DOCUMENT DE REFERENCE

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1 11JUN DOCUMENT DE REFERENCE 27APR Le présent document de référence a été déposé auprès de l Autorité des marchés financiers le 14 juin 2004, conformément au règlement n o Il pourra être utilisé à l appui d une opération financière s il est complété par une note d opération visée par l Autorité des marchés financiers.

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3 SOMMAIRE CHAPITRE 1 RESPONSABLE DU DOCUMENT DE REFERENCE, RESPONSABLES DU CONTROLE DES COMPTES ET ATTESTATIONS RESPONSABLE DU DOCUMENT DE REFERENCE ATTESTATION DU RESPONSABLE DU DOCUMENT DE REFERENCE RESPONSABLES DU CONTROLE DES COMPTES ATTESTATION DES COMMISSAIRES AUX COMPTES SUR LE DOCUMENT DE REFERENCE RESPONSABLES DE L INFORMATION... 3 CHAPITRE 2 RENSEIGNEMENTS DE CARACTERE GENERAL CONCERNANT LA SOCIETE ET SON CAPITAL RENSEIGNEMENTS DE CARACTERE GENERAL CONCERNANT LA SOCIETE Dénomination sociale et siège social Forme juridique et législation applicable Date de constitution et durée Objet social (article 2 des statuts) Registre du commerce et des sociétés, code APE Exercice social (article 21 des statuts) Répartition des bénéfices (article 22 des statuts) Assemblées générales (article 20 des statuts) Franchissements de seuils (article 7 des statuts) Rachat de ses actions par la Société Titres au porteur identifiable (article 7 des statuts) RENSEIGNEMENTS DE CARACTERE GENERAL CONCERNANT LE CAPITAL Capital social au 31 décembre Titres autorisés et émis donnant accès au capital Dilution Capital autorisé non émis Tableau d évolution du capital au cours des cinq dernières années Evolution de l actionnariat des trois dernières années Autres titres donnant accès au capital Nantissements et autres sûretés REPARTITION ACTUELLE DU CAPITAL ET DES DROITS DE VOTE Actionnariat de la Société au 31 décembre Pactes d actionnaires Structure DIVIDENDES BOURSE ET EVOLUTION DU TITRE... 9 CHAPITRE 3 RENSEIGNEMENTS CONCERNANT L ACTIVITE DE LA SOCIETE, EVOLUTION RECENTE ET PERSPECTIVES D AVENIR PRESENTATION DE LA SOCIETE ET DU GROUPE Historique Caractéristiques essentielles de l activité Contexte scientifique Traitement du cancer Vaccins anti-cancer Page i

4 3.1.6 Immunothérapie Chimiothérapie dirigée par gène suicide Myodys, thérapie génique contre la Myopathie Technologie des vecteurs Collaborations, licences et prestations de recherche et développement Concurrence Propriété intellectuelle Production Aspects réglementaires Politique environnementale Effectifs et politique sociale FACTEURS DE RISQUES POLITIQUE D INVESTISSEMENT EVOLUTION RECENTE STRATEGIE ET PERSPECTIVES D AVENIR FAITS EXCEPTIONNELS ET LITIGES CHAPITRE 4 SITUATION FINANCIERE ET RESULTATS CHIFFRES CLES DES COMPTES CONSOLIDES COMMENTAIRES DES DIRIGEANTS SUR LA SITUATION FINANCIERE ET LES RESULTATS DE TRANSGENE PRESENTATION DES COMPTES CONSOLIDES HONORAIRES DES COMMISSAIRES AUX COMPTES ET MEMBRES DE LEUR RESEAU CHAPITRE 5 GOUVERNEMENT D ENTREPRISE COMPOSITION ET FONCTIONNEMENT DES ORGANES D ADMINISTRATION ET DE DIRECTION Composition du Conseil d administration Gouvernement d entreprise et contrôle interne Comité des rémunérations et comité d audit Membres du comité de direction INTERETS DES DIRIGEANTS Montant global des rémunérations versées aux mandataires sociaux Options de souscription d actions consenties à chaque mandataire social Bons de souscription d actions consentis à chaque mandataire social Conventions conclues entre la Société et ses mandataires sociaux/actionnaires détenant plus de 10 % Prêts et garanties INTERESSEMENT DU PERSONNEL Accord de participation Options de souscription d actions Page ii

5 CHAPITRE 1 RESPONSABLE DU DOCUMENT DE REFERENCE, RESPONSABLES DU CONTROLE DES COMPTES ET ATTESTATIONS 1.1 RESPONSABLE DU DOCUMENT DE REFERENCE Jean-François Carmier Directeur Général Délégué Transgene 1.2 ATTESTATION DU RESPONSABLE DU DOCUMENT DE REFERENCE «A ma connaissance, les données du présent document de référence sont conformes à la réalité ; elles comprennent toutes les informations nécessaires aux investisseurs pour fonder leur jugement sur le patrimoine, l activité, la situation financière, les résultats et les perspectives de Transgene ; elles ne comportent pas d omission de nature à en altérer la portée.» Le Directeur Général Délégué Jean-François Carmier 1.3 RESPONSABLES DU CONTROLE DES COMPTES Commissaires aux comptes titulaires BARBIER FRINAULT & AUTRES Commissariat Contrôle Audit CCA ERNST & YOUNG 43, rue de la Bourse 41, rue Ybry Lyon Neuilly-sur-Seine Cedex représenté par Bernard Chabanel représenté par Pierre Bourgeois Dates de nomination et d expiration des mandats nommé le 29 mai 1996 et renouvelé le nommé le 16 février 1998 et renouvelé le 16 février 1998, puis le 9 juin 2004 jusqu à 9 juin 2004 jusqu à l assemblée générale l assemblée générale statuant sur les statuant sur les comptes de l exercice 2009 comptes de l exercice 2009 Commissaires aux comptes suppléants Pierre Jouanne Diagnostic Révision Conseil 41, rue Ybry 45, rue de la Bourse Neuilly-sur-Seine Cedex Lyon représenté par Hubert de Rocquigny Dates de nomination et d expiration des mandats nommé le 9 juin 2004 jusqu à l assemblée nommé le 16 février 1998 et renouvelé le générale statuant sur les comptes de 9 juin 2004 jusqu à l assemblée générale l exercice 2009 statuant sur les comptes de l exercice

