSV a été étudiée principalement chez les femmes. En effet elles peuvent excréter le virus «en interne» (à partir du col de l'utérus et du vagin), l'idée que certaines réactivations d'infection peuvent passer inaperçues semble plausible. En revanche, vue l'anatomie des voies génitales chez l'homme, principalement l'épithélium génital de la peau et des muqueuses, le concept de l'excrétion asymptomatique semble minime. Cette question a été illustrée par une étude sur les attitudes des médecins envers l'excrétion asymptomatique du HSV ; dans laquelle les médecins ont tendance à rejeter la possibilité d'excrétion asymptomatique chez les hommes. Ce raisonnement étant erroné, les taux d excrétion asymptomatiques chez les hommes se rapprochent de ceux des femmes. (103)

39 30 La Fig. 6 représente un récapitulatif de la physiopathologie du HSV depuis sa pénétration dans l organisme puis l établissement de la latence dans les neurones sensitifs jusqu'à sa réactivation La neurovirulence Définition La neurovirulence est la capacité du virus d induire un dysfonctionnement nerveux ; cette capacité est dépendante de la neuroinvasion, c'est-à-dire l aptitude à envahir le système nerveux central ou périphérique. Cette capacité dépend de la virulence et la pathogénicité du virus. Après être entré dans les terminaisons nerveuses sensorielles, le virus se propage via le transport axonal rétrograde aux ganglions du système nerveux périphérique (SNP) où une infection productive des neurones s'ensuit. Bien que le virus soit finalement effacé de tous les sites, une infection latente des ganglions du SNP est établie dans un certain nombre de neurones. (Fig. 7) (88) Le gène γ34.5 du HSV code pour ICP34.5 qui contribue de manière significative à la pathogénèse du HSV et également à la neurovirulence en régulant l interféron de type 1. γ34.5 se réplique de manière efficace dans le cerveau. D autre part la capacité de ICP34.5 inhibe la réponse des IFN de type 1 in vivo qui est essentielle pour son rôle dans la virulence neurologique. (23)

40 31 Fig. 6 : La physiopathologie du HSV. (57)

41 32 Fig. 7 : L infection des neurones par HSV. (38)

42 L encéphalite herpétique L Herpès simplex peut se propager à partir de cellules épithéliales de neurones et est typiquement responsable de complications allant de lésions des muqueuses à des infections cérébrales mortelles (par exemple, l encéphalite herpétique). L encéphalite herpétique doit être évoquée de façon systématique devant des tableaux polymorphes car les thérapeutiques antivirales doivent être prescrites sans retard en attendant la confirmation biologique. Elle est due à HSV, de type 1 (95 %) ou 2 (5 %) et, plus récemment, de type 6 chez l'enfant, liée à la réplication du virus quiescent dans les ganglions nerveux céphaliques après une primo-infection oropharyngée ou sexuelle. Il s'agit d'une polioencéphalite aiguë nécrosante et hémorragique affectant de manière bilatérale et asymétrique les lobes temporaux et, parfois, l'insula et les régions frontobasales. C'est une infection endémique dont l'incidence chez l'adulte est de 1 pour à 1 pour par an. L'âge moyen de survenue est 40 ans. La méningoencéphalite à HSV-2 survient en général chez le nouveau-né ou le nourrisson (pic de fréquence dans la période néonatale, puis entre 6 mois et 2 ans). La contamination du nouveau-né se fait au moment de l'accouchement lors du passage dans la filière génitale. (82, 95, 107)

43 Manifestations cliniques Après un début rapide associant un syndrome grippal, une asthénie, voire une altération de l'état général, avec parfois des troubles du comportement et de la personnalité, la symptomatologie est caractérisée par les éléments suivants : Syndrome infectieux La fièvre est presque constante, parfois chiffrée à 40 C ; elle est variable d'un patient à l'autre Syndrome méningé, inconstant Présent dans moins de 50 % des cas, il est rarement franc, se limitant à des céphalées fébriles. La méningite n'est pas souvent le point d'appel initial Syndrome encéphalitique Troubles de la vigilance ou de la conscience Quasi constants, ils sont fluctuants chez un même patient. Ils sont en rapport avec une souffrance cérébrale diffuse ou des manifestations comitiales. Ils sont souvent associés à des troubles neurovégétatifs. Un coma est possible dans les formes graves.

44 35 Manifestations convulsives Elles constituent avec les troubles de vigilance, l'un des motifs les plus fréquents d'admission aux urgences, plus souvent partielles que généralisées, l'association de plusieurs types de crises est caractéristique. Elles traduisent une atteinte du lobe temporal : manifestations à type d'illusions, d'hallucinations, notamment olfactives, gustatives ou auditives. Parfois, un état de mal partiel ou généralisé inaugure le tableau. Modifications du comportement et de la personnalité Il s'agit de familiarité, d'agressivité, de ludisme. Troubles amnésiques Ils touchent les mécanismes de fixation avec oubli à mesure. Autres symptômes Les troubles du langage (aphasie amnésique) à la phase aiguë régressent en général totalement si le traitement est instauré précocement. Les formes très évolutives avec lésions nécrotiques ou œdémateuses de la substance blanche peuvent donner une hémiparésie, en général transitoire. La diminution de l'appétit et la perte de poids sont des symptômes typiques de maladies inflammatoires. Un certain nombre de stimuli inflammatoires sont responsables du déséquilibre de l'homéostasie énergétique, ce qui conduit à des troubles métaboliques. Le Hve (Herpès virus entry proteins) de HSV joue un rôle important dans le développement

45 36 de diverses maladies inflammatoires, telles que l'obésité et l'inflammation intestinale induite par l'alimentation. Cependant, l'activation de la signalisation de HVEM dans le cerveau est responsable de l'anorexie induite par une inflammation et une perte de poids corporel. (50, 87) Formes cliniques Différentes modalités évolutives sont décrites : formes méningées pures bénignes, formes graves conduisant au décès, formes récurrentes dans 5 % des cas. (94) Chez le nouveau-né et le nourrisson, l'expression clinique est très peu symptomatique, d'où l'intérêt de la PCR. (82) 2-2- EPIDEMIOLOGIE DE L HERPÈS SIMPLEX VIRUS Démographie L épidémiologie des infections à virus herpès simplex (HSV) est influencée par les caractéristiques du virus. Il existe deux sérotypes HSV1 et HSV2 qui différent par leur mode de transmission (HSV1 : oro-labial - HSV2 : génital), l âge de la contamination (HSV1 : nourrisson, enfant- HSV2 : adolescent, adulte), les sites lésionnels (HSV1 : au-dessus de la ceinture-hsv2: en dessous), la pathologie (HSV1: atteintes oro-labiales, oculaires, neurologiques-hsv2 : ano-uro-génitales, néonatales, méningées) et la fréquence des récurrences (globalement deux fois plus avec HSV2 qu avec HSV1). (114)

46 37 Les modifications des pratiques sexuelles, le faible niveau socioéconomique, la promiscuité, l augmentation de la prostitution, le développement du tourisme sexuel et l apparition du sida sont largement responsables des modifications de l épidémiologie de l herpès génital et par conséquence les risques d infection materno-fœtale. (7) Epidémiologie générale L incidence de l herpès en Europe en 2000 est présentée par le graphique ci-dessous : (Graphique 1) L infection HSV peut dans certains cas être grave entrainant des séquelles légères, graves ou même la mort. (Graphique 2)

