NOVAT TWUNGUBUMWE. Mémoire présenté. à la Faculté des études supérieures de l'université Laval

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1 NOVAT TWUNGUBUMWE RELATIONS ENTRE LES NIVEAUX PLASMATIQUES DES HORMONES DE CROISSANCE ANALOGUES À L'INSULINE I ET II ET LE RISQUE DE CANCER DU COLON/RECTUM, DU POUMON ET DE LA PROSTATE Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures de l'université Laval dans le cadre du programme de maîtrise en épidémiologie pour l'obtention du grade de maître es sciences (M. Se.) FACULTE DE MEDECINE UNIVERSITÉ LAVAL QUÉBEC Juin 2006 Novat Twungubumwe, 2006

2 Il RESUME Les niveaux élevés des facteurs de croissance analogues à l'insuline (Insulin-like Growth Factors; IGF) I et II ont été associés à un risque élevé de cancer du colon/rectum, du poumon et de la prostate. Dans une étude observationnelle prospective de 4855 hommes adultes, nous avons testé cette hypothèse. Après 9 ans de suivi, 26 cas de cancer colorectal, 2 cas de cancer du poumon et 0 cas de cancer de la prostate sont survenus. Les rapports de cotes (RC) et leurs intervalles de confiance (IC) à 95% obtenus par régression logistique en comparant la moitié supérieure à la médiane à l'autre moitié sont, pour l'igf-i, de 0,68 (IC à 95%=0,28-l,66), de 0,76 (IC à 95%=O,35-l,7O) et de 0,94 (IC à 95%=0,63-l,40) et, pour l'igf-ii, ils sont de 0,93 (IC à 95%=0,39-2,9), de,0 (IC à 95%=0,47-2,9) et de 0,97 (IC à 95%=0,66-l,45), respectivement pour le cancer du poumon, du colon/rectum et de la prostate. Ces résultats suggèrent que les niveaux plasmatiques élevés des IGF-I et II ne sont pas associés à un risque élevé de chacun des 3 cancers.

3 II! ABSTRACT High levels of Insulin-like Growth Factor-I (IGF-I) and IGF-II hâve been associated with an increased risk of colorectal, lung and prostate cancer. To test this hypothesis, we conducted an observational prospective study of 4855 adult men. After a 9-year follow-up period, 26 colorectal cases, 2 lung cancer cases, and 0 prostate cancer cases were diagnosed. The odds ratios and their confidence intervais obtained by logistic régression comparing the upper half to the lower half of the distribution were 0,68 (95% CI=0,28-l,66), 0,76 (95% CI=0,35-l,70), and 0,94 (95% CI=0,63-l,40) for IGF-I and 0,93 (95% CI=0,39-2,9),,0 (95% CI=0,47-2,9), and 0,97 (95% CI=0,66-,45) for IGF-II, for lung cancer, colorectal cancer, and prostate cancer, respectively. Thèse results suggest that high levels of IGF-I and IGF-II are not associated with an encreased risk of any of thèse three cancers.

4 JV AVANT-PROPOS Je tiens à remercier tout particulièrement mon directeur de recherche, Dr. François Meyer, pour sa compétence et sa disponibilité malgré ses nombreuses occupations. Grâce à sa supervision de qualité, j'ai pu venir à bout de ce projet. Je le remercie aussi pour les moyens logistiques qu'il a mis à ma disposition pour la réalisation de ce mémoire. Mes remerciements s'adressent aussi à Madame Edith Jobin, assistante de recherche des Dr. Meyer et Bairati, dont la contribution à la réalisation de ce mémoire est importante. Je tiens aussi à remercier les chercheurs collaborateurs du