AVIS DE LA COMMISSION. 23 juillet 2003

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE REPUBLIQUE FRANÇAISE AVIS DE LA COMMISSION 23 juillet 2003 LANTUS 100 UI/ml, solution injectable en flacon de 10 ml LANTUS 100 UI/ml, solution injectable en cartouche de 3 ml (boîte de 5) LANTUS 100 UI/ml OPTISET, solution injectable en stylo pré-rempli jetable de 3 ml (boîte de 5) Laboratoire AVENTIS Pharma Insuline glargine Liste II Date de l AMM : 9 juin 2000, modifiée le 6 février 2001 pour les stylos pré-remplis jetables modifiée le 28 janvier 2002 pour le flacon de 10 ml modifiée le 5 décembre 2002 et le 4 mars 2003 Caractéristiques de la demande : Modification de l indication avec précision de l âge des patients concernés : adulte, adolescent et enfant à partir de 6 ans. 1

2 1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif Insuline glargine 1.2. Indication Diabète sucré de l adulte, l adolescent et l enfant à partir de 6 ans nécessitant un traitement par insuline 1.3. Posologie LANTUS contient de l insuline glargine, un analogue de l insuline à durée d action prolongée. Il doit être administré une fois par jour, à n importe quel moment de la journée mais au même moment chaque jour. La posologie et le moment d administration de LANTUS doivent être ajustés individuellement. Chez les patients atteints de diabète de type 2, LANTUS peut également être associé à des antidiabétiques oraux Enfants Chez l enfant, l efficacité et la sécurité n ont été démontrées que lorsque LANTUS est administré le soir. L expérience étant limitée, l efficacité et la sécurité de LANTUS n ont pas pu être démontrées chez l enfant de moins de 6 ans. Cf. RCP. 2. MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC (2002-1) A : Voies digestives et métabolisme 10 : Médicaments du diabète A : Insulines et analogues E : Insulines et analogues d action lente 04 : insuline glargine 2

3 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Médicaments de comparaison Ce sont les insulines d action intermédiaire, bien que leur indication ne précise pas spécifiquement l âge des patients : cartouches pour stylo injecteur rechargeable INSULATARD NPH Penfill, cartouches de 3 ml : INSUMAN BASAL OPTIPEN, cartouches de 3 ml ORGASULINE NPH, cartouches de 1,5 et 3 ml (non commercialisée) UMULINE PROTAMINE ISOPHANE NPH, cartouches de 3 ml pour stylo pré-rempli jetable ou seringue pré-remplie INSULATARD INNOLET INSULATARD NPH NOVOLET INSUMAN BASAL OPTISET UMULINE NPH PEN pour flacon multidose INSULATARD NPH : INSUMAN BASAL ORGASULINE NPH (non commercialisée) UMULINE NPH Ce sont aussi les insulines d action lente qui existent uniquement en flacon multidose, bien que leur indication ne précise pas spécifiquement l âge des patients : MONOTARD ULTRATARD UMULINE ZINC UMULINE ZINC COMPOSE Evaluation concurrentielle cartouches de 1,5 et 3 ml pour stylo injecteur rechargeable Le premier en nombre de journées de traitement : INSULATARD NPH PENFILL Le plus économique en coût de traitement : INSULATARD NPH PENFILL INSUMAN BASAL OPTIPEN UMULINE PROTAMINE ISOPHANE NPH Le dernier inscrit : INSUMAN BASAL OPTIPEN (JO : 15 août 1999) 3