6 1.4 ATTESTATION DES COMMISSAIRES AUX COMPTES SUR LE DOCUMENT DE REFERENCE En notre qualité de commissaires aux comptes de la société Transgene et en application du règlement COB 95-01, nous avons procédé, conformément aux normes professionnelles applicables en France, à la vérification des informations portant sur la situation financière et les comptes historiques données dans le présent document de référence. Ce document de référence a été établi sous la responsabilité de Jean-François Carmier, Directeur Général Délégué. Il nous appartient d émettre un avis sur la sincérité des informations qu il contient portant sur la situation financière et les comptes. Nos diligences ont consisté, conformément aux normes professionnelles applicables en France, à apprécier la sincérité des informations portant sur la situation financière et les comptes, à vérifier leur concordance avec les comptes ayant fait l objet d un rapport. Elles ont également consisté à lire les autres informations contenues dans le document de référence, afin d identifier le cas échéant les incohérences significatives avec les informations portant sur la situation financière et les comptes et de signaler les informations manifestement erronées que nous aurions relevées sur la base de notre connaissance générale de la Société acquise dans le cadre de notre mission. S agissant de données prévisionnelles isolées résultant d un processus d élaboration structuré, cette lecture a pris en compte les hypothèses retenues par les dirigeants et leur traduction chiffrée. Les comptes annuels et les comptes consolidés pour les exercices clos les 31 décembre 2003, 2002 et 2001 arrêtés par le conseil d administration, ont fait l objet d un audit par nos soins, selon les normes professionnelles applicables en France, et ont été certifiés sans réserve pour ces trois exercices. Le comptes annuels n ont pas fait l objet d observation pour les exercices clos les 31 décembre 2001 et 31 décembre Pour l exercice clos le 31 décembre 2002, nous avons effectué deux observations. La première observation fait suite à l adoption par la Société des dispositions du règlement CRC relatifs aux passifs et d application obligatoire pour les exercices ouverts à compter du 1 er janvier 2002, la seconde observation est relative à la requalification en amortissement dérogatoire de la part excédentaire à l amortissement économique linéaire des amortissements de certains matériels. Ces deux changements de méthode n ont pas eu d impact matériel sur les comptes de Transgene. Les comptes consolidés n ont pas fait l objet d observation pour les exercices clos les 31 décembre 2001 et 31 décembre Pour l exercice clos le 31 décembre 2002, nous avons effectué deux observations. La première observation fait suite à l adoption par la Société des dispositions du règlement CRC relatifs aux passifs et d application obligatoire pour les exercices ouverts à compter du 1 er janvier Ce changement de méthode n a pas eu d impact matériel sur les comptes consolidés de la Société. La seconde observation est relative à la comptabilisation dans les comptes consolidés des frais de recherche et développement directement en charges. Ce changement de méthode a eu pour impact de réduire les capitaux propres consolidés de Transgene de KA au 1 er janvier Sur la base de ces diligences, nous n avons pas d observation à formuler sur la sincérité des informations portant sur la situation financière et les comptes, présentées dans ce document de référence. Neuilly-sur-Seine et Lyon, le 4 juin 2004 Les Commissaires aux Comptes BARBIER FRINAULT & AUTRES ERNST & YOUNG Pierre Bourgeois Bernard CHABANEL 2

7 Le présent document de référence inclut par ailleurs : Le rapport sur les comptes consolidés au 31 décembre 2003 des commissaires aux comptes (page 48, chapitre 4 du présent document de référence) comportant la justification des appréciations des Commissaires aux comptes établie en application des dispositions de l article L du Code de commerce ; Le rapport des Commissaires aux comptes (page 90, chapitre 5 du présent document de référence), établi en application du dernier alinéa de l article L du Code de commerce, sur le rapport du président du Conseil d administration de la société Transgene décrivant les procédures de contrôle interne relatives à l élaboration et au traitement de l information comptable et financière. 1.5 RESPONSABLES DE L INFORMATION Philippe Poncet Ghislaine Gilleron Directeur Financier Directeur des Affaires Juridiques Téléphone : et de la Propriété Intellectuelle Télécopie : Téléphone : Télécopie :

8 CHAPITRE 2 RENSEIGNEMENTS DE CARACTERE GENERAL CONCERNANT LA SOCIETE ET SON CAPITAL 2.1 RENSEIGNEMENTS DE CARACTERE GENERAL CONCERNANT LA SOCIETE Dénomination sociale et siège social Transgene 11, rue de Molsheim Strasbourg Forme juridique et législation applicable Société anonyme à conseil d administration de droit français, soumise aux dispositions du Code de commerce et du décret n o du 23 mars 1967 sur les sociétés commerciales Date de constitution et durée La Société a été fondée en décembre 1979 pour une durée de 99 ans expirant le 31 décembre Objet social (article 2 des statuts) La Société a pour objet, tant en France qu à l étranger, pour son compte et le compte de tiers : toutes activités de recherches, de développements, d études de mise au point de procédés de production et de commercialisation, de développements, pré-cliniques et cliniques, de production et de commercialisation de tous produits et procédés dans les domaines des bio-industries, biotechnologies et plus spécialement du génie génétique, notamment en vue d expérimenter, développer et exploiter des médicaments pour la médecine humaine et vétérinaire, et plus généralement la mise en œuvre de l ensemble des sciences et techniques pouvant concourir au développement desdits produits et procédés ; la création, l acquisition, par tous moyens, et l exploitation, sous toutes formes, de toutes sociétés se rapportant directement ou indirectement à ces activités, ainsi que la prise de participation par tous moyens dans de telles sociétés ; et plus généralement, toutes opérations commerciales, industrielles, mobilières, immobilières et financières pouvant se rattacher, directement ou indirectement, à l objet ci-dessus, ou pouvant en favoriser la réalisation, l extension ou le développement Registre du commerce et des sociétés, code APE La Société est immatriculée au Registre du Commerce et des Sociétés de Strasbourg, sous le numéro d identification RCS B Son code d activité économique (APE) est le 731 Z (Recherche et Développement en sciences physiques et naturelles) Exercice social (article 21 des statuts) Du 1 er janvier au 31 décembre de chaque année Répartition des bénéfices (article 22 des statuts) Le compte de résultat qui récapitule les produits et charges de l exercice fait apparaître par différence, après déduction des amortissements et provisions, le bénéfice de l exercice. Sur le bénéfice de l exercice diminué, le cas échéant, des pertes antérieures, il est tout d abord prélevé 5 % au moins pour constituer le fonds de réserve prescrit par la loi, jusqu à ce que ce 4