47 38 60 et plus Récurrences des kératites herpétiques Primo infection des kératites herpétiques Récurrence d'herpès labial Primo infection d'herpès labial Graphique 1 : Incidences des manifestations herpétiques en Europe en (7) manifestations cliniques herpétiques pour une population totale européenne de individus, soit 38% de la population concernée. (7) et Plus Hospitalisations Séquelles légères Séquelles graves morts Graphique 2 : Les atteintes et les séquelles provoquées par HSV. (7)

48 39 Une étude sur la prévalence du HSV-2 a été réalisée dans 5 pays échantillons ont été prélevés sur une population comprenant 45% des femmes adultes, 32.7 % des hommes adultes et 22.3 % des enfants et adolescents (0-19 ans). (Tableau II) (21) Il ressort du tableau 2 les résultats suivants : (Tableau III) Epidémiologie des diverses formes cliniques d herpès L herpès oro-labial L infection primaire herpétique survient chez l enfant de moins de 5 ans, elle est due à HSV1 et peut se manifester par une gingivo-stomatite dans 25 à 30 % des cas. Les manifestations sévères sont rares. (Tableau IV) L herpès oro-labial représente un vaste réservoir de virus et les récurrences sont fréquentes : elles représenteraient 95 % de l ensemble des manifestations herpétiques. (7)

49 40 Les enfants prénatals Public des sites de surveillance sentinelle de VIH Femmes Hommes Le personnel militaire MST fréquentant les cliniques Total Brazil Estonia India Morocco Sri Lanka Total Tableau II : Nombre de prélèvements sanguins testés pour les anticorps contre HSV-2 par pays. (21) Patients des services prénatals Public des sites de surveillance sentinelle de VIH Personnel militaire MST fréquentant les cliniques Femmes Hommes Femmes Hommes Brazil 29.3 % 42.9 % 25.9 % Estonia 23.8 % 21.1 % 10.8 % India 7.9 % 14.6 % 10.2 % Morocco 12.9 % 9.2 % 6.5 % Sri Lanka % 14.1 % 49.3 % 33 % Tableau III : La prévalence de HSV-2. (21)

50 41 L incidence de l herpès oro-labial en France (CHU lyon) L excrétion asymptomatique aux USA 2.5 pour enfants de moins de 16 ans (2/3 sont des enfants moins de 3 ans) Jusqu'à 14 ans 18 à 20 % enfants Après 14 ans 2% à 5 %. Tableau IV : Herpès oro-labial en France et USA. (7)

51 L herpès génital Une forte augmentation entre 1985 et 1990 de la séroprévalence d HSV2 a été rapportée par les USA (de 8 11 % à 28 % à Birmingham Alabama), l Italie, la Suède, Grande-Bretagne (35 % chez les hommes 65 % chez les femmes), Thailande et l Espagne. L augmentation de la prévalence génitale d HSV1 a été corrélée aux modifications du comportement sexuel, à l exposition tardive à HSV1 en raison de l amélioration de l hygiène, de l augmentation du niveau socio économique, du recrutement particulier des cliniques de MST, de la fréquence des formes symptomatiques à HSV1. Cependant il est admis que les manifestations cliniques de la primo-infection génitale à HSV1 ne différent pas de celles d HSV2, le taux de récurrence serait plus faible et la sévérité moindre. (Tableau V) (7) En France et en Japon il a été noté une diminution de la prévalence d HSV2 et d HSV1 probablement liée à une amélioration de l hygiène générale. (7) Il serait intéressant d établir une corrélation entre la réduction de la prévalence de l herpès, les mesures préventives et l usage des antiviraux. (7)

52 43 Paris (la clinique des MST) La prévalence des anticorps antihsv-2 est de 55 % dont 8.6% histoire connue d herpès. Paris Les récurrences sont de 60%. USA et Brésil Histoire connue d herpès génital : 10%. Tableau V : La prévalence d herpès génital (7)

53 Herpès maternel L herpès génital de la femme enceinte représente une entité particulière en raison du risque d infection du fœtus et du nouveau-né. (Tableau VI) (59) La prévalence de l'infection HSV-2 est plus élevée chez les femmes âgées, les personnes divorcées ou séparées, originaires d'afrique et ceux qui vivent en milieu urbain. La prévalence est également plus élevée dans la strate basse et moyenne du niveau socio-économique. (59) Une analyse combinée a été réalisée pour la prévalence de HSV-1 et HSV-2 : 17,3% des femmes étaient co-infectées par les deux virus (HSV-1 / -2 : + / +), 62,1% étaient infectées par HSV-1 uniquement ( HSV-1 / -2 : +/-), 3,9% par HSV-2 seulement (HSV-1 / -2 : - / +), et 16,7% des femmes étaient séronégatifs pour HSV (HSV-1 / -2 : - / -). (Graphique 3) (51) Quant aux Etats-unis, l étude faite par FUJIE Xu et ses collaborateurs réalisée chez des femmes enceintes de 12 à 59 ans a montré que la prévalence de HSV-1 est de 63% et la séroprévalence de HSV-2 est de 13% et la séronégativité de HSV est de 28%. Cette séroprévalence varie selon la race et le nombre de partenaires sexuels. (35)

54 45 Taux d infections primaires Transmission mère enfants (50%) en cas d infection primaire Transmission mère enfants (2 %) % à 0.07 % 105 à 525 cas attendus Infections néonatales : 50 à 260 cas Infections néonatales : 300 à 450 cas Tableau VI : Herpès de la femme enceinte (CHU Lyon-France) (7)

55 46 4% 62% 17% 17% HSV séropositifs 1 et 2 HSV séropositifs 1 HSV séropositifs 2 HSV séronégatifs 1 et 2 Graphique 3 : La prévalence de HSV-1 et HSV-2 chez les femmes (France). (51)

56 Herpès néo-natal Les taux estimatifs d infection par le virus de l herpès simplex néonatal humain (HSVN) varient selon les régions du monde. (3) En réalité il doit exister une certaine protection du fœtus et du nouveau-né puisque le taux d infectés à la naissance est de 1/2 500 à 1/5 000 naissances et 70 % de ces infections sont survenues en l absence d histoire d herpès génital ou de lésions reconnues. (7) D après le service de réanimation pédiatrique et de néonatologie, CHU Ibn Rochd Casablanca, l incidence de l herpès néonatal semble être en augmentation en rapport avec l augmentation des porteuses du HSV2. Sa prévalence varie selon les pays, aux États-Unis, le taux déclaré d infections aux virus de l herpès néonatal varie entre 20 et 50 cas pour naissances vivantes, tandis qu au Royaume-Uni et en Australie, il est d environ deux à trois cas pour naissances vivantes. Dans notre pays la prévalence de l herpès ne peut être définit en l absence d études faites à l échelle nationale. (110) Herpès oculaire La prévalence de l herpès oculaire a été estimée à 0,15 % de la population occidentale, ce qui représente tout de même français qui ont été concernés, au moins une fois, par un herpès oculaire. Dans le même ordre d idée, il a été évalué que le risque d herpès oculaire au cours d une vie d homme est de l ordre de 1 %. L incidence annuelle, c est-à-dire le