4 pour stylo pré-rempli jetable ou seringue pré-remplie - 3 ml Le premier en nombre de journées de traitement : INSULATARD NPH NOVOLET Les plus économiques en coût de traitement : INSUMAN BASAL OPTISET UMULINE NPH PEN Le dernier inscrit : INSULATARD INNOLET ( JO : 16 juin 2001) pour flacon multidose Le premier en nombre de journées de traitement : UMULINE NPH Le plus économique en coût de traitement : ULTRATARD Les derniers inscrits : UMULINE NPH ) INSULATARD NPH ) INSUMAN BASAL 100 ) JO du 17 décembre 1999 MONOTARD ) effet à compter du ULTRATARD ) 30 mars 2000 UMULINE ZINC ) UMULINE ZINC COMPOSE) 3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES Trois nouvelles études ont été déposées par la firme, la deuxième étant une prolongation en ouvert de la première Première étude : Etude randomisée, en ouvert, sur groupes parallèles, comparant l insuline glargine à une insuline NPH humaine chez l enfant de 6 à 15 ans, diabétique de type I (HbA1c<12%), traité depuis au moins 1 an par insuline. Traitement : 28 semaines insuline rapide humaine en bolus, avant les repas, et - soit insuline glargine : 1 injection au coucher - soit insuline NPH : 1 injection au coucher ou 1 injection matin et soir. Critère de jugement principal : Evolution du taux d hémoglobine glyquée (HbA1c ) entre le début et la fin du traitement. 4

5 Critères secondaires : Evolution du taux d hémoglobine glyquée entre le début du traitement et chaque visite, Glycémie à jeun Glycémie nocturne valeur à 3h00 Profil glycémique sur 24 heures Variabilité de la glycémie à jeun Hypoglycémies Tolérance. Résultats : 361 sujets ont été randomisés et 349 ont reçu un traitement : - insuline glargine : n=174 - insuline NPH : n=175 (n=114 : 1 injection par jour, n=61 : 2 injections par jour) 5 patients ont arrêté prématurément le traitement dans le groupe traité par insuline glargine et 7 dans le groupe NPH. Age moyen : 11,7 ans + 2,41 Durée moyenne de traitement : 194 jours. Efficacité : Il n y a pas eu de différence significative entre les groupes concernant l évolution de l hémoglobine glyquée : + 0,28 % sous insuline glargine, + 0,27 % sous insuline NPH. Tolérance : Il n y a pas eu de différence significative entre les groupes concernant - le nombre de patients ayant présenté au moins un épisode : d hypoglycémie symptomatique, d hypoglycémie nocturne, d hypoglycémie symptomatique sévère, - le nombre de ces épisodes. La glycémie à jeun a diminué de façon significativement plus importante chez les patients traités par insuline glargine, après 4, 16 semaines de traitement et à la fin de l essai, que chez les patients traités par NPH. 214 sujets ont rapporté au moins un événement indésirable : 109 (62,6%) sous insuline glargine et 105 (60,0 %) sous insuline NPH. 10 événements indésirables graves, possiblement liés au traitement ont été notifiés : 3 sous insuline glargine et 7 sous insuline NPH. Dans tous les cas, il s agissait d hypoglycémies sévères. Le nombre de patients se plaignant de réactions au site d injection était comparable dans les 2 groupes. Une recherche d Ac anti-insuline a été effectuée : les taux d anti-corps anti-insuline humaine et anti-insuline glargine ont eu tendance à diminuer chez les patients traités par insuline glargine et à augmenter chez les patients sous NPH (p=0,0001). 5

6 3.2. Deuxième étude : Il s agit du suivi en ouvert des enfants ayant participé à l étude précédente. Pouvaient être inclus les enfants ayant participé à la totalité de l étude, traités par insuline glargine et ayant une hémoglobine glyquée inférieure ou égale à 10 %. Critère de jugement principal : évolution du taux d hémoglobine glyquée (HbA1c ) Critères secondaires : événements indésirables dosage des anti-corps Résultats : La durée moyenne de traitement au cours de cette étude était de 723 jours, avec des extrêmes de 6 à 952 jours. Au total (première étude et son extension en ouvert), l exposition à l insuline glargine allait de 201 à jours. 143 sujets ont continué à recevoir de l insuline glargine et 120 ont terminé l étude. Efficacité : L hémoglobine glyquée a augmenté de 0,35 % entre les valeurs de base dans l étude précédente et la dernière valeur connue de l étude. Tolérance : 14 patients (9,8%) ont rapporté 26 épisodes d hypoglycémie symptomatique. Chez 7 patients, il s agissait d hypoglycémies sévères (12 épisodes). 14 patients (9,8 %) ont signalé un effet indésirable potentiellement lié au traitement (notamment 7 cas d hypoglycémies et 2 cas de réaction au site d injection). Un seul patient a arrêté prématurément le traitement pour événement indésirable grave (acidocétose). Les données ne permettent pas de tirer de conclusion sur l évolution des taux d anticorps. Au total, sur 2 ans, le profil de tolérance de l insuline glargine n est pas différent de celui observé à plus court terme. 6

