Obésité et traitements anticoagulants. Isabelle Gouin-Thibault Service d Hématologie Biologique - Hémostase CIC-INSERM 1414 CHU Pontchaillou - Rennes

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1 + Obésité et traitements anticoagulants Isabelle Gouin-Thibault Service d Hématologie Biologique - Hémostase CIC-INSERM 1414 CHU Pontchaillou - Rennes

2 + L obésité Maladie d évolution pandémique Déclarée épidémie mondiale en 2007 BMI 30 kg/m 2 Prévalence chez l'adulte France 2015 (stable depuis 2006) Obésité 15% Surpoids : 54% hommes, 44% femmes Belgique (CHU Namur) Obésité : 18% (femmes), 12% (hommes) Surpoids : 33% Monde % * Classification BMI kg/m2 Maigreur < 18,5 Normal 18,5-24,9 Surpoids 25-29,9 Obésité modérée 30-34,9 Obésité sévère 35-39,9 Obésité morbide 40 Finkelstein EA, Am J Prev Med Ihaddadene R, Expert Opin. Drug Saf. 2016

3 + Obésité et MTEV Facteur de risque cardiovasculaire 30%des patients avec MTEV sont obèses Base de données NHDS (National Health Discharge Survey) Risque de MTEV Risque de récidive RR > 2 pour TVP et EP Stein et al; Am J Med Ihaddadene and Carrier; Expert Opin Drug Saf RR > RR

4 + Physiopathologie des MTEV chez le sujet obèse Hypercoagulabilité Facteurs pro-coagulants FVIII, FII, FT, Fibrinogène Altération de la fibrinolyse PAI-1, TAFI Dommages endothéliaux Stimuli vasoconstricteur Angiotensine II, NO Inflammation chronique Il1, Il 6, CRP, TNF-α. Il10 Stase veineuse Sédentarité Darvall et al; Eu J Vas Endovasc Surg Freeman AL, Exp Rev Cardiol Therap. 2010

5 + Modifications physiologiques chez le sujet obèse Modification de la composition corporelle: Masse grasse Masse maigre (augmentation non linéaire avec l excès de poids) Volume sanguin absolu Taille des organes richement vascularisés Masse grasse moins vascularisée que masse maigre Débit cardiaque Débit plasmatique rénal et DFG

6 Pharmacocinétique chez le sujet obèse + Vd et clairance Hanley et al; Clin Pharmacokinet. 2010;49(2) Absorption Métabolisme Elimination Inchangée CYP 3A4 CYP 2E1 CYP 1A2-2D6 DFG Clairance totale ½ vie Distribution : Vd PM Degré d ionisation Liposolubilité Perméabilité membranaire Fixation aux protéines plasmatiques Flux sanguin tissulaire M. Hydrophile M. lipophile

7 + Pharmacocinétique chez le sujet obèse: Absorption Métabolisme Elimination Inchangée CYP 3A4 CYP 2E1 CYP 1A2-2D6 DFG Clairance totale Distribution Difficile de prédire la PK des PM M. Hydrophile Degré d ionisation médicaments!!! Liposolubilité Perméabilité membranaire Fixation aux protéines plasmatiques M. lipophile Albumine inchangée α-1 glycoprotéine Flux sanguin tissulaire Hanley et al; Clin Pharmacokinet. 2010;49(2)

8 + Anticoagulants et obésité problématique HNF et AVK : suivi biologique HBPM Dose préventive fixe ou adaptée au poids? Risque de "sous-dosage" si pas d'adaptation au poids Dose curative, adaptée au poids? Risque de "surdosage" si adaptation au poids réel? Poids total, poids idéal (IBW), poids de masse maigre (LBW)? AOD Dose fixe?