57 48 nombre d épisodes d herpès cornéen par an, est de 30 pour habitants, ce qui représente poussées de kératites herpétiques par an. Ainsi, chaque ophtalmologiste français est susceptible de devoir faire face à 3 épisodes d herpès cornéen, et chaque patient qui développe pour la première fois un herpès oculaire est susceptible de récidiver dans 10 % des cas à 1 an, puis 23 % à 2 ans, 40 % à 5 ans et 60,2 % à 20 ans. Ces chiffres montrent donc qu un patient touché une fois par un herpès cornéen a plus d une chance sur deux d être à nouveau atteint au cours de sa vie. (53) Transmission Le principal mode d'acquisition est l'exposition directe des muqueuses ou de la peau abrasée par les lésions ou les sécrétions muqueuses d'une personne ayant une infection primaire ou récurrente active. Le virus peut également être transmis par les gouttelettes respiratoires ou des sécrétions muco-cutanées d'une personne qui présente des excrétions asymptomatiques du virus. (57) L herpès ne diffuse pas sur le mode épidémique. Exceptionnellement, des épidémies de stomatite herpétique ont été décrites dans des institutions (crèches, garderies, résidences d enfants, orphelinats), où le taux d attaque peut atteindre 50 à 80 %. Le plus souvent il s agit de cas groupés familiaux ou hospitaliers d herpès oral ou labial (pédiatrie) ou de transmission accidentelle par contact direct cutanéo-muqueux résultant en panaris des dentistes, lésions cutanées des lutteurs, transmission par l infirmière de nouveau-né à nouveau-né. Il n existe pas de variation saisonnière

58 49 d incidence de l herpès et les passages épidémiques de la grippe n influencent pas le taux d isolement des virus herpès simplex dans les prélèvements oraux et respiratoires. (30) HSV1 est principalement associée à la bouche, au pharynx, au visage, aux yeux, et les infections du système nerveux central en grande partie transmis par les sécrétions orales et les contacts non génitaux. 67% des personnes atteintes de l herpès simplex labial (HSL) ont HSV1 sur leurs mains, indiquant la probabilité de la propagation horizontale. HSV1 peut rester viable sur la peau, les vêtements, ou les objets pour de brèves périodes, ce qui facilite la transmission par contact directe. HSV2 est fréquemment impliqué dans les infections anales et génitales et est principalement transmis sexuellement par les sécrétions génitales. Le risque de transmission de HSV2 par voie orale et le contact non sexuelle est minime. (30) Deux types de présentations symptomatiques initiaux sont possibles pour l infection à HSV. Une véritable infection HSV primaire se réfère à la première crise d'herpès chez un individu séronégatif au HSV1 et HSV2. Une infection non primaire se réfère à l'acquisition d'un type de HSV pour une personne déjà infectée par l'autre type. Les infections primaires vraies sont plus sévères, souvent associées à des signes et des symptômes constitutionnels ainsi qu'une plus longue durée de l'excrétion virale. L'analyse de sérums en phase aiguë et de convalescence pour les anticorps anti-hsv est utile dans la différenciation entre l infection primaire et non primaire. Plus précisément, les niveaux élevés d'igm sont compatibles avec

59 50 une infection primaire ; tandis que les niveaux élevés d'igg sont évocateurs d'une infection non primaire. (30) L étude de la transmission de l herpès néonatal qui représente la complication majeure de l herpès génital est intéressante. (12) Dépistage du risque de transmission L interrogatoire orienté doit être l élément fondamental permettant de situer la femme par rapport aux différentes situations à risque de transmission materno-foetale de HSV. Dès la première consultation, il convient de mettre en évidence les femmes présentant une histoire clinique d herpès génital récurrent. Il faut particulièrement s attacher à documenter ces épisodes par une recherche virologique. (12) Evaluation du risque de transmission Femmes sans antécédents : Se pose là le problème d'un dépistage sérologique systématique. Cette stratégie n'a pas encore été évaluée en terme de rapport coût/bénéfice, d'autant que les schémas de dépistage impliquent de tester également le conjoint. L'autre question à débattre est celle du moment de ce dépistage. À un stade précoce, il permet de dépister les femmes (ou les couples) à risque de développer une primo-infection à proximité du terme et ainsi de pouvoir mettre en œuvre des actions de préventions adaptées. (12)

60 51 Partenaire(s) aux antécédents d herpès génital : Là encore, il conviendra d authentifier l herpès génital chez le conjoint. Paradoxalement, cette situation est celle qui comporte le plus de risque et qui est généralement largement sous évaluée dans le suivi d une grossesse. Ceci est regrettable car la transmission pendant la grossesse peut être évitée par des mesures de prévention simples, tout particulièrement au cours du troisième trimestre, la protection des rapports par le préservatif. Le risque de transmission au sein d un couple séro-différent a été estimé à 10 % par an et peut survenir en dehors de tout épisode lésionnel, à la faveur d une excrétion asymptomatique. Le risque maximal d herpès néonatal est associé à une transmission du virus lors de l accouchement chez les femmes qui n ont pas encore développé une réponse anticorps suffisante (séroconversion tardive en post partum). (12) Antécédents d herpès connus : Cette situation est finalement probablement celle qui présente le moins de difficulté de prise en charge. En effet, ces femmes bénéficient d'une surveillance orientée sur le risque de transmission néonatale, et les antécédents doivent être clairement notés dans le dossier de suivi de la patiente. Durant la grossesse, la recherche systématique d'une excrétion virale par prélèvements itératifs en l'absence de lésions est inutile. (12) Atténuation du risque de transmission Lésions pendant la grossesse : La primo-infection symptomatique ou asymptomatique de la mère à proximité du terme présente un risque pour le

61 52 nouveau-né nettement plus élevé (50 à 75 %) que lors d'une récurrence et l'attitude consensuelle reste de réaliser l'accouchement par césarienne surtout en l'absence de traitement par ACV (recommandations de la conférence de consensus). (12) En revanche, les risques d'herpès néonatale sont compris entre 0 à 3 % seulement si la femme est en période de récurrence (symptomatique ou non) au moment de l'accouchement. Néanmoins, l utilisation du valaciclovir n est pas encore largement prescrit chez la femme enceinte, mais il n y a officiellement pas de contre-indication à son égard (59). Après avoir distingué la primo-infection de la récurrence, se discute l'opportunité de proposer un traitement suppressif à base d'aciclovir (800 mg/j) ou de valaciclovir (500 mg/j) à partir de la 37e semaine de grossesse. Il est bien démontré que le risque d'excrétion virale asymptomatique d'hsv est plus élevé dans les périodes qui suivent un épisode clinique, tout particulièrement au décours de la primo infection où la fréquence moyenne de réactivation dans l'année qui suit l'infection est estimée à 15 jours, fréquence diminuée de moitié les années suivantes. (12) Lésions à l'accouchement : La présence de lésions suspectes d'herpès génital à l'accouchement conduit généralement à réaliser un accouchement par césarienne. Encore il faut s'assurer de la réalité de l'herpès génital en pratiquant une recherche directe (et rapide) du virus HSV. La détection d'antigène par technique Elisa ou par immunofluorescence est d'un apport indiscutable. Le délai de réalisation de ces techniques est néanmoins encore un peu long (2 heures). Il existe, surtout en Elisa, un risque de faux positif