9 fonds ait atteint le dixième du capital social, ce prélèvement reprend son cours lorsque, pour une raison quelconque, ce fonds de réserve est descendu au-dessous de ce dixième. Le solde, augmenté le cas échéant des reports bénéficiaires, constitue le bénéfice distribuable. L assemblée générale ordinaire peut prélever sur le bénéfice distribuable toutes les sommes qu elle juge convenable de fixer, soit pour être reportées à nouveau sur l exercice suivant, soit pour être versées à un ou plusieurs fonds de réserves facultatives ordinaires ou extraordinaires, avec ou sans affectation spéciale. Le solde du bénéfice distribuable, s il en existe, augmenté le cas échéant des sommes dont l assemblée a décidé le prélèvement sur les réserves facultatives, pour être mises en distribution, est attribué aux actionnaires. Les dividendes sont prélevés par priorité sur le bénéfice de l exercice. Hors le cas de réduction du capital, aucune distribution ne peut être faite aux actionnaires lorsque les capitaux propres sont ou deviendraient, à la suite de celle-ci, inférieurs au montant du capital augmenté des réserves que la loi ou les statuts ne permettent pas de distribuer Assemblées générales (article 20 des statuts) Les assemblées générales sont convoquées et délibèrent dans les conditions prévues par la loi. Les réunions ont lieu, soit au siège social, soit dans un autre lieu précisé dans l avis de convocation. Le droit de participer aux assemblées générales est subordonné : en ce qui concerne les actionnaires titulaires d actions nominatives, à l inscription des actions au nom de l actionnaire sur les registres de la Société cinq (5) jours au moins avant la date de la réunion de l assemblée générale ; en ce qui concerne les actionnaires titulaires d actions au porteur, au dépôt dans les conditions prévues à l article 136 du décret n o du 23 mars 1967, du certificat de dépôt des actions au porteur, cinq (5) jours avant la date de la réunion de l assemblée générale. Un actionnaire peut se faire représenter par un autre actionnaire ou par son conjoint. Les assemblées sont présidées par le Président du Conseil d administration ou, en son absence, par un Vice-Président ou par un administrateur spécialement délégué à cet effet par le Conseil. A défaut, l assemblée élit elle-même son président. Les procès-verbaux sont dressés et leurs copies sont certifiées et délivrées conformément à la loi. Un droit de vote double au bénéfice des actions inscrites en compte nominatif au nom de la même personne depuis 3 ans au moins a été instauré par l assemblée générale extraordinaire du 9 juin 2004 et inscrit dans les statuts (article 8) Franchissements de seuils (article 7 des statuts) Toute personne physique ou morale, agissant seule ou de concert qui vient à posséder, de quelque manière que ce soit, au sens des articles L et suivants du Code du commerce un nombre de titres représentant, immédiatement ou à terme, une fraction au moins égale à 5 % du capital et/ou des droits de vote aux assemblées, ou tout multiple de ce pourcentage, et ce, même si ce multiple dépasse le seuil légal de 5 %, doit informer la Société du nombre total de titres qu elle possède, par lettre recommandée avec avis de réception adressée au siège social dans un délai de quinze jours à compter du jour où ce seuil est atteint ou franchi ou par tout autre moyen équivalent pour les détenteurs de titres résidant hors de France. Cette obligation d information s applique dans les mêmes conditions que celles prévues ci-dessus chaque fois que la fraction du capital social et /ou des droits de vote possédée devient inférieure au seuil prévu ci-dessus. En cas de non-respect des stipulations ci-dessus, les actions excédant le seuil donnant lieu à déclaration seront privées du droit de vote si cette privation est demandée par un ou plusieurs actionnaires possédant ensemble ou séparément 5 % au moins du capital et/ou des droits de vote de la Société, dans les conditions visées à l article L dernier alinéa du Code de commerce. En cas de régularisation, les droits de vote correspondants ne pourront être exercés jusqu à l expiration du délai prévu par la loi ou la réglementation en vigueur. 5

10 Rachat de ses actions par la Société La Société n a pas mis en place de programme de rachat de ses actions Titres au porteur identifiable (article 7 des statuts) Les statuts prévoient que la Société peut à tout moment obtenir d EUROCLEAR France l identification des détenteurs de titres au porteur. 2.2 RENSEIGNEMENTS DE CARACTERE GENERAL CONCERNANT LE CAPITAL Capital social au 31 décembre 2003 Nombre d actions : actions, toutes de même catégorie. Chaque action donne droit à une part proportionnelle à la quotité du capital qu elle représente dans la propriété de l actif social, dans le partage des bénéfices et dans le boni de liquidation. Montant du capital : A entièrement libéré Titres autorisés et émis donnant accès au capital Options de souscription Plans de souscription Des options permettant la souscription d actions ont été consenties à certains salariés et dirigeants. Situation au 31 mai 2004 Plan n o 1 Plan n o 2 Dates d assemblée 28/11/1996 8/2/2001 Dates du Conseil d administration 16/12/ /4/ /04/ /03/2004 Nombre total d options émises (en actions) Dont : options non attribuées devenues caduques (en actions) Dont : options attribuées et annulées (en actions) Solde des options attribuées et exerçables (en actions) Nombre d options exercées (en actions) Nombre d options attribuées et non exercées (en actions) Dont : nombre d options pouvant être exercées par les cadres dirigeants et membres du comité de direction (10 personnes dans sa composition actuelle) (en actions) Dont : nombre d options pouvant être exercées par les mandataires sociaux (en actions) Jean-François Carmier, Directeur Général Délégué Elisabeth Keppi, Pharmacien responsable Dont : nombre d options pouvant être exercées par les dix premiers salariés non mandataires sociaux (en actions) Point de départ d exercice des options Date d expiration Prix de souscription (A) 11,94 8, Options de souscription d actions consenties à chaque mandataire social et options levées par ces derniers au cours de l exercice 2003 Il n a été consenti aucune option de souscription d actions en 2003 aux mandataires sociaux et aucune option n a été levée par l une de ces personnes Options de souscription d actions consenties aux dix premiers salariés non mandataires sociaux attributaires et options levées par ces derniers au cours de l exercice options ont été attribuées en 2003 à quatre cadres de l encadrement intermédiaire (ni mandataires sociaux, ni membres du comité de direction) ; chacune de ces personnes a reçu options donnant droit de souscrire actions nouvelles. 6