9 + HNF traitement MTEV Distribution vasculaire Etudes basées chez obèses sur délai obtention "TCA thérapeutique" pas sur risque hémorragique Ihaddadene R. and Carrier M. Expert Opin Drug Saf Raschke RA, Arch of Int Med 1993 Dose adaptée au poids anti-xa 0,3-0,7 U/mL HNF et CEC Haas E, Eur J Anaesthesiol 2016

10 + HBPM traitement MTEV Etudes pharmacologiques, activité anti-xa Sanderink GJ, CPT 2002; Bazinet A, Thromb Res 2005; Hainer JW, Thromb Hemost 2002 ; Wilson SJ, Hemostasis 2001 ; Smith J, Am J Health Syst Pharm 2003 ; Barrett JS, CPT 2001 ; Al-Yassen E, JTH 2005 Enoxaparine : 144kg, BMI 48 kg/m 2 : 1,5 mg/kg 4jours Enoxaparine : 159 kg : 1,5 mg/kg ou 1 mg/kgx2 Dalteparine : 190 kg, BMI 58 kg/m 2 : 200 UI/kg Tinzaparine : kg BMI 61 kg/m 2 : 175 UI/kg puis 75UI/ kg Cible activité anti-xa non adaptée (0,6 à 1 UI/mL) : enoxaparine à dose < 100 U/kg/12h (Thompson NR, Clin App Thromb Hemost, 2015, Llama J, J thromb Thrombolysis 2015) Peu d'études cliniques Pas de différences obèses et non obèses Pas de sur-risque hémorragique si dose adaptée au poids Riete register : kg UFH, LMWH (Barba R, JTH 2005)

11 + HBPM traitement MTEV HBPM : Vd =vol plasma, faiblement lipophile, faible distribution dans compartiment graisseux Peu de données cliniques Dosage de l'anti-xa Pas de relation entre activité anti-xa et efficacité Uniquement pour dépister une accumulation Dose adaptée au poids sans limite de poids Ihaddadene R. and Carrier M. Expert Opin Drug Saf ; Patel JP, BJH 2011 Hainer JW, Thromb Hemost 2002 ; Wilson SJ, Hemostasis 2001 ; Sanderink GJ, CPT 2002; Bazinet A, Thromb Res 2005; Al-Yassen E, JTH 2005 ; Patel JP, BJH 2011

12 + Fondaparinux traitement MTEV Etude MATISSE : N= 2017, enoxaparine 100 U/kg/12h ou HNF N= 2201, fonda < 50 kg : 5 mg ; kg : 7,5 mg ; >100 kg : 10 mg > 100 kg : 11% (mediane 110) ; 30 kg/m 2 : 27% (médiane : 33) Davidson BL, JTH 2007

13 + HBPM prévention MTEV Dose fixe? Adaptée au poids? Dose plus élevées chez obèse? Faible niveau de preuve 6000 U 0, U 4000 U mg/kg 6000 U x2 x2 Ihaddadene R. and Carrier M. Expert Opin Drug Saf Patel JP, BJH 2011

14 + HBPM prévention médicale Dalteparine 5000 U vs placebo (Prevent) Obèses (n= 1118), BMI = 33,8 ± 4,9 Non obèse : (n= 2563), BMI = 24,6 ± 3,8 Kucher N, Arch Int med mg 60 mg x2 0,5 mg/kg 40 mg x2 Enoxaparin 4000, 2000 ou placebo (Medenox) N= 1102, dont 200 obèses Efficacité conservée : RRR 0,49 (0,18-1,36) Alikhan R, Blood Coag Fibr 2003

15 + HBPM prévention médicale Etudes basées sur activité anti-xa enoxaparine prophylactique cible : 0,1 et 0,6 UI/mL (Rondina MT, Thromb res 2010 ; Freeman A, am j Hematol 2012) 0,5 mg/kg/24h N= 28, poids = 136 ± 25 kg, BMI = 48 ± 11 kg/m 2 0,4 ou 0,5 mg/kg/24h ou 4000 U/24h N=31, poids moy > 170 kg, BMI moy > 60 kg/m 2 Dose adaptée au poids : 0, 5 mg/kg/jour? Avis experts (Freeman AL, Exp rev cardiovasc Ther 2010 ; Patel JP, BJH 2011) >100 kg : 4000 UI/12h, >150 kg : 6000 UI/12h daltéparine 5000 UI/12h ; enoxaparine 4000 UI/12h ou 40 à 75 UI/kg/24h Manque de données cliniques - Pas de consensus He Z, Crit rev Onclol/Hematol 2017