62 53 qui conduirait à la réalisation de césarienne en excès. Un résultat positif doit donc être confirmé par une technique de neutralisation ce qui améliore la spécificité. (12) Antécédents d'herpès génital et absence de lésions à l'accouchement : Il faut dans ce cas inciter à l'accouchement par voie basse car le risque de transmission est minime, voire inexistant. La prescription d'une recherche directe d'antigène, compte tenu de problèmes de sensibilité n'est pas indiquée. La femme doit bénéficier par contre d'un examen du col soigneux sous spéculum au moment de l'accouchement afin de mettre en évidence d'éventuelles lésions passées inaperçues et d un prélèvement pour culture virale même en l'absence de lésions (idéalement col + vulve + région périanale). Un résultat positif permettra alors d anticiper la mise sous traitement du nouveau-né. Enfin, pour les nouveau-nés exposés au virus au moment de l accouchement, il faudra trouver d autres possibilités de diagnostic précoce de l infection à l herpès virus afin de pouvoir débuter rapidement un traitement antiviral post-exposition. (12)

63 REPONSE IMMUNITAIRE Les virus ont adopté des stratégies d évitement des défenses cellulaires et des réactions immunitaires. Pendant la phase d infection aiguë, les virus doivent se répliquer sans faire périr la cellule et l hôte qui les hébergent et éviter de se faire éliminer trop rapidement par la réponse immunitaire de l hôte infecté. (55) Quand le virus pénètre dans l organisme en franchissant les barrières naturelles et les défenses immunitaires non spécifiques (cellules NK et, macrophages, interféron ), il induit une dissémination d abord locale (de cellule à cellule), et régionale. Véhiculé par le sang (virémie asymptomatique), il se dissémine à travers l organisme en suscitant des foyers de réplication secondaires. Lorsqu un seuil de dissémination est atteint, d autant plus élevé que le sujet est immunodéprimé, la réponse immunitaire spécifique débute. Les protéines virales, de fonction ou de structure, sont pour la plupart antigéniques. L immunité non spécifique permet le recrutement de cellules immunocompétentes stimulées par les cytokines. Il en résulte une coopération lymphocytaire (restreinte par les Ag HLA de classe II) aboutissant à l élaboration de clones de CTL (lymphocytes cytotoxiques) et de clones de plasmocytes (synthétiseurs d immunoglobulines, ou anticorps) spécifiques des antigènes viraux. Les anticorps limitent la dissémination du virus et les CTL détruisent les cellules exprimant les protéines virales associées aux Ag HLA de classe I (clairance incomplète des réservoirs de virus). HSV semblait jouir d un avantage insurmontable du à sa capacité à se dissimuler des sentinelles de

64 55 l organisme ; un groupe de chercheurs du département de pathologie et de biologie cellulaire de l université de Montréal a découvert que la membrane nucléaire d'une cellule infectée peut identifier le virus Herpès simplex de type 1 et stimuler le système immunitaire pour qu il le détruise. L'équipe a effectué sa découverte dans le cadre de diverses analyses de cellules de souris infectées par HSV-1. Elle a observé, en laboratoire, que durant une période imitant une fièvre peu élevée, entre 38,5 et 39 c, les mécanismes de lutte contre l'herpès se déclenchaient dans les cellules. De sa part le virus Herpès simplex utilise plusieurs mécanismes pour se défendre contre le système immunitaire. Certaines voies se rapprochent davantage du camouflage, alors que d autres sont plus agressives et vont agir directement contre certaines cibles. Par exemple, ICP0, protéine qui stimule la prolifération virale dans les cellules où peu de molécules du virus sont actives, va aussi bloquer la cascade signalétique de l INF ainsi que désagréger les structures nucléaires ND10. ICP47 va quant à lui protéger le virus des lymphocytes T cytotoxiques en entrant en compétition avec le site de liaison du transporteur associé à la présentation des antigènes. La régulation de l apoptose est aussi un mécanisme très important permettant la survie du virus au niveau des ganglions lors de la latence. Le virus va inhiber la cascade apoptotique et protéger le ganglion ayant une infection latente contre l apoptose (Tableau VII). (31,99)

65 56 Echappement au système immunitaire Echappement aux antiviraux Latence virale Camouflage Mutations des épitopes cibles des anticorps et des CTL Latence virale Mutations des (enzymes) cibles des antiviraux Sabotage Destruction des cellules immunitaires Leurres : virokines, virorécepteurs Antagonistes de l'interféron Dégradation du CMH Blocage de l'apoptose Non Tableau VII : Stratégies d'échappement des virus aux défenses antivirales. (24)

66 MANIFESTATIONS CLINIQUES Herpès oro-facial Primo-infection La primo-infection survient dans la majorité des cas dans l enfance, après le contact avec des lésions ou des sécrétions contaminantes. Lorsqu elle est symptomatique, la primo-infection herpétique oro-faciale typique est une gingivostomatite aiguë fébrile. La fréquence et la sévérité des formes symptomatiques sont variables selon les études. La durée moyenne des signes fonctionnels (douleurs, gêne à l alimentation) est de 7 jours, celle des lésions est de 10 jours. Les difficultés d alimentation et la dysphagie exposent à la déshydratation, principale complication. En dehors de la gingivostomatite typique de l enfant, il existe des formes atypiques par leur siège (pharyngite, laryngite, rhinite), leur présentation clinique (ulcérations), leur survenue à l âge adulte ou leur association à des atteintes viscérales (méningite, encéphalite, hépatite). Aucune étude n établit la fréquence de ces formes atypiques, probablement sous-estimée. (68) Récurrences Des facteurs déclenchants sont souvent à l'origine d'une poussée d'herpès labial. Le début est marqué par des signes fonctionnels : Douleurs, prurit, sensation de brulure localisées au niveau d'une lèvre, au début une tache rouge apparait qui évolue à des vésicules groupées en bouquets, formant parfois un phlyctène avec un contour polycyclique qui évolue vers

67 58 des ulcérations croûteuse. La guérison en 8 à 10 jours, laissant une macule érythémateuse persistante. Plusieurs poussées peuvent survenir avant la guérison. Cette poussée peut s'accompagner de névralgies du trijumeau qui est décrite par des formes abortives, un herpès géant, une glossite, une gingivostomatite diffuse. (57) Herpès cutané localisé Les lésions d herpès peuvent atteindre tous les sites cutanés, principalement les fesses, l aire sus-pubienne et les cuisses. Elles peuvent témoigner d une primo-infection ou d une récurrence isolée. Une localisation particulière est celle de l herpès de la main «panaris herpétique», car les régions périunguéales ne sont pas les seuls sites infectés (pulpe, paume, poignet). La possibilité de transmission nosocomiale de l herpès à partir de la main d un soignant a été démontrée. Le respect des précautions universelles d hygiène (port des gants, lavage des mains, etc.) permet la prévention de cette transmission. (60) Herpès cutané diffus lié à la pratique d un sport de contact (Herpès gladiatorium) L'inoculation de HSV1 par la peau abrasée des athlètes qui pratiquent des sports de contact comme la lutte, le rugby et le soccer peut entrainer l herpès gladiatorum ou l herpès de lutteur. Celui-ci est caractérisé par des éruptions cutanées sur le visage, les oreilles, et le cou dans les 2 semaines