11 Bons de souscription d actions Il n existe pas de bons de souscription d actions Dilution Au 31 mars 2004, le nombre total d actions susceptibles d être émises sur la base des options de souscription d actions (cf. paragraphe ) représentent un total de actions soit 3 % du capital social après dilution Capital autorisé non émis L assemblée générale extraordinaire du 24 juin 2003 avait accordé au Conseil d administration une délégation large en vue de procéder à une augmentation de capital d un montant maximum de 3,5 millions de titres, en une ou plusieurs tranches, avec ou sans droits préférentiels de souscription des actionnaires. La même assemblée avait autorisé le Conseil à réaliser une augmentation de capital réservée aux salariés d un montant maximum de actions nouvelles. Le Conseil d administration n a pas fait usage de ces délégations. L assemblée générale extraordinaire du 9 juin 2004 les a annulées et a accordé au Conseil les nouvelles délégations suivantes : délégation large en vue de procéder à une augmentation de capital d un montant maximum de 7 millions de titres en une ou plusieurs tranches avec ou sans droits préférentiels de souscription ; réalisation d une augmentation de capital réservée aux salariés dans le cadre d un fonds commun de placement d entreprise d un montant maximum de actions nouvelles ; et autorisation au Conseil de mettre en place un nouveau plan d options de souscription au bénéfice des dirigeants et de certains employés de la Société, pour un montant maximum de options donnant droit à actions nouvelles à émettre Tableau d évolution du capital au cours des cinq dernières années Exercice Nature de Nombre Augmentation Prime Montant total Montant du Nombre total l opération de titres de capital d émission des primes capital d actions E par action d émission E E E 1999 Conversion du capital en A (1) Augmentation , de capital (2) 2000 Augmentation , de capital (2) 2001 Augmentation , de capital (3) 2002 Néant Néant (1) Réduction concomitante du capital par arrondi de 0,32038 A, affectée à un compte de réserves, et suppression de la valeur nominale du titre. (2) Exercices d options au cours des exercices concernés au titre du plan d options de souscription d actions de (3) Augmentation de capital par appel public à l épargne, avec maintien du droit préférentiel de souscription, souscrite à près de 95 % par TSGH ( actions) et biomérieux Pierre Fabre ( actions). 7

12 2.2.6 Evolution de l actionnariat des trois dernières années Situation au 31/12/2001 Situation au 31/12/2002 Situation au 31/12/2003 Actionnaires Nombre % du % des Nombre % du % des Nombre % du % des d actions capital droits de d actions capital droits de d actions capital droits de vote vote vote biomérieux ,5 36,5 Pierre Fabre Nouvelle ,5 36,5 biomérieux Alliance TSGH ,8 33, ,8 33, ,3 70,3 Human ,9 5, ,9 5, ,9 5,9 Genome Sciences Autres ,8 23, ,8 23, ,8 23,8 actionnaires Total En 2003, la Société a reçu les déclarations suivantes de franchissement de seuil : en février 2003, le groupe Mérieux a annoncé le réaménagement de sa participation de 70,3 % du capital et des droits de vote de la Société, participation auparavant détenue à hauteur de 36,5 % par la société Nouvelle biomérieux Alliance (NBMA) et à hauteur de 33,8 % par TSGH (filiale à 100 % de NBMA). NBMA a apporté à TSGH 21,5 % du capital et des droits de vote de la Société. A l issue de cet apport, la participation de TSGH dans la Société a été portée à 55,3 % du capital et des droits de vote, celle de NBMA étant ramenée à 15 % du capital et des droits de vote ; en juillet 2003, NBMA a cédé à TSGH la totalité de sa participation dans la Société. A l issue de cette cession, NBMA ne détient plus aucun titre ni droit de vote de la Société et TSGH détient 70,3 % des titres et des droits de vote Autres titres donnant accès au capital Néant Nantissements et autres sûretés La Société n a pas connaissance de nantissements et autres sûretés portant sur ses actions existants au 31 mai REPARTITION ACTUELLE DU CAPITAL ET DES DROITS DE VOTE Actionnariat de la Société au 31 décembre 2003 Situation au 31/12/2003 Nombre Capital Droits de vote (4) Actionnariat d actions % % TSGH (1)(2) ,3 70,3 Human Genome Sciences, Inc. (HGS) ,9 5,9 Autres actionnaires (3) ,8 23,8 TOTAL (1) La participation de 70,3 % du capital et des droits de vote de TSGH est détenue par la famille Mérieux (dont Christophe Mérieux, Président directeur général, et Alain Mérieux, administrateur et ancien Président de la Société) au travers de la société ACCRA, qui contrôle majoritairement TSGH (à hauteur de 95 %) (2) TSGH est administrateur de la Société et est représentée au Conseil d administration par Mme Dominique Takizawa (3) Regroupe également les actionnaires détenant moins de 5 % du capital social au nominatif ou au porteur. (4) Ne tient pas compte des droits de vote double qui pourraient être attribués aux actions détenues en nominatif depuis trois ans au moins par les actionnaires concernés à la date de l assemblée générale extraordinaire du 9 juin 2004 ayant instauré le droit de vote double. 8

