Lupus et grossesse : Etat des connaissances

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1 Lupus et grossesse : Etat des connaissances Par Michel De Bandt (Service de Rhumatologie, Hôpital Bichat, Paris) Voir les références dans la deuxième partie de cet article (Lupus et grossesse 2 Quel bilan biologique faire à une femme lupique enceinte L'annonce d'un désir de grossesse chez une lupique reste trop souvent "mal vécu" par le médecin par peur de possibles complications maternelles et foetales. Nous allons tenter d offrir une réponse aux principales questions que l on peut se poser dans une telle circonstance. A- Quel est le devenir des enfants? En dehors des cas particuliers du syndrome primaire des antiphospholipides et du lupus néonatal, le devenir des grossesses lupiques n'est toujours pas aussi bon que celui d'une population générale appariée pour l'âge et le sexe. Le tableau 1 montre le devenir des grossesses lupiques, d'après une analyse de la littérature pour les 30 dernières années. On constate une fréquence importante des morts in utero et des prématurités. Par comparaison la fréquence des morts in utero et des prématurités dans la population générale est inférieure à 5 et 8% respectivement. On peut voir que le nombre d'enfant vivant en fin de la grossesse est en augmentation constante, grâce à une réduction du nombre d'avortements spontanés et d'ivg thérapeutiques. Les progrès réalisés se situent au niveau d'une meilleure prise en charge des syndromes des anti-phospholipides et d'une meilleure définition des contre-indications de la grossesse. Mais ceci à pour corollaire une augmentation de la prématurité.

2 Tableau n 1: Période Avortements Prématurité IVG Nombre de thérapeutique grossesses % 6% 4% 120 (2 séries) (4 séries) 27-41% 36% 7% (13 séries) 8-34% 9-57% 11-29% (4 séries) 11-22% 20-47% 0% 140 De nombreux facteurs contribuent à expliquer la fréquence des prématurités au cours des grossesses lupiques et sont donnés dans le tableau n 2. Tableau 2. Risques principaux de prématurité (<36 semaine) chez une femme non lupique: rupture prématurée des membranes, HELLP syndrome, oligohydramnios, infections, travail prématuré, éclampsie. Risques propres à la femme lupique: activité de la maladie, néphrite lupique, hypertension artérielle, corticothérapie, syndrome des antiphospholipides, autres facteurs : niveau socio-économique défavorisé, origine africaine, syndrome de Raynaud. B- Quel est le devenir des mères : le lupus subit-il une poussée au cours de la grossesse? Avant de répondre, il faut réaliser qu'il n'y a pas de définition uniforme de la poussée lupique bien que de nombreuses échelles d'activité de la maladie soient disponibles, et dans la plupart des cas, la définition de poussée reste subjective. Nombre de travaux de la littérature étudiant cette question n'ont pas de groupe contrôle et/ou oublient que les femmes lupiques ont de façon globale une grossesse plus courte que les autres : on ne peut pas comparer une lupique non

3 enceinte pendant une durée d'un an à une lupique suivie pendant la durée de sa grossesse plus les trois mois qui suivent. De plus le taux élevé d'avortements spontanés au cours du premier trimestre de la grossesse chez les femmes lupiques avec ou sans SAPL introduit un biais dans ce genre de travail. Six études contrôlées ont été réalisées depuis 12 ans, 3 montrent une augmentation de la fréquence des poussées lupiques au cours de la grossesse alors que 3 montrent l'inverse (in 12). Parmi les études non contrôlées, publiées depuis 10 ans, on observe des résultats tout aussi discordants. Les difficultés d'interprétation de ces résultats tiennent d'une part au défaut de sélection d'un groupe contrôle adéquat ou à l'inclusion de patientes dont la maladie n'était pas inactive au début de la grossesse. Si l'on exclut les séries qui présentent ce type de défaut ou un taux d'avortement particulièrement élevé, il semble se dégager une tendance en faveur de l'augmentation de la fréquence des poussées lupiques au cours de la grossesse, ceci semblerait être observé dans 55 % des cas. C- Qu en est-il de la fertilité, de la fécondité et des moyens contraceptifs chez les lupiques? Quelle est la fertilité des lupiques? La fertilité des femmes lupiques est normale (2 à 2,4 grossesses par patiente), et la prévalence de stérilité primaire est similaire à celle observée dans la population générale (10 à 15 %). Ceci peut être remis en question dans des circonstances particulières, par exemple traitement par le cyclophosphamide. Une aménorrhée peut être présente avec incapacité à concevoir durant une période de poussée de la maladie. La stérilité chez la femme lupique est rarement due à un dysfonctionnement ovarien ou à la maladie lupique elle même. L'insuffisance rénale est responsable d'infertilité lorsque la créatininémie atteint ou dépasse 300 µmol/l, ces femmes restent en général stériles. La dialyse péritonéale peut s'accompagner de la persistance de cycles ovulatoires chez de