68 59 suivant le contact direct de peau à peau. Des manifestations systémiques et oculaires peuvent être observées. (30) Infection herpétique d une dermatose (syndrome de Kaposi-Juliusberg) L infection herpétique de la dermatite atopique (désignée par le terme d eczema herpeticum dans la littérature anglo-saxonne) est la plus rare. D autres affections dermatologiques (pemphigus, autres dermatoses principalement bulleuses, vésiculeuses ou érosives, brûlures, etc.) peuvent rarement se compliquer d une infection herpétique diffuse. L infection herpétique peut aussi compliquer certains actes thérapeutiques ayant pour conséquence une abrasion cutanée (dermabrasions, certains lasers, etc.). (60) Herpès génital Primo-infection Elle peut être due à HSV1 ou HSV2. La fréquence des formes symptomatiques varie entre 20 et 60 % selon les études. L incubation est de 5 à 7 jours. L intensité des signes cliniques est variable : une papule apparaît, qui évolue en une vésicule dans les 24 h. Ces vésicules peuvent être claires ou pustuleuses et se transforment rapidement en ulcérations douloureuses, non indurées et peu profondes. Elles peuvent s accompagner de dysurie, d adénite inguinale, de pertes vaginales et cervicales. Des symptômes systémiques, myalgies, malaise, fièvre, et d autres symptômes

69 60 de type grippal peuvent également se développer. Des bouquets de lésions se développent pendant 1 à 2 semaines. La formation de croûtes et la résolution prennent 1 à 2 semaines supplémentaires. L épisode initial non primaire est une poussée chez un individu qui avait déjà été infecté par l un des deux types de HSV et chez qui une infection génitale à HSV-2 se développe, alors que la contamination initiale était le plus souvent orolabiale et due au HSV-1. En général, il est plus bénin que l épisode initial primaire en raison d une réponse immunitaire partielle humorale et cellulaire. Il y a moins de lésions, moins de douleur et moins de symptômes systémiques, les lésions guérissant plus rapidement, habituellement en 5 à 7j. Cet épisode est cliniquement semblable à celui d une maladie récurrente et peut être confondu avec une infection récurrente. HSV-2 est impliqué dans plus de 90 % d herpès génital récurrent. Le nombre médian des récidives est de quatre. Les poussées récurrentes ne sont généralement pas associées à des symptômes systémiques, elles sont assez bénignes et souvent méconnues, mais elles peuvent être précédées d un prodrome de paresthésies ou de dysesthésies. Un groupe de lésions ulcéreuses ou vésiculo-pustuleuses se localise préférentiellement d un côté de la ligne médiane. Chez l homme, les lésions se situent surtout sur le gland ou le corps du pénis ; chez la femme, à l orifice vaginal ou sur les lèvres ; dans les deux sexes, sur les fesses et dans la région anale. (59, 60) Une étude a montré que chez la femme l œstrogène a des effets de protection contre le virus alors que la progestérone diminue l efficacité de l immunité antivirale, ainsi que l'injection intra-cytoplasmique de

70 61 spermatozoïdes dans les ovocytes infectés a montré l'échec de la fécondation. (1) Récurrences Aux facteurs déclenchants classiques s ajoutent les rapports sexuels. Le nombre, l intensité et la localisation des récurrences sont variables d un sujet à l autre. La fréquence des récurrences diminue avec le temps chez la plupart des patients. La lésion herpétique est localisée sur les organes génitaux, la région anale ou les fesses. (29) Qualité de vie et l'herpès génital La première étude de qualité de vie dans l herpès génital a été réalisée en 1993 au sein d une population de 102 patients présentant plus de huit récurrences herpétiques annuelles afin d évaluer leurs retentissement psychologique. (Tableau VIII) (10)

71 62 Impacts sur l'individu Sentiment de honte pour 27 % Sentiment de déprime pour 37 % Difficulté à oublier pour 40 % Peur d'avoir une nouvelle poussée pour 50 % Impression de vie gâchée pour 37 % Changement dans la vie sexuelle pour 57 % Impacts sur la vie sociale Manque de confiance en soi pour 23 % Sentiment d'isolement pour 7 % Difficulté à exprimer de l'affection pour 18 % Perturbation sur le plan psychologique pour 36 % Perturbation sur le plan sexuel pour 70 % Impacts sur l'entourage Peur de transmettre pour 64 % Peur de déclanchement après les relations sexuelles pour 30 % Peur de découverte par l'entourage pour 13 % Peur du rejet par l'entourage pour 15 % Impacts des douleurs Perturbation sur le plan psychologique pour 36 % Perturbation sur le plan sexuel pour 70 % Tableau VIII : Impacts de l'herpès génital. (10)

72 Herpès néonatal La classification des infections acquises pendant la période périnatale, natale ou postnatale s établit comme suit : HSV disséminé (25%) HSV localisé dans le SNC (30%) Infection limitée à la peau, aux yeux et aux muqueuses (de type PYM) (45%). (32, 71) Les divers syndromes peuvent se chevaucher. La maladie disséminée touche plusieurs organes, notamment le foie et les poumons. (82) Dans la plupart des cas, les premiers symptômes d infection par le HSVN se manifestent pendant les quatre premières semaines de vie. L absence de lésions cutanées ne permet pas d écarter la possibilité d un diagnostic de HSVN. (16) Les nourrissons atteints de l infection disséminée sont moins susceptibles de survivre que ceux qui sont atteints de l infection de type PYM ou du SNC. D après les données, la dissémination est plus courante en cas de nouvelle infection de la mère par le HSV, probablement parce qu elle n a pas pu transférer d anticorps neutralisants à son nourrisson in utero. (3) Les méningites virales sont la première cause de méningite chez l enfant. Elles sont habituellement dues aux entérovirus. L infection du système nerveux et de ses enveloppes par les virus de l Herpès simplex est habituellement responsable d une méningo-encéphalite, et les signes

73 64 d encéphalite sont souvent considérés comme indispensables au diagnostic. (28) Herpès oculaire L'herpès oculaire primaire Les signes ophtalmologiques les plus fréquents sont une conjonctivite aiguë folliculaire, une kératoconjonctivite avec adénopathie préauriculaire ou des vésicules palpébrales. L'atteinte cornéenne est représentée par une kératite ponctuée superficielle ou par des vésicules épithéliales. Ces vésicules peuvent s'ulcérer et aboutir à la formation de microdendrites. En raison du caractère primaire de la maladie, l'atteinte cornéenne est en règle générale limitée à l'épithélium (30, 86) L'herpès oculaire récidivant Comme pour les autres localisations, les épisodes d'herpès oculaire peuvent être déclenchés par différentes causes -déjà citées -. A la différence des autres localisations cutanéo-muqueuses, les récidives herpétiques cornéennes peuvent entraîner des séquelles anatomiques et fonctionnelles. (86)

74 Particularités de l infection herpétique chez la femme enceinte La plupart des manifestations cliniques des primo-infections ou des récurrences herpétiques sont similaires chez la femme enceinte ou non. L hépatite herpétique, exceptionnelle, est une particularité de la grossesse. Elle survient principalement lors d une primo-infection herpétique du troisième trimestre de grossesse. Le tableau clinique est celui d une hépatite aiguë fébrile anictérique, sans signe de pré-éclampsie. Les lésions cutanéo-muqueuses sont inconstantes. Le diagnostic et le traitement sont urgents en raison de la gravité du pronostic maternel et fœtal. (60) Herpès respiratoire L infection par HSV des voies respiratoires inférieures chez les adultes sont rares. La trachéo-bronchite et la pneumonie à HSV ont été généralement décrites chez les sujets immunodéprimés : patients brûlés, la grossesse, le VIH, le cancer, ainsi que les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques. (61) Quelques cas de HSV oesophagite et une pneumonie ont été rapportés chez des patients immunocompétents atteints des ulcères orolabiales de HSV. Le tabagisme a été associé à un risque accru de pneumonie communautaire et la grippe. Fumer de la marijuana a été associée à un risque accru pour la bronchite aiguë et chronique. (61)