16 + Chirurgie bariatrique et MTEV Roux-en-Y gastric bypass Sleeve gastrectomy Biliopancreatic diversion with duodenal switch Risque de MTEV Faible : 0,3 à 3,3% Dépend du geste : "sleeve", "bypass" laparoscopie, laparotomie Gastric banding Martin KA, Am J Med 2017

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18 Doses fixes "classiques" insuffisantes enoxaparine au moins 4000 UI /12h Shelkrot M, Hosp Pharma 2014

19 + Enquête française 37 centres chirurgie bariatrique 92% prophylaxie mécanique Enoxaparine : 4000 à UI/24 h ; 83% : 4000/12h Début : 15% pré-opérative Durée : 7 à 21 j Moulin PA, Surg Obesity Rel Dis 2016

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22 + AOD et obésité Faiblement lipophiles Distribution principalement vasculaire

23 + Rivaroxaban : PK/PD Administration d une dose de 10 mg de Rivaroxaban Pas de différence de Cmax Inhibition activité anti-xa similaire Kubitza J, J Clin Pharmacol 2007

24 + Rivaroxaban : études phase III Moore KT, Am J Med. 2017

25 + Rivaroxaban : études phases III Moore KT, Am J Med Efficacité Sécurité Surpoids /obésité : pas d'effet sur efficacité et sécurité de rivaroxaban

26 + Apixaban PK < 50Kg Kg 120Kg 30% 30% 20% 20% Tmax Faible influence du poids sur la PK d'apixaban Pas d ajustement posologique

27 + Eur Heart J, 2016

28 + Dabigatran : prévention Eriksson B, Thrombosis research 2012.

29 + Meta-analyse : FA et MTEV Efficacité Sécurité Boonyawat K, JTH 2017

30 Chirurgie bariatrique Absorption des AOD Roux-en-Y gastric bypass Sleeve gastrectomy Gastric banding Martin KA, Am J Med 2017 Biliopancreatic diversion with duodenal switch Diminution de la surface d'absorption Modification du temps transit Diminution de la sécrétion de suc gastrique ; ph plus alcalin

31 + Chirurgie bariatrique et rivaroxaban 10 mg avant et 3 jours après chirurgie (n=6) Moore KT, Am J Med Kröll D, Br J Clin Pharmacol 2017

32 + Chirurgie bariatrique et AOD Etude rétrospective (n=18) 12 "sleeve", 4 anneau gastrique ajustable, 2 "by-pass" FA ou MTEV Temps médian depuis la chirurgie : 4,9 ans (1,1-11,3) Rottenstreich A, Thromb Res, 2018

33 1. Doses standards pour les patients jusqu à BMI à 40kg/m² et poids de120kg en prévention ou traitement des MTEV, en prévention de l AVC ischémique et dans l ACFA non valvulaire. 2. Pour les patients de BMI>40kg/m² ou poids>120kg, éviter les AOD en raison des risques de sous dosage. 3. Si des AOD sont prescris pour ces patients, faire les dosages spécifiques Si dans les valeurs attendues : continuer Si en dehors des valeurs attendues: changer pour des AVK plutôt que d ajuster la dose Martin K, J Thromb Haemost. 2016

34 + AOD et données biologiques N=17 patients ; poids moy :147±20 kg Abdulrehman J, ASH 2017 Rivaroxaban, MTEV. Mesure de la Cmax Expérience Rennes N=42, traitement MTEV par rivaroxaban ou apixaban 100% des concentrations correspondent aux "valeurs attendues"

35 + Obèses et anticoagulants Peu de données cliniques et sur obésité morbide PK difficile à établir HBPM Prévention : dose fixe "usuelles" insuffisantes Curative : doses adaptées au poids AOD 14% à 19% de patients obèses dans essais phase III : rapport bénéfice risque conservé Chirurgie bariatrique : problème absorption, nécessité d'études