4 telles patientes. Au décours d'une transplantation rénale réalisée avec succès, les menstruations et les fonctions de reproduction réapparaissent de façon normale. Les femmes atteintes de néphrite lupique ont souvent reçu du cyclophosphamide, qui est associé à un risque définitif d'infertilité. Cette complication est liée à l'âge et à la dose cumulée. Dans l'étude du NIH, chez les femmes de moins de 25 ans recevant une dose cumulative inférieure à 7 g sur 7 mois, le risque de stérilité définitive est nul. Il est maximal chez celles de plus de 31 ans recevant en traitement prolongé de cyclophosphamide (supérieur ou égal à 10 cures, dose cumulée supérieure ou égale à 10 g). En se basant sur ces données, il est raisonnable de penser qu'une dose cumulative de cyclophosphamide inférieure ou égale à 10 g laisse aux femmes un espoir de grossesse. Les corticoïdes, l'azathioprine et le methotrexate ne sont pas responsables d'infertilité. Contraception : que faire? Les contraceptifs oraux contenant des œstrogènes de synthèse sont contre indiqués chez les femmes lupiques. Les progestatifs purs sont simples et efficaces mais médiocrement tolérés. Ainsi, bien que critiqués par certains comme étant responsables d'une augmentation des saignements, les dispositifs intra-utérins apparaissent comme une méthode fiable et satisfaisante de contraception chez les femmes présentant une néphrite lupique (11). Les dispositifs locaux et les préservatifs sont intéressants en termes de prévention d'infection et de diminution du risque de dysplasie du col. Leur efficacité contraceptive est trop faible pour qu'ils soient conseillés isolément. D- Quel est le devenir foetal au cours ses néphrites lupiques? Chez les patients avec une néphrite lupique, le risque de perte fœtale varie de 13 à 46 % selon les séries, celui de prématurité avoisine 30 % et le risque de retard de croissance intra-utérin également 30 %. Ces 3 risques sont réduits si l'activité de la maladie rénale est nulle et l on peut considérer que chez les patientes ayant un antécédent de néphrite lupique stabilisée, le risque fœtal n'est pas supérieur à celui des lupiques sans atteinte rénale.

5 L'insuffisance rénale s'accompagne d'un pronostic particulièrement défavorable pour l'enfant. Une créatininémie supérieure à 140 µmol/l et/ou une hypertension artérielle s'accompagnent d'une mortalité fœtale d'au moins 50 %. Si la créatininémie avoisine 400 µmol/l, moins de 20 % des grossesses aboutiront à un enfant vivant. A contrario, des grossesses menées chez des femmes transplantées rénales ou sous dialyse se soldent souvent par un succès. La présence d'un ACL et/ou d'un anticoagulant lupique, chez une femme avec une néphrite même contrôlée, est un argument supplémentaire de mauvais pronostic. Grossesse et syndrome des antiphospholipides A - Qu'est ce que le syndrome des anti-phospholipides? Les complications de la grossesse restent la manifestation clinique principale du SAPL (26). Il s'agit soit d'avortements à répétition soit de pertes fœtales. Un anticoagulant lupique est fréquemment associé aux avortements répétés (5 à 49 % des cas selon les séries). Chez les femmes porteuses d'une telle anomalie biologique, la probabilité de mener à terme une grossesse (si elle a déjà fait 2 pertes foetales au préalable) est très faible. Cependant l'incidence des anticorps anticardiolipines (ACL) est encore plus forte que celle des anticoagulants lupiques chez des patientes avec des avortements itératifs. L'ACL apparaît donc comme un meilleur test permettant d'identifier les femmes à risque. B- Quelles sont les anomalies placentaires rencontrées respectivement au cours du lupus et du SAPL? Le SAPL s'accompagne d'une vasculopathie non inflammatoire avec lésions thrombotiques récurrentes et tentative de recanalisation. La maladie lupique entraîne une vasculite inflammatoire avec dépôts de complément et d'immuns complexes. Le placenta, organe vasculaire par excellence, peut donc être directement atteint dans l'une ou l'autre de ces maladies et son analyse histologique fournit des renseignements intéressants. Au cours du SAPL, des lésions thrombotiques et des infarctus sont le plus souvent rencontrés. De manière générale la récidive pathologique se fait suivant le même mode histologique (18).