75 66 Le diagnostic d Herpès respiratoire reste difficile car les signes cliniques, biologiques et radiologiques ne sont pas spécifiques. Bronchopneumonie à HSV est définie comme une détérioration clinique, associée à la présence d HSV dans les voies respiratoires et des inclusions nucléaires d HSV dans les cellules du compartiment de la bronchioloalvéolaire. Les facteurs de risque associés à la bronchopneumonie à HSV sont des lésions bucco-labiales, HSV dans la gorge et des lésions bronchiques macroscopiques observées pendant la bronchoscopie. La bronchopneumonie à HSV semble associée à une plus longue durée de ventilation et de séjours aux soins intensifs mécaniques, mais l'efficacité d'un agent antiviral spécifique dans cette population reste à déterminer. (64) HSV et le parodonte Une étude publiée en 2012 par Das Sushma a pour objectif de rechercher le rôle possible du CMV, EBV et le HSV1-2 dans l étiopathogénie des maladies parodontales. Cette étude est faite chez des sujets qui ont la parodontite chronique et la parodontite agressive (10 patients de 18 à 55 ans). Les patients ont été répartis au hasard, ceux qui ont une bonne santé parodontale (profondeur de sillon <3 mm) et ceux qui ont la parodontite chronique et la parodontite agressive (avec des poches > 6 mm). 65 échantillons de plaque sous-gingivale (25 échantillons de chaque groupe) ont été recueillis et soumis à la PCR pour la détection de la présence de CMV, EBV, HSV-1 et HSV-2. Les résultats ont détectés la

76 67 présence de HSV dans 76 % des sites de la parodontite chronique et 80 % dans les sites de la parodontite agressive. (22) Tandis qu une autre étude publiée en 2013 par Stein M. et ses collaborateurs a pour but de déterminer la prévalence de HSV dans des échantillons de plaque sous-gingivale de patients atteints de parodontite agressive généralisée par rapport aux témoins qui ont un parodonte sain. Un total de 65 patients atteints de parodontites agressives et 65 patients témoins ont été étudiés. Des échantillons de plaque sous gingivale ont été analysés par PCR. Les résultats de cette étude ont détecté la présence d ADN de HSV-1 et CMV chez 1.5 % des patients et des témoins, le Taux d IgG du sérum contre le HSV-1 (76.1 % contre 73.9 %) et le taux d IgM contre le HSV-1 (6.2 % contre 1.5 %). Les résultats ne différaient pas significativement entre les patients et les témoins. Les données de cette étude ne suggèrent aucune contribution de HSV-1 à la parodontite agressive. (91) 2-5- LES INFECTIONS CHEZ LES PATIENTS IMMUNODEPRIMES Les patients dont le système immunitaire est compromis dû à une immunothérapie (transplantés et cancéreux), à une maladie associée (SIDA, maladie congénitale) ou à la malnutrition sont plus à risque de développer des infections primaires et récurrentes sévères au HSV. (65, 101)

77 68 De façon générale, les deux virus HSV-1 et HSV-2 peuvent donner lieu à un herpès progressif chez les personnes présentant une fragilité de leurs défenses immunitaires. (30, 58) 2-6- DIAGNOSTIC DE L INFECTION SECONDAIRE AU HSV Le diagnostic clinique de la plupart des infections par un virus herpès simplex est généralement suffisamment évocateur pour pouvoir se passer d un diagnostic virologique de certitude. Néanmoins, les difficultés du diagnostic d une infection herpétique reposent sur les caractéristiques de l histoire naturelle de la maladie: primo-infection souvent asymptomatique, latence, réactivation asymptomatique ou non, deux types de virus dont la localisation est de moins en moins bipolaire et enfin bénignité habituelle à laquelle s oppose les cas dramatiques et rares d encéphalites herpétiques et d herpès néonatals. Dans un certain nombre de situations très différentes le diagnostic biologique reste donc incontournable : Infection grave nécessitant un diagnostic rapide sensible et spécifique (encéphalite herpétique, infection chez l immunodéprimé) Infection atypique ou asymptomatique (herpès génital) où des mesures préventives s imposent (prévention de la transmission materno-fœtale et dépistage précoce de l herpès néonatal) Infection chronique où une information du patient sur l histoire naturelle de sa maladie est importante. (17)

78 69 Le diagnostic virologique a longtemps été considéré comme inadapté à une prise en charge efficace de la pathologie herpétique : lenteur, coût et faisabilité de l isolement, absence de test de détection «rapide» d antigène, sérologie non informative dans une pathologie latente. (17) Le diagnostic biologique d une infection herpétique ne pose pas de réels problèmes. Mais avant de s engouffrer sans recul dans les technologies modernes telle que la PCR ou de succomber à des effets de mode, il convient de revenir aux fondamentaux du diagnostic virologique : prélèvement des lésions, recherche directe par culture ou détection d antigène. Ces bases sont parfaitement adaptées dans le cas des infections à HSV. Ne pas avoir respecté ces principes dans les années passées a conduit à beaucoup d errances diagnostiques, surtout chez la femme enceinte, et à la prescription abusive de traitements antiviraux au long cours. (Tableau IX) (17)

79 70 Herpès orofacial Herpès génital Herpès génital chez la femme enceinte Herpès génital à l accouchement Herpès chez le nouveau-né Diagnostic virologique uniquement si lésions atypiques ou complications Sérologie inutile si lésion PCR non évalué Preuve virologique souhaitable (culture et/ou recherche d antigènes) PCR place non définie Sérologie inutile Pas de dépistage sérologique systématique Diagnostic virologique si lésions (culture et/ou recherche d antigène) PCR non évaluée Sérologie si suspicion de primo infection ou infection primaire Diagnostic virologique si lésions par recherche rapide d antigène et confirmation par culture. Diagnostic virologique par prélèvement de l endocol en l absence de lésions en cas d antécédents d herpès génital PCR à évaluer Lésions de la mère ou antécédents connus Prélèvement oculaire et pharyngé pour isolement viral à 48/72 h de vie Suspicion d herpès néonatal Culture virale si lésions cutanéo-muqueuses, PCR sur LCR et sérum. Tableau IX : Recommandations de la conférence de consensus 2001 pour l utilisation des tests diagnostiques dans l infection herpétique. (60, 68)

80 71 3. L évaluation des risques professionnels et la prévention des infections

81 RISQUES PROFESSIONNELS ET METHODES DE PREVENTION Il est important à noter que la panoplie des personnes exposées d être infectées par l herpès simplex est très large, exerçant différents métiers Critères de caractérisation de l exposition Plusieurs intermédiaires peuvent faciliter la transmission de HSV : Des soignants en milieu de soins peu décrite, mais existe. Personnel de crèche et dans des unités de soins intensifs où sont hospitalisés des patients à risque (nouveaux-nés, patients immunodéprimés ). Contact direct avec les lésions herpétiques ou les sécrétions des patients contenant HSV (salive, liquide amniotique, sécrétions vaginales). Parties cutanées exposées : localisation où va se développer l éruption herpétique, notamment en présence de plaie, de lésion ou de brûlure cutanée. Localisation particulière : atteinte de la main, le «panaris herpétique» : une forme clinique fréquente chez le personnel soignant en contact avec les sécrétions buccales ou oro-pharyngées des patients infectés par HSV. Les autres sites de la main peuvent également être infectés : pulpe, paume, poignet.