36 + Remerciements Z. Mamou : interne en biologie Pr P. Jégo : médecine interne

37 + Chirurgie bariatrique AOD AVK, si AOD dosage de la conc. Martin KA, Am J Med 2017 Anti-Xa : 0,2-0,5 UI/mL Prédiction de "subtherapeutique anti-xa" BMI, IdealBW, LeanBW, TotalBW? Lean Body Weight : corrélation avec anti-xa Corrélation entre clairance et LBW (Patel J, BJH 2011)

38 + Chirurgie bariatrique et MTEV prophylaxie Gaborit B. Pharmacological research 2018 N= 118, laparoscopie, daltéparine : 5000x2/ j, 14j Anti-Xa : 0,2-0,5 UI/mL Prédiction de "subtherapeutique anti-xa" BMI, IdealBW, LeanBW, TotalBW? Lean Body Weight : corrélation avec anti-xa Corrélation entre clairance et LBW (Patel J, BJH 2011)

39 + Homme, 43 ans, fumeur Poids = 155kg IMC = 44 Kg/m2 ATCD: HTA, cardiomyopathie hypertrophique FA paroxystique Ttt: Pradaxa AVC ischémique 9h après dernière prise Poursuite de Dabigatran Dosage des Concentrations plasmatiques: Sous dosage Prise concomitante d IPP 2H 12H Une posologie à dose fixe est susceptible d être inefficace chez le sujet obèse morbide. Breuer et al; N Engl J Med Jun 20;368(25)

40 From the current study, it seems that 5700 IU (0.6 ml) nadroparin is appropriate for morbidly obese patients up to a LBW of 90 kg, while for morbidly obese patients with a LBW higher than 90 kg, a larger dose of 7600 IU (0.8 ml) is needed. This dosing regimen based on LBW should be explored as it aims for at least the same anti-xa levels as non-obese patients ( IU/ ml [29]) while it is known that morbidly obese patients are at increased risk for VTE [4].

41 + However, in patients up to 160 kg, TBW proved the best size descriptor for central volume of enoxaparin, which is another LMWH [16 18, 33]. The current study is the first study describing the pharmacodynamics of nadroparin for patients up to 252 kg. TBW was the best descriptor for clearance of anti-xa in both morbidly obese and non-obese patients using a linear function. Diepstraten J, Eur J Clin Pharmacol 2015

42 + Apixaban (Eliquis ) Design de l étude: Etude ouverte Etude conduite dans deux centres (Californie, Nebraska) 55 patients inclus 3 groupes en fonction poids et IMC Dose unique et fixe d Apixaban (10mg)

43 + Dabigatran (Pradaxa ): Patients: RE-MODEL, RE-NOVATE et RE- NOVATE II Dabigatran 220 mg vs Enoxaparine 40 mg Population étudiée: Poids normal (1417; 24,9%) Surpoids (2373; 41,7%) Obèses (1826; 32,1%) Eriksson et al; Thrombosis research 2012.

44 + Chirurgie bariatrique et MTEV prophylaxie Nouf Al Otaib, Annals of Thoracic Medecine 2017 Patients chirurgicaux BMI 35 kg/m 2 Enoxaparine : 0,5 mg/kg/12h Activité anti-xa : 0,2-0, 6 UI/mL

45 + Le Volume de distribution:

46 Eichinger, Arch Intern Med.2008 Aug 11;168(15) Ihaddadene et al; Expert Opin Drug Saf Jan;15(1):65-74 Borch et al; Throm Haemost May;7(5). + L obésité: facteur de risque de MTEV La présence d un syndrome métabolique est associé à une augmentation du risque de MTEV L'obésité androïde est significativement associée à un risque de MTEV. RR = 2.03 (95%IC; ) Récidives MTEV: Etude prospective 1107 patients IMC <25 =416 (38%) IMC = 420 (38%) IMC 30 = 271 (24%) 1 er épisode spontané Suivi pendant 46 mois après arrêt ATG Obèses 17,5% Surpoids 16,7% Normaux 9,3%

47 Adapted from Agnelli G, N Engl J Med 2013 (Supplementary Appendix)1 Apixaban : traitement de la MTEV (Amplify) APIXABAN BETTER ENO/WARFARIN BETTER APIXABAN BETTER ENO/WARFARIN BETTER