6 C- Quel est le traitement du SAPL au cours de la grossesse Peu après la description du SAPL par G Hughes en 1983, plusieurs groupes ont essayé la corticothérapie dans cette affection. Ceci fut décevant : non seulement la corticothérapie ne réduit pas le nombre des pertes fœtales, mais elle augmente la prématurité (16). Deux études contrôlées comparant l'efficacité de la corticothérapie associée à l'aspirine ou à l'héparine, contre l'aspirine, seule ont démontré un devenir obstétrical similaire dans les 3 groupes et une augmentation des complications telles que la prématurité dans le groupe traité par corticothérapie. De nombreuses équipes ont fait des constatations similaires. La corticothérapie est déconseillée dans le traitement préventif des avortements à répétition du SAPL (5,28). L'association aspirine plus héparine s'est imposée (24) comme le traitement de choix des avortements itératifs. Le bénéfice de cette combinaison est supérieur à celui de l'aspirine seule (10,22). L'aspirine doit être utilisée à la posologie de 1 à 2mg/kg/j. L'héparine standard peut être remplacée aussi efficacement par l'héparine de bas poids moléculaire (il n'existe cependant pas encore d'études contrôlées). Pour mémoire l'anticoagulation par AVK n'est pas aussi efficace que l'héparine qui doit lui être préférée au cours de la grossesse. De telles grossesses doivent être confiées au spécialiste et surveillées de près (échographie doppler des vaisseaux du cordon). Le risque d'ostéopénie, lié à l'héparine, reste encore à évaluer bien qu'il ne semble pas négligeable. Les perfusions d'immunoglobulines intraveineuses et/ou les échanges plasmatiques sont réservés aux échecs de l'aspirine plus héparine mais leur place dans une telle situation ne semble pas clairement définie. D- Quelle et la prise en charge des femmes avec un SAPL? A côté des progrès de la pharmacopée, c'est l'amélioration de la prise en charge obstétricale de ces femmes qui est en partie responsable de l'amélioration du pronostic fœtal (17). Ces femmes doivent être surveillées mensuellement avec un bilan fœtal régulier, celui-ci est au mieux réalisé par l'analyse échographique doppler des artères

7 ombilicales, témoins de la fonction placentaire : l'absence ou l'inversion du flux diastolique est en général corrélée à un mauvais pronostic fœtal. Les échographies répétées apprécient la croissance fœtale et le volume du liquide amniotique, ceci doit être fait régulièrement à partir de la 28 semaine. La mesure échographique (doppler couleur pulsé) du débit de l'artère utérine peut aider à prédire l'apparition d'une pré éclampsie, d'un retard de croissance intra-utérin et d'un mauvais pronostic fœtal, si de telles anomalies sont détectées entre la 20 et la 24 semaine. Les femmes avec un ACL mais sans antécédent d'avortement, de thrombose ou de thrombopénie, ne seront pas traitées. La fréquence des complications obstétricales dans ce groupe est faible. On peut cependant si on le souhaite donner de l'aspirine. Les femmes avec un antécédent de thrombose, artérielle ou veineuse, et traitées par AVK doivent arrêter celui-ci dès que la grossesse est diagnostiquée et démarrer l'héparine. On peut utiliser soit l'héparine de bas poids moléculaire, soit l'héparine calcique. L'aspirine est ajoutée si les femmes n'en prenaient pas. Dans quelques rares cas de SAPL particulièrement sévères (accidents thrombotiques cérébraux récurrents sous héparine...), les AVK sont une thérapeutique d'exception utilisée dans le second trimestre de grossesse. L'utilisation de supplément vitamino-calcique et de vitamine D doit être systématique. Lorsqu'une femme échappe (de façon documentée) à un traitement par aspirine et héparine, on peut éventuellement envisager l'utilisation des immunoglobulines intraveineuses. Les formes avec retard de croissance intra-utérin, bénéficiant déjà d'un traitement complet, et arrivées à un âge de grossesse où l'enfant est supposé viable, peuvent également être candidates aux immunoglobulines afin d'espérer prolonger la grossesse.