13 Au 31 mai 2004, les employés et les administrateurs, hors MM. Alain Mérieux et Christophe Mérieux, détiennent 0.3 % du capital. Ce chiffre pourrait être porté à 0.5 % en cas d exercice de toutes les options de souscription qui leur ont été accordées. Evolution significative du capital de la Société depuis le 31 décembre 2002 Néant Pactes d actionnaires Néant Structure La Société détient 100 % de la société Transgene, Inc., son unique filiale, située près de Boston, aux Etats-Unis. 2.4 DIVIDENDES La Société n a pas distribué de dividende depuis sa création et envisage d affecter tous les fonds disponibles au financement de ses activités et de sa croissance dans les prochaines années. 2.5 BOURSE ET EVOLUTION DU TITRE Transgene a été introduite sur le Nouveau Marché le 26 mars 1998 à 266,48 FF (40,62 A) l action et sous forme d ADRs (American Depositary Receipts) sur le NASDAQ. Evolution du titre depuis 18 mois : Cours du mois Nombre Titres Mois de séances Plus haut Plus bas Moyenne Echangés Décembre ,50 5,02 5, Janvier ,89 4,31 5, Février ,50 4,21 4, Mars ,30 3,22 3, Avril ,85 3,28 3, Mai ,30 3,51 3, Juin ,19 4,00 5, Juillet ,45 6,25 6, Août ,70 6,02 6, Septembre ,87 6,03 6, Octobre ,25 6,07 6, Novembre ,00 6,85 7, Décembre ,28 6,32 6, Janvier ,76 5,85 6, Février ,90 6,60 8, Mars ,97 8,55 9, Avril ,98 9,30 10, Mai ,85 7,05 8, Source : Euronext Paris S.A. 9

14 Evolution du cours des ADRs sur le NASDAQ depuis 18 mois : Quatrième Premier Deuxième Troisième Quatrième Premier trimestre trimestre trimestre trimestre trimestre trimestre Au Au Au Au Au Au Au Au Au Au Au Au plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus Bas Haut Bas Haut Bas Haut Bas Haut Bas Haut Bas Haut ADR en USD 0,99 2,35 1,22 2,11 1,05 4,70 2,00 2,95 2,15 3,25 2,39 4,20 Source : NASDAQ Trois American Depository Receipts = une action ordinaire. 10

15 CHAPITRE 3 RENSEIGNEMENTS CONCERNANT L ACTIVITE DE LA SOCIETE, EVOLUTION RECENTE ET PERSPECTIVES D AVENIR 3.1 PRESENTATION DE LA SOCIETE ET DU GROUPE Historique Transgene a été créée en 1979 pour mettre en œuvre les techniques émergentes du génie génétique, dans le cadre de recherches sous contrat avec des groupes industriels, en biologie moléculaire et cellulaire, en virologie, en immunologie et en chimie des protéines. Dans les années 80, sous la direction scientifique du Dr. Jean-Pierre Lecocq, Transgene a acquis une expérience considérable dans les domaines de la santé humaine et animale et de l industrie agroalimentaire. En 1992, Transgene a fait évoluer son activité avec l objectif stratégique de devenir une société biopharmaceutique, développant et commercialisant des produits de thérapie génique pour le traitement de maladies héréditaires ou acquises pour lesquelles il n existe pas de traitement efficace ou adéquat. Cette évolution s appuyait sur les compétences de la Société développées en biologie moléculaire et cellulaire, ainsi que sur l expérience acquise à travers son programme de recherche lancé en 1987 sur l utilisation de vecteurs adénoviraux pour la thérapie génique appliquée aux maladies pulmonaires. Début 2001, Transgene a décidé de concentrer ses moyens et ses efforts prioritairement sur ses produits de transfert de gènes en développement dans le domaine de l immunothérapie et de la vaccination anticancéreuses, un domaine correspondant à un besoin important de santé publique. Transgene fait partie du groupe Mérieux qui détient la société TSGH. La Société a son siège à Strasbourg et une filiale aux Etats-Unis, Transgene, Inc. dont elle détient 100 % du capital et des droits de vote. Le déménagement de cette filiale à Kensington, dans l Etat du Maryland, est prévu courant Caractéristiques essentielles de l activité Transgene est une société biopharmaceutique qui conçoit et développe des technologies et des produits de thérapie par transfert de gènes, pour le traitement de maladies incurables à ce jour ou pour lesquelles il n existe pas actuellement de traitement adéquat, avec pour cible principale les cancers. Des produits en développement pour le traitement du cancer, une plateforme diversifiée de vecteurs, des compétences intégrées de la recherche au développement, un portefeuille étendu de droits de propriété intellectuelle et la capacité de fabriquer des lots de produits biopharmaceutiques constituent les avantages concurrentiels de Transgene. Transgene met en œuvre sa technologie de vectorisation dans le développement de produits pour le traitement de cancers et de la Myopathie de Duchenne. Transgene développe actuellement cinq produits contre le cancer, dont quatre sont en essais cliniques, ainsi qu un produit pour le traitement de la Myopathie de Duchenne dont la phase I s est achevée fin Contexte scientifique Thérapie génique ou transfert de gènes pour la production in vivo de protéines thérapeutiques On appelle couramment thérapie génique des méthodes de traitement ou de prévention des maladies qui consistent à transférer des gènes dans les cellules de patients afin de produire des protéines thérapeutiques spécifiques nécessaires pour combattre la maladie visée. Les gènes sont des segments d acide désoxyribonucléique (ADN) présents dans chaque cellule qui fournissent les informations nécessaires pour produire les protéines. Chaque cellule de 11