82 73 Plusieurs cas d infections par HSV chez des soignants dont les manifestations englobaient kérato conjonctivite, panaris herpétique, infection péri-buccale, pharyngite et portage pharyngé résultant du contact avec des sécrétions contaminées (salive, sécrétions vaginales, liquide amniotique). (113) Plusieurs professions susceptibles d être exposées : infirmières, surtout en réanimation, anesthésistes, médecin dentiste, soignants ayant un contact avec les sécrétions de patients infectés. Soignants jeunes plus à risque car la séroprévalence augmente avec l âge. Soignants travaillant dans des unités susceptibles de recevoir des patients infectés par HSV, et dont les soins nécessitent un contact direct avec les sécrétions infectées. (113) Circonstances d exposition Plusieurs modes de transmission de HSV sont décrites ci-dessous : Contact cutané ou cutanéo-muqueux. Soins de bouche, soins respiratoires, accouchement. Exposition possible en cas de contact direct ou indirect de la peau lésée ou des muqueuses avec des sécrétions buccales ou génitales infectieuses, des écoulements provenant de lésions, du liquide amniotique ou toute sécrétion ou excrétion des nouveaux-nés infectés. (113, 83)

83 Gestion du risque Protection collective La gestion des risques associés au HSV nécessite la collaboration de plusieurs intervenants, l information et l éducation du public sur les modes de contamination. Information des soignants sur le risque du virus HSV et sur les conditions de contamination, ainsi que sur les mesures de prévention existantes. Respect des précautions standards. (13) Protection individuelle La réduction de la propagation de l infection à HSV ainsi que la protection individuelle nécessite le respect des conseils ci-dessous : Port de gants en cas de contact avec un patient atteint de HSV ou susceptible de l être : nouveau-né, lors de la présence de lésions cutanées même minimes du soignant. Port d une blouse en cas de contact avec un patient atteint de HSV ou en cas de contact avec les surfaces de la chambre. Port de lunettes de protection en cas de risque de projection de sécrétions infectées par HSV : intubation, soins dentaires.

84 75 En cas de plaies ou de blessures cutanées situées au niveau des mains du soignant, mesures de précautions à prendre pour éviter la transmission soignant-soigné, pouvant conduire à une éviction jusqu'à la guérison des plaies. (82) Prévention secondaires D autres mesures de prévention son à respecter : Pas de traitement antiviral à visée de prévention secondaire. Rôle potentiel du famciclovir dans la prévention d une infection de la main chez un soignant après une piqûre avec une aiguille souillée venant d être utilisée chez un patient présentant un herpès labial. (13) Aptitudes des patients et des soignants porteurs Les soignants porteurs de lésions herpétiques doivent être écartés du soin des patients à haut risque (nouveau-nés, immunodéprimés, brûlés ) car ils sont susceptibles de leur transmettre l infection. Ceci est décidé après avoir évalué les risques de transmission du virus HSV du personnel soignant aux patients, prenant en compte le siège et l étendue des lésions herpétiques du soignant ainsi que la gravité de la maladie des patients.

85 76 Le maintien de l aptitude est conditionné au respect des précautions standard : En cas d herpès labial : masque pendant les soins prodigués aux patients, pour prévenir tout contact des mains avec les lésions. L importance du lavage des mains doit être mise en avant pour prévenir la transmission manuportée du germe. (113, 40) En cas d herpès cutané des mains : l impossibilité de la désinfection des mains est incompatible avec le respect des précautions standards. (113) En cas d herpès simplex néonatal : Les stratégies pour prévenir le HSVN, comprend la détermination des grossesses à haut risque, l accouchement par césarienne, l antivirothérapie de la mère et les conseils préventifs aux futures mères et à leur conjoint. Cependant, les recommandations suivantes sont particulièrement pertinentes dans les pouponnières de soins spéciaux et les unités de soins intensifs néonatales. (3) Les mesures générales de contrôle des infections : Nouveau-nés infectés par le HSV ou exposés à l infection - Les précautions de contact s imposent auprès des nouveau-nés atteints d une infection par le HSV qui ont des lésions mucocutanées, jusqu à ce que celles-ci aient formé des croûtes. - Les précautions de contact s imposent auprès des nouveau-nés asymptomatiques dont la mère a des lésions actives du HSV, jusqu à la fin de la période d incubation (14 e jour) ou à

86 77 l obtention des résultats négatifs sur les prélèvements réalisés après les 24 premières heures de vie. Certains experts ne recommandent pas les précautions de contact si le nourrisson infecté est né par césarienne et que les membranes se sont rompues moins de quatre à six heures avant l accouchement. Mères atteintes d un HSV actif - Les mères hospitalisées devraient se soumettre aux précautions de contact jusqu à ce que leurs lésions aient formé des croûtes. - Les mères atteintes d herpès labial devraient porter un masque jetable lorsqu elles s occupent de leur nourrisson de moins de six semaines, jusqu à ce que les lésions aient formé des croûtes. Il faut leur conseiller de ne pas embrasser leur bébé. Il n y a aucune contre-indication à l allaitement, à moins de lésions herpétiques sur les seins. - Les mères ayant des lésions cutanées devraient les couvrir en présence de leur nouveau-né. Personnel ayant des lésions orofaciales ou cutanées - Le personnel doit se plier à une hygiène méticuleuse des mains. Les membres du personnel en contact avec des nourrissons devraient couvrir leurs lésions. Si c est impossible, ils doivent éviter les contacts avec les nouveau-nés.

87 78 - Certains experts recommandent le port du masque chirurgical pour couvrir les lésions orolabiales, qui ne peuvent être recouvertes d un pansement. (3) 3-2- LA VACCINATION ANTI HSV : PERSPECTIVES Malgré la chimiothérapie antivirale, l'infection à HSV reste un problème de santé publique préoccupant, particulièrement l'herpès génital, du fait de ses conséquences sociales et psychologiques, et de sa contribution à l'herpès du nouveau-né, ainsi sans doute qu'à la propagation du VIH. (24) Le dernier essai de vaccin anti HSV a donné, en 2002, des résultats qui, selon les commentateurs, ont pu être interprétés comme prometteurs. (24) Rappelons qu'il s'agissait du vaccin de GlaxoSmithKline administré contre l'herpès génital à titre prophylactique, à des personnes dont le conjoint avait une histoire d'herpès génital. C'était un vaccin subunitaire à base de la glycoprotéine d'enveloppe D du HSV-2 (gd2), sous forme recombinante tronquée ; il comprenait un adjuvant de type Th1, associant de l'hydroxyde d'aluminium et du lipide A monophosphorylé 3-dés O- acétylé (3-O-deacetylated-monophosphoryl lipid A ou 3d-MPL-A). (24, 76).

88 Objectifs de la vaccination anti-herpétique Il s'agit soit de protéger l individu non infecté par les deux types d'herpès (vaccin prophylactique), soit de diminuer le nombre de récidives cliniques et virologiques chez des sujets déjà infectés (vaccin thérapeutique) (Tableau X). (24) Vaccin prophylactique La prévention sûre et efficace de l'infection génitale à HSV est le but ultime de la recherche d'un vaccin HSV, parce que le corrélat de l'immunité protectrice est inconnu. Tester l'efficacité de vaccins prophylactiques HSV nécessite un suivi des personnes à risque de contracter le HSV génital. Les essais de vaccins prophylactiques antérieurs ont été réalisés presque exclusivement en Amérique du Nord, où le taux d'acquisition du HSV-2 est faible. Dans l'analyse per-protocole de l'étude de vaccin sous-unitaire gd2, seulement 1,6% des participants ont acquis le HSV-2, et 1,0% avaient un ulcère génital dû à HSV-1 ou HSV-2. En revanche, le HSV-2 est rapidement acquis chez les hommes et les femmes en Afrique subsaharienne, avec une incidence allant jusqu'à 23%.