8 Quels sont les risques maternels au cours d une grossesse? A- Risque de l induction de l'ovulation chez une lupique? L'induction de l'ovulation représente une alternative thérapeutique à la stérilité. On individualise 2 types d'inductions, une induction d'ovulation conventionnelle en présence d'une anovulation ou d'une infertilité inexpliquée. On utilise alors des médications tels que les anti-œstrogènes et les gonadotrophines chorioniques pour contrôler la croissance folliculaire et déclencher l'ovulation. Le but est d'obtenir le recrutement et la maturation d'un follicule qui sera fécondé par voie "naturelle". L'autre possibilité est fait appel aux techniques de reproduction assistée basées sur les analogues de la GhRH et l'utilisation de gonadotrophines exogènes. L'induction est réalisée par des fortes doses d'hcg, les ovocytes sont récupérés et la fécondation se fait in vitro. Les deux procédures augmentent de façon considérable le taux d'œstrogène circulant; le rôle néfaste de ces techniques chez la femme lupique est discuté. Des travaux montrent l'absence de manifestation lupique chez des femmes "normales", bénéficiant de telles procédures. Une revue de la littérature retrouve 9 femmes traitées par induction de l'ovulation et ayant présenté des complications graves. Il s'agissait de 4 lupus incomplets et de 5 lupus complets (critères de L'ACR). Lorsque le lupus était incomplet, le traitement inducteur a complété le tableau clinique en engendrant une poussée (en général cutané, articulaire et sérites). Lorsque le lupus était déjà complet, la poussée observée grave, faite de manifestations thromboemboliques, de glomérulonéphrite, d'insuffisance rénale, de myélite transverse, de péricardite, de mort par embolie pulmonaire (33). Il semble donc que toute proposition de stimulation ovarienne chez une femme présentant un lupus complet ou incomplet soit (dans l'état actuel des connaissances) associée à un risque de poussées de la maladie et reste donc formellement déconseillé. B- Le lupus flambe-t-il au cours de la grossesse? Le tableau 3 donne une idée de la fréquence des poussées lupiques selon la date du terme, d après une revue de la littérature.

9 Tableau 3 : Fréquence des poussées lupiques selon le terme. Revue de la littérature des 30 dernières années. D'après M Petri (19). Terme 1 trimestre 2 trimestre 3 trimestre Post-partum % 43% 22-29% 11-30% % 3-13% 13-52% 17-22% % 47% 15% 21% Le tableau 4 donne une idée des principales manifestations cliniques observées au cours des poussées lupiques de la grossesse (revue de la littérature). Tableau 4. Manifestations principales des poussées du lupus au cours de la grossesse. D'après M Petri (19). Manifestations LED enceintes LED non p = (%) enceintes (%) signes généraux NS cutanées NS Musculo-articulair ,02 es Sérites NS Neurologiques ,02 Rénales ,01 Pulmonaires 4 7 NS Hématologiques ,01 L'expérience récente du groupe de GR Hughes à l'hôpital Saint Thomas à Londres (12) est basée sur un groupe de 68 femmes lupiques ayant donné le jour à 78 enfants, comparé à un groupe de 50 femmes non enceintes. L auteur confirme une augmentation de la fréquence des poussées au cours de la grossesse (65 % vs 42 %, p= 0, 015), aussi bien qu'une augmentation de la fréquence des poussées par patiente et par mois (0,082 vs 0,039, p< 0,001). Utilisant la méthode de Kaplan Meier, les auteurs montrent que la probabilité d'être exempte de poussée pendant la grossesse et les 3 mois qui suivent est de 0,26 (CI 0,16-0,36) comparé à 0,56 (CI 0,49-0,61) dans le groupe contrôle. Autrement dit, 74 % des patientes ont une poussée de la maladie (en majorité cutanéo-articulaire) avant la fin des 3 mois suivant l'accouchement et au moins 50 % d'entre elles avant la fin du 3 trimestre de grossesse.