16 l organisme a la capacité de produire les différentes protéines essentielles à la structure, à la fonction et à la croissance cellulaires. La production de la protéine commence dans le noyau de la cellule lorsque le gène est copié. Le procédé dont le résultat est la production de la protéine par les cellules est appelé «expression du gène». L absence d un gène ou sa structure défectueuse peut modifier la conformation ou la composition des protéines produites par la cellule, provoquant ainsi certaines maladies acquises telles que le cancer, ainsi que des maladies héréditaires telles que la Myopathie de Duchenne. La thérapie génique utilise les gènes eux-mêmes comme agents thérapeutiques pour que les cellules du patient expriment directement la protéine thérapeutique nécessaire, visant ainsi la cause de la maladie. Le développement de méthodes de transfert de gènes, sûres, fiables et modulables, est un élément clé de la mise au point de thérapies efficaces. Un gène thérapeutique doit être intégré dans un système de délivrance (ou «vecteur») qui, associé à ce gène, transportera celui-ci dans les cellules du patient. Les thérapies par transfert de gènes sont actuellement divisées en deux approches distinctes : la thérapie génique in vivo (à l intérieur du corps) consiste à administrer directement au patient une composition pharmaceutique contenant le gène thérapeutique et un «vecteur» chargé de convoyer ce gène vers les cellules cibles du patient ; la thérapie cellulaire, ou ex vivo (à l extérieur du corps), consiste à prélever les cellules d un patient, à les cultiver dans des conditions de laboratoire appropriées, en utilisant un vecteur pour introduire le gène fonctionnel dans les cellules et à réimplanter les cellules ainsi modifiées au patient. Cette méthode a en particulier été utilisée dans l essai clinique à l Hôpital Necker avec des nourrissons atteints de graves déficiences immunitaires. Bien que la plupart de ces enfants se portent bien, de graves effets secondaires sont apparus chez certains, ce qui a amené les investigateurs et les autorités réglementaires à suspendre l essai en cours. Transgene ne développe pas de produits de thérapie cellulaire. La Société estime que le transfert in vivo apportera une méthode de traitement utile dans les cas où il n existe pas d autre traitement, comme la Myopathie de Duchenne ou certains cancers, ou bien encore en combinaison avec d autres traitements, tels que les chimiothérapies ou les protéines recombinantes, lorsque des synergies thérapeutiques sont nécessaires pour combattre la maladie. En raison du nombre potentiellement élevé de gènes à transporter, de la variété des organes et tissus cibles de thérapie génique pour différentes maladies et de l étendue de l utilisation potentielle de la thérapie génique, plusieurs types de vecteurs seront vraisemblablement nécessaires pour le traitement efficace de nombreuses maladies. Transgene utilise actuellement trois types de vecteurs dans ses produits en développement (cf. paragraphe 3.1.9). Les avantages concurrentiels de Transgene : Des produits en développement : Dans le traitement du cancer, Transgene dispose de 5 produits à différents stades de développement, dans trois approches thérapeutiques différentes, permettant ainsi d augmenter les chances de succès (cf. paragraphe ). Un produit pour le traitement de la Myopathie de Duchenne est également en évaluation clinique, la phase I s étant achevée en fin 2002 (cf. paragraphe 3.1.8). Une plate-forme technologique de plusieurs vecteurs : La plate-forme technologique de Transgene est conçue pour permettre un maximum d applications en matière de transferts de gènes. Elle permet de disposer de techniques de délivrance de gènes nombreuses et différenciées, adaptées à des situations cliniques différentes, particulièrement dans le domaine du cancer. Cette plate-forme technologique présente les avantages potentiels suivants : la sécurité. Pour chacune des principales familles, de nouvelles générations de vecteurs présentant des profils de sécurité améliorés ont été développées : des vecteurs adénoviraux présentant des risques de réplication incontrôlée réduits, des virus de la 12

17 vaccine atténués obtenus à partir d une souche virale incapable de se propager dans les cellules humaines. Transgene développe également des vecteurs capables de cibler des types spécifiques de cellules améliorant encore leur efficacité et leur sûreté ; la flexibilité. La plate-forme offre le choix entre des familles de vecteurs ayant différentes caractéristiques permettant la sélection du vecteur le plus adapté à l indication clinique ; la facilité d administration. La technologie de Transgene se concentre principalement sur l élaboration de produits en ampoules ou en flacons, prêts à l emploi, pour l administration directe au patient ; l efficacité de fabrication. Les nouvelles familles de vecteurs sont également conçues pour optimiser leur production. Des procédés de production permettant l application de méthodes pratiques de culture de cellules et de purification, prêtes pour la production de lots commerciaux, ont été mis au point. Des compétences intégrées de la recherche au développement : Transgene s appuie depuis vingt ans sur une expertise scientifique reconnue. Travaillant depuis 1992 dans le domaine de la thérapie génique et de l immunothérapie, la Société a en outre accumulé un important savoir-faire dans des domaines clés liés à son développement : la virologie, la fabrication de lots cliniques selon les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF), les techniques de contrôles biologiques, la conduite d études cliniques et les affaires réglementaires. Un portefeuille de brevets étendu : Transgene a déposé et continue de déposer des demandes de brevets pour protéger ses technologies de vecteurs ainsi que les procédés correspondants et d autres technologies. Transgene détient plus de 200 brevets et demandes de brevets tant en Europe qu aux Etats-Unis. En sus du portefeuille de brevets protégeant ses procédés et sa technologie, Transgene a pris des licences sur des brevets et utilisation de procédés et de technologies de tiers. La capacité de fabriquer des produits biopharmaceutiques : Transgene dispose d une unité de production, située rue Laurent Fries à Illkirch, à côté de Strasbourg, qui produit actuellement la totalité des lots cliniques de produits en développement. Cette unité polyvalente est conçue pour opérer en conformité avec les réglementations américaines et européennes relatives aux bonnes pratiques de fabrication et les règles d utilisation confinée des organismes génétiquement modifiés. Parallèlement au processus de production, la Société a développé sa propre expertise en matière de Contrôle Qualité et d Assurance Qualité. Le laboratoire de Contrôle Qualité permet de faire en interne la majeure partie du Contrôle Qualité, tant au cours du processus de production que sur les produits finaux. Le programme d Assurance Qualité a été établi pour répondre aux exigences relatives à la qualité et à la sécurité des produits pharmaceutiques destinés à l Homme. En 2003, nous avons achevé d équiper cette unité pour disposer d une capacité de production allant jusqu aux phases initiales de lancement commercial d un premier produit, sous réserve des autorisations liées à son utilisation et mise sur le marché Traitement du cancer A l heure actuelle, la chirurgie ou la radiothérapie sont considérées comme présentant les meilleures chances de traitement de la plupart des cancers. En cas de métastase, c est à dire de diffusion de cellules cancéreuses dans d autres parties du corps après un premier traitement de la tumeur initiale, les chances de survie du patient diminuent. La chimiothérapie et la thérapie hormonale sont principalement utilisées dans les cas de cancers métastasés. Toutefois, sauf pour certains types de tumeurs moins répandues, telles que la leucémie aiguë de l enfant, la maladie de Hodgkin et le cancer des testicules, peu de patients sont guéris par ces traitements, et il a même été difficile d établir une amélioration de la survie des patients pour de nombreux cancers. Le traitement des cancers est un domaine prometteur d application des familles de 13