7 3.3. Troisième étude : Il s agit d une étude randomisée, en ouvert, bicentrique, croisée dont l objectif était d étudier le risque d hypoglycémie nocturne chez 26 adolescents diabétiques de type I depuis plus d un an. Traitement : - soit insuline glargine (1 injection au coucher) et insuline lispro (injection avant chaque repas), - soit insuline NPH (1 injection au coucher) et insuline humaine d action rapide (injection avant chaque repas). Durant 4 semaines, titration des doses, puis suivi de 12 semaines à la posologie retenue. A l issu des 16 semaines de traitement, hospitalisation des patients pour étude du profil métabolique, sur une nuit. Deuxième phase selon les mêmes modalités. Critère de jugement principal : % de patients ayant des hypoglycémies nocturnes (glycémie < 3,5 mmol/l lors de 2 prélèvements consécutifs). Critères secondaires : temps de survenue de l hypoglycémie nocturne, augmentation de la glycémie nocturne entre l injection du soir et le matin à jeun, taux d hormone de croissance, insulinémie libre Résultats : 26 sujets ont été randomisés et ont reçu le traitement à l étude (13 dans chaque groupe, lors de la première phase de traitement). Un des patients sous insuline glargine, en période 1, a arrêté le traitement prématurément pour convenance personnelle. L âge moyen des patients inclus était de 14,8 + 1,7 ans. La durée moyenne de traitement au cours de cette étude était de 219 jours. Efficacité : Il n y a pas eu d effet séquence, ni d effet traitement pour le critère principal : 11 patients avec des hypoglycémies nocturnes sous insuline glargine, versus 15 sous insuline NPH (NS). Aire sous la courbe entre 18 heures et 8 heures insuline glargine insuline NPH p Glycémie (mmol/l) 8,97 7,30 0,04 Insulinémie libre (µui/l) 39,6 28,6 0,0006 Il n y a pas eu de différence entre les deux groupes concernant les autres critères. 7

8 Tolérance : Au total, 20 sujets (76,9 %) ont rapporté au moins un événement indésirable : 14 sous insuline glargine et 15 sous insuline NPH. Un seul patients s est plaint de réaction au site d injection alors qu il était traité par insuline glargine Conclusion Efficacité Le contrôle glycémique (HbA1c) ainsi que la fréquence de survenue des hypoglycémies sont comparables chez les patients traités par insuline glargine ou par insuline NPH. Tolérance Le profil de tolérance n est pas différent de celui rapporté dans l avis rendu par la Commission en janvier

9 4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu Le niveau de service médical rendu est important (Cf. avis du 22 janvier 2003) Amélioration du service médical rendu Dans la population pédiatrique, les données disponibles, selon lesquelles l insuline glargine ne se démarque pas, ni en terme d efficacité, ni en terme de tolérance, de l insuline NPH, ne peuvent conduire à proposer une ASMR Place dans la stratégie thérapeutique La place de l insuline glargine dans la stratégie thérapeutique n est pas modifiée, par rapport à celle figurant dans l avis rendu par la Commission de la Transparence le 22 janvier Population cible La population cible de l insuline glargine n est pas modifiée par rapport à celle figurant dans l avis rendu par la Commission de la Transparence le 22 janvier Il s agit des diabétiques relevant d un traitement par «insuline basale» (insuline à durée d action prolongée). La population cible de LANTUS serait de l ordre de : à diabétiques dont il faudrait exclure les diabétiques traités par pompe à insuline, soit à malades Recommandations de la Commission de la Transparence Avis favorable à l inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l usage des collectivités et divers services publics, pour cette modification d indication Conditionnement : Le conditionnement est adapté à la posologie Taux de remboursement : 65 % 9