10 Deux données supplémentaires sont à considérer, il semble que les femmes qui n'ont pas de poussées de la maladie durant la grossesse ont un risque plus important de poussées néonatales (RR 2,4). Enfin, les femmes qui mènent leur grossesse au-delà de la 27 semaine ont une tendance plus fréquente à développer des poussées que celles qui ont mené des grossesses plus brèves. Ces résultats sont cliniquement importants : il faut s'attendre en pratique et de manière schématique à ce que chaque femme lupique enceinte voit sa maladie s'aggraver. Même si elle atteint le 3 trimestre de grossesse, sans voir sa maladie se manifester, il existe encore une augmentation du risque d'aggravation au-delà de l'accouchement. D- Une grossesse chez une femme avec une néphrite lupique expose-t-elle à un risque particulier? Oui il existe un risque majeur de poussée lupique et il existe des contre-indications de la grossesse au cours de la néphrite lupique. Ces contre-indications sont la persistance d'une activité rénale de la maladie, la présence d'une glomérulonéphrite proliférative diffuse, d'un syndrome néphrotique, ainsi que d'une hypertension artérielle modérée ou sévère (14,21). Une contre-indication définitive est l'insuffisance rénale. Au-delà d'une valeur de 180 µmol/l, le risque (maternel et fœtal) de complication est tellement élevé que ces grossesses ne doivent pas être autorisées. Une réserve cardio-pulmonaire faible est en soi, une contre indication à mener une grossesse chez ces femmes. E - Quels sont les effet de la grossesse sur la néphrite lupique? Les études récentes montrent, contrairement à une affirmation passée, que le risque de dégradation de la fonction rénale pendant ou juste après la grossesse est en fait assez réduit : une dégradation transitoire de la fonction rénale est observée dans 17 % des cas, elle est permanente seulement dans 8 % des cas. Les femmes avec un lupus bien contrôlé et qui conçoivent après une période de rémission d'au moins 3 mois ont un risque faible d'exacerbation de la néphrite lupique durant la grossesse et le post-partum. À l opposé, si la néphrite reste active, le risque d'exacerbation peut être supérieur à 50 %. L'aspect de la biopsie rénale (réalisée avant la grossesse) ne peut pas être prédictif du risque de poussée rénale. Les éléments qui ont la meilleur valeur

11 prédictive sont : le sédiment urinaire, l'hypertension artérielle et la créatininémie. Une créatinine supérieure à 140 µmol/l est associée à une augmentation du risque de l'hypertension artérielle et d'insuffisance rénale progressive. Une protéinurie de type néphrotique, même associée à une fonction rénale normale semble de meilleur pronostic. F - La "poussée" déclenchée au cours de la grossesse chez cette femme avec un antécédent de néphrite lupique traduit-elle une pré-éclampsie ou poussée de néphrite lupique? La fréquence de la pré-éclampsie au cours des grossesses lupiques varie de 3 à 30 % ; elle augmente s'il existe une néphropathie sous jacente. Il est important de différencier les deux situations car les traitements sont radicalement différents. La distinction peut être délicate, en effet, protéinurie, œdèmes, thrombocytopénie, et hypertension, se rencontrent dans les deux situations. On accorde toute leur valeur à la chute d'une fraction C3, à une élévation des anticorps anti-adn natif. Ceci n'est pas constant et il faut reconnaître que parfois l'une et l'autre complications peuvent survenir en même temps. Le tableau n 5 présente les caractéristiques des deux affections. Une des meilleures manières de détecter une poussée lupique ou de pré-éclampsie est un suivi régulier et rapproché des lupiques enceintes. Le syndrome HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets) représente une forme mineure d'éclampsie (hémolyse, élévation des enzymes hépatiques et thrombopénie). Tableau 5. Aspects communs et différentiels des poussées de néphrite lupique et de l'éclampsie. Clinique HTA oui oui Majoration de protéinurie oui oui Oedèmes des membres oui oui Dégradation de la oui oui fonction rénale Thrombocytopénie : possible possible Anémie hémolytique : possible possible Atteinte d'autres oui non organes : cutanée oui non articulaire oui non

12 Biologie uricémie normale élevée C3, C4, CH50 non discriminant non discriminant rapport CH50/Ba bas normal néoptérine urinaire élevée normale IL2-R soluble élevé normale anti-dna élevé stable Traitement: Corticothérapie Imurel oui oui non non Délivrance non souhaitable urgente Quelle est la prise en charge de la grossesse chez les néphrites lupiques? Avant la grossesse, une femme avec une néphrite lupique doit être examinée de façon régulière de manière à apprécier la sévérité et l'activité de l'affection, ainsi que la présence d'une hypertension artérielle. L'analyse biologique initiale inclut une NFS complète, une évaluation de la fonction rénale (créatinine, clearance, protéinurie des 24 heures, sédiment urinaire), une glycémie et un dosage de l'uricémie, l'analyse des fractions du complément, le dosage des anticorps anti-adn, ACL et anti-ect. Les facteurs de bon pronostic sont la présence d'une maladie rénale quiescente depuis au moins 3 mois avant la conception, une créatininémie inférieure à 140 µmol/l, une clearance de la créatinine supérieure à 60 ml/min, une protéinurie inférieure à 3 g/j et une pression artérielle parfaitement contrôlée. Durant la grossesse, les visites régulières sont recommandées toutes les 4 à 6 semaines avec une évaluation clinique et biologique complète. Le suivi obstétrical inclut l'examen ultrasonographique répété à la recherche d'un retard de croissance fœtal in utero, la mesure de la taille du placenta et du rythme cardiaque fœtal.