18 vecteurs de Transgene, car elles offrent la possibilité de répondre de façon ciblée aux différents besoins résultant du grand nombre de catégories et de stades d évolution des cancers. Les approches de développement de produits contre le cancer de Transgene visent principalement la stimulation du système immunitaire pour l induire à rejeter des tumeurs. Le système immunitaire est la défense naturelle du corps humain contre les molécules étrangères (appelées antigènes). Le système immunitaire, qui est régulé par différentes protéines appelées cytokines, attaque l antigène étranger de deux façons : la réponse immunitaire humorale et la réponse immunitaire cellulaire. La réponse humorale génère des protéines appelées anticorps qui agissent contre les antigènes. La réponse cellulaire utilise des cellules spécialisées appelées lymphocytes T cytotoxiques (CTL) pour éliminer les cellules infectées ou devenues cancéreuses. L immunothérapie cherche à stimuler la génération par le système du patient d anticorps et de CTL pour attaquer les cellules cancéreuses. Transgene a retenu deux approches pour stimuler le système immunitaire contre le cancer : la thérapie par induction d une réponse spécifique contre un antigène (vaccins anti-cancer) et la thérapie par stimulation du système immunitaire (immunothérapie). Les vaccins anti-cancer sont utilisés dans le cas où l antigène tumoral est bien identifié et est présent chez de nombreux patients. Le gène codant pour cet antigène est incorporé dans le produit et il induit une réponse immunitaire à la fois humorale et cellulaire contre l antigène dans tout le corps. Le vaccin ainsi produit peut être administré par voie sous cutanée, de façon à provoquer une réaction systémique contre l antigène étranger. L immunothérapie ne requiert pas l identification d un antigène spécifique de tumeur, mais repose sur la présence chez chaque patient d antigènes tumoraux uniques. Pour mettre en œuvre cette approche, le gène codant pour une cytokine est injecté directement dans la tumeur. Les produits d immunothérapie de Transgene utilisent les gènes des cytokines Interleukine-2 (IL2), qui est responsable de la stimulation des CTL, et Interféron gamma (IFN ), qui lui, entre autres fonction, contraint les cellules à présenter des antigènes à leur surface, les rendant ainsi repérables par le système immunitaire. La cytokine peut alors stimuler le système immunitaire pour qu il réagisse à n importe quel antigène tumoral présent dans l organisme. Cette approche présente l avantage de ne pas nécessiter l identification des antigènes tumoraux spécifiques chez un patient donné, même si son mode d administration est plus compliqué, en ce qu il s adresse à des tumeurs solides ou des métastases accessibles à une injection intra tumorale. La troisième approche anti-cancer de Transgene consiste en une chimiothérapie dirigée par un gène-suicide. Le produit, un vecteur portant un gène-suicide nouveau, FCU1 est injecté directement dans la tumeur. Les cellules tumorales sont contraintes à transformer localement un composé non toxique en une molécule très toxique qui détruit seulement les cellules cancéreuses, au contraire de la chimiothérapie conventionnelle qui détruit également des cellules saines et provoque des effets secondaires graves. En plus des vaccins anti-cancer, de l immunothérapie et de la chimiothérapie par gène-suicide, les axes de recherche de Transgene concernent de nouvelles approches visant à contrer les mécanismes qui permettent aux cellules cancéreuses d échapper au système immunitaire. Produits en développement : Transgene a actuellement six produits en développement dont cinq en essais cliniques. Quatre d entre eux sont en essais cliniques pour le traitement de différentes formes de cancers. Pour chacun de ces produits, un gène thérapeutique provenant d un accord de partenariat ou de licence, a été associé au vecteur le plus adapté au mode de délivrance de ce gène pour la maladie visée. 14

19 Le tableau ci-dessous présente les produits en développement de Transgene : STRATEGIE THERAPEUTIQUE PRODUIT INDICATION AVANCEMENT CLINIQUE Vaccination anti-cancer MVA-Muc1-IL2 Cancer du poumon Phase II en cours Cancer de la prostate Phase II en cours (effet biologique statistiquement significatif) Cancer du rein Phase II en cours Vaccination anti-cancer MVA-HPV-IL2 Dysplasie du col (CIN2-3) Phase II en cours (résultats encourageants avec la dose élevée) Dysplasie vulvaire (VIN3) Phase II terminée : pas d efficacité contre placebo Immunothérapie Ad-IL2 Mélanome et autres Phase I/II en cours tumeurs solides Immunothérapie Ad-IFN Lymphomes cutanés Phase I/II en cours Chimiothérapie par MVA-FCU1 Tumeurs solides Phase I en préparation gène suicide Vaccins anti-cancer L approche la plus avancée de Transgene du traitement du cancer utilise des vaccins thérapeutiques dirigés contre des antigènes tumoraux. De nombreux antigènes spécifiques des cellules cancéreuses ont été identifiés. Les vaccins de ce type visent à induire une réaction immunitaire cellulaire forte contre ces antigènes tumoraux. Pour ce faire, les gènes codant pour l antigène tumoral et l IL2 sont insérés dans un poxvirus. Le produit est administré par injection sous cutanée et active les CTL qui peuvent attaquer les cellules cancéreuses dans tout le corps. Les études animales ont montré que cette injection produit une forte réponse CTL anti-tumorale spécifique. Transgene utilise actuellement le virus de la vaccine Modified Vaccine Ankara (MVA) comme vecteur pour ses vaccins anti-cancer. Le virus MVA, qui ne peut pas se propager dans les cellules humaines et qui donc n est pas susceptible de causer une infection chez l Homme, a démontré sa sécurité d utilisation dans la vaccination contre la variole. Des expériences de laboratoire ont mis en évidence son efficacité dans l amélioration de la réponse immunitaire. Deux vaccins anti-cancer de Transgene sont en essais cliniques, l un dirigé contre l antigène Muc1, en cancer de la prostate, cancer du poumon et cancer du rein, l autre, contre des antigènes du virus humain du papillome (HPV) dans les dysplasies du col de l utérus. Si cette approche est efficace, d autres antigènes tumoraux pourraient être utilisés pour générer des produits similaires. Le vaccin MVA-Muc1-IL2 Ce vaccin est un vecteur MVA portant l antigène Muc1. L antigène Muc1 est normalement exprimé dans un grand nombre de cellules saines dans le corps humain. Toutefois, Muc1 est exprimé de façon anormale dans les cellules cancéreuses de la majeure partie des patients atteints de cancer du sein, de cancer de la prostate, de cancer du poumon et de différents autres cancers. L objectif de l approche vaccin est d aider le système immunitaire de l organisme à identifier les cellules cancéreuses comme une cible à détruire. Le gène Muc1 a été obtenu sous licence de l Imperial Cancer Technology Ltd., structure de transfert de technologies de l Imperial Cancer Research Fund. Cette licence est mondiale et exclusive pour l utilisation du gène Muc1 dans les applications de thérapie génique utilisant les vecteurs viraux. Des essais cliniques de phase II sont en cours chez des patients atteints de cancer de la prostate, de cancer du poumon et de cancer du rein, en Europe et aux Etats-Unis. En raison des résultats insuffisants observés dans la première partie de l essai clinique de phase II du vaccin dans l indication du cancer du sein, la Société a décidé de ne pas poursuivre d essais dans cette indication. 15