89 80 Prévenir ou réduire la capacité de latence Vaccins Prophylactiques Prévenir la primo-infection clinique Prévenir les récidives ou les réduire (symptomatiques et asymptomatiques) Réduire les symptômes cliniques des récidives Vaccins Thérapeutiques Réduire la fréquence des récidives Réduire l'excrétion virale des récidives (symptomatiques et asymptomatiques) Tableau X : Objectifs d un vaccin anti HSV. (11)

90 81 Les études des vaccins prophylactiques doivent être effectuées dans un contexte international, où le fardeau de la maladie existe. Des essais multi-nationaux sont également importants car il peut y avoir des différences géographiques de contrainte qui affectent la pathogénicité et l'immunogénicité de HSV-2. Il sera important de comprendre la variation génotypique et phénotypique des souches d HSV-2 partout dans le monde avant de procéder à ces essais, vu que ces différences peuvent affecter l'efficacité du vaccin. La synergie avec les réseaux établis, tels que le HIV Vaccine Trials Network (HVTN), devrait être explorée. Les jeunes femmes sont les plus à risque de contracter le HSV-2, et seraient une population idéale pour les essais de vaccins prophylactiques. (48) Comme l'efficacité d'un vaccin peut être différente chez les personnes qui sont HSV-1 séropositifs et séronégatifs, les deux populations doivent être évaluées. Surtout que HSV-1 est souvent acquis dans la petite enfance, en particulier dans les pays à ressources limitées, qui peuvent changer le moment optimal pour la vaccination à l'enfance. (48) L acquisition de HSV-1 et HSV-2, mesurée par la séroconversion, devrait être le principal critère d'évaluation pour une étude de vaccin prophylactique. Comme HSV-2 est souvent subclinique, la mesure de la maladie clinique comme un critère d'évaluation principal est problématique. Une caractéristique importante des candidats de vaccins est la modification de la construction de telle sorte qu'un dosage d'anticorps peut faire la distinction entre les sujets vaccinés et infectés. Les critères secondaires devraient inclure la fréquence de la maladie génitale

91 82 cliniquement apparente et la fréquence de l'excrétion virale génitale. La modélisation mathématique suggère que même de faibles vaccins préventifs pourraient avoir un impact sur HSV-2 en diminuant l'excrétion et la réduction de la transmission virale. (48) Vaccin thérapeutique Un vaccin thérapeutique efficace sur HSV-2 pourrait à la fois améliorer l'évolution clinique chez des patients, et diminuer la transmission du HSV par une réduction de l'excrétion, pour un intérêt de santé publique. L'approche pour évaluer efficacement ces vaccins repose sur l'évaluation de l'excrétion virale dans une cohorte de personnes qui souffrent de HSV-2 génitale cliniquement apparente. Les participants procurent des prélèvements génitaux pour la détection de l'excrétion virale avant et après la vaccination dans une conception de l'étude de crossover à sens unique. Ces études sont idéales pour preuve de concept, car ils peuvent rapidement fournir une réponse à savoir si le vaccin a une efficacité et peuvent être efficacement réalisée avec moins de 100 personnes. La réduction de l'excrétion virale est le principal critère d'évaluation pour les essais de vaccins thérapeutiques, et sert de critère de substitution utile pour le taux de récidive et de transmission. (48)

92 Nouvelles approches et essais cliniques en cours Développement de stratégies permettant de bloquer l échappement immunitaire des HSV: - Administration de chimiokines localement (CXCL9 et CXCL10) pour attirer les LT CD8+ au niveau des sites de récurrence et l immunité cellulaire locale - Induction AC anti-gc - Adjonction de puissant immunostimulant tel ICP4 à un vaccin sousunitaire gd2 : réduction du nombre de récurrence et d excrétion virale génitale chez le cochon d Inde. (Tableau XI) (42) A ce jour les vaccins prophylactiques et thérapeutiques ne sont pas efficaces dans plusieurs essais cliniques. Résultats nuls de l essai de vaccin prophylactique des sous-unités de la glycoprotéine D2 le plus récent. (48) Plusieurs problèmes doivent être résolus avant de pouvoir mettre au point un vaccin vraiment efficace : le risque de réactivation d un virus, le risque d oncogenèse, l impact de l immunité partielle produite par les vaccins sous-unitaires et le besoin d employer plusieurs protéines antigéniques. En plus, avant la mise en place d un programme de vaccination anti-hsv, des études d acceptabilité sont nécessaires ainsi qu un plan d immunisation. (48)

93 84 Vaccin Essai Résultats gd2-icp4 avec adjuvant M2 Matrix HerpV, HSP HSV peptides avec adjuvant QS-31 Vaccin ADN plasmidique avec adjuvant Vaxfectin HSV529 virus (déficient pour la réplication par délétion UL5 et UL29) Phase I/II, 3-9 récurrences génitales symptomatiques HSV2 par an Phase II, 1-9 récurrences génitales symptomatiques HSV2 par an Phase I/II, 2-9 récurrences génitales symptomatiques HSV2 par an Phase I/II, HSV1, HSV2 ou naïf Terminée, NCT Non publiée En cours, NCT Inclusion terminée En cours, NCT Date de clôture estimée: Dec 2015 En cours, NCT Date de clôture estimée: Oct 2016 Tableau XI : Essais cliniques en cours. (42)

94 85 4. Traitement et résistance de HSV aux antiviraux

95 86 Les antiviraux sont moins bien développés que les agents antibactériens, car la plupart des virus sont des parasites intracellulaires obligatoires qui nécessitent des mécanismes de la cellule hôte pour la réplication. Pour cette raison, il est plus difficile de créer des médicaments qui ciblent la réplication virale sans endommager l'hôte. La cible de médicaments antiviraux dépend du type de virus en cause ; chaque thérapie antivirale est différente pour chaque virus en raison des différents mécanismes de l'infection d'un virus induit. L'ADN polymérase virale est une cible de choix des traitements antiviraux, car il est essentiel pour la réplication virale. Un traitement antiviral idéal fonctionne exclusivement par l'inhibition d'une fonction virale spécifique et de ce fait provoquer une perturbation minimale pour le métabolisme de la cellule hôte. (91) Il est bien connu que les analogues nucléosidiques ont dominé l'arsenal thérapeutique pour le traitement du virus de l'herpès simplex (HSV) depuis l'introduction de la 5-iododésoxyuridine, adénine arabinoside et triflurothymidine au début des années Les principaux composés qui sont utilisés, et ont été au cours des trois dernières décennies, sont acyclovir (ACV), penciclovir (PCV) et leur prodrogues biodisponible oralement valaciclovir (VACV) et le famciclovir (FCV) (Fig. 8). (45) Une nouvelle classe d'inhibiteurs chimiques a été découverte qui interfère avec le processus de réplication de l'adn du virus de l'herpès. A ce jour, la majorité des antiviraux utiles sont des analogues nucléosidiques qui bloquent la réplication de l'adn de virus du l'herpès, en ciblant l'adn polymérase.

96 87 Fig. 8 : Mécanisme d action des principaux agents antiviraux actifs contre HSV. (91)