20 Cancer de la prostate Le cancer de la prostate a été diagnostiqué chez plus de hommes aux Etats-Unis en 2000 et aura causé le décès de plus de patients, ces chiffres étant très similaires en Europe. Un essai clinique de phase II du vaccin MVA-Muc1-IL2 est en cours avec des patients dont le cancer de la prostate a été traité par chirurgie ou radiothérapie et dont le taux de PSA s est ensuite progressivement élevé, mais ne montrant par ailleurs aucun signe de cancer métastatique. Cette progression du taux de PSA suggère la présence d un cancer résiduel ou récidivant Des résultats intermédiaires de l essai en cours ont montré une baisse statistiquement significative de la progression du taux de PSA, conduisant à inclure des patients supplémentaires pour accumuler les données. Cancer du poumon Un essai clinique de phase II avec le vaccin MVA-Muc1-IL2, en combinaison avec de la chimiothérapie, a été initié au premier trimestre 2002, avec des patients atteints de cancer du poumon «non à petite cellule». Les données intermédiaires de la première étape montrent un taux satisfaisant de réponses cliniques objectives justifiant de poursuivre l essai dans sa seconde étape, qui est actuellement toujours en cours et dont les résultats sont attendus au courant du second semestre Cancer du rein Le carcinome métastatique du rein représente environ 2 % des cancers ; il est à l origine d un nombre croissant de décès (+ 1,5 à 6 % par an), au sixième rang des causes de mortalité liée au cancer. Environ 30 % des malades présentent déjà des métastases non opérables au moment du dépistage de ce cancer. 20 à 50 % de ceux présentant une tumeur localisée développent des métastases après ablation du rein. Le carcinome métastatique du rein se caractérise en particulier par l absence de réponse à la chimiothérapie. 10 à 20 % des patients répondent au traitement classique à base de cytokines telles que l IL2 et l IFN. Un essai clinique de phase II visant à évaluer l efficacité du vaccin thérapeutique MVA-Muc1-IL2 administré seul, en traitement de première intention, par injection sous-cutanée à des patients atteints de carcinome métastatique du rein exprimant l antigène Muc1 a été initié fin Les patients présentant une progression de la maladie recevront un traitement classique à base de cytokines, en adjonction au vaccin MVA-Muc1-IL2. Cette conception de l essai permettra d évaluer le vaccin en monothérapie et en combinaison avec le traitement classique. Les résultats de l essai sont attendus au courant du troisième trimestre Le vaccin MVA-HPV-IL2 Ce vaccin utilise un virus de la vaccine MVA exprimant deux gènes du virus humain du papillome (HPV) spécifiques au sous-type HPV16. L infection par HPV est transmise sexuellement et, bien que la plupart des personnes infectées éliminent spontanément le virus dans les six à douze mois, l infection persistante est mise en cause dans le cancer du col de l utérus et les modifications précancéreuses du col. Le cancer du col de l utérus est diagnostiqué chez environ femmes chaque année aux Etats-Unis et en Europe et est responsable de près de décès par an. Toutes les femmes atteintes de cancer du col de l utérus ont été infectées par l HPV et plus de 50 % d entre elles l ont été par l HPV16. Les infections à HPV sont plus répandues dans les pays en voie de développement et le cancer du col de l utérus y est donc plus fréquent. La pratique du frottis permet de diagnostiquer les lésions précancéreuses et le cancer du col de l utérus à des stades très précoces. Dans ces cas de détection précoce, la chirurgie locale est efficace chez pratiquement toutes les patientes. Mais le cancer du col reste un grave problème de santé dans les cas où les lésions ne sont pas détectées et traitées à temps. Lorsque le cancer s étend, une chirurgie plus importante ou une radiothérapie sont nécessaires pour traiter la maladie et la proportion de femmes développant à terme un cancer métastatique s accroît. Le traitement du cancer du col de l utérus métastatique consiste en une radiothérapie, éventuellement associée à une chimiothérapie. L utilisation d un vaccin thérapeutique anti-cancer pourrait être bénéfique dans les pathologies précancéreuses, de l infection silencieuse persistante aux lésions du col précancéreuses. Néoplasies intra épithéliales Le recrutement des patientes atteintes de néoplasies intra épithéliales (CIN 2-3) pour un essai de phase II en France est achevé. Le but de l essai est de démontrer l efficacité clinique et biologique du vaccin telle que mesurée par l élimination des lésions CIN après six semaines. L analyse des données sur 27 patientes montre des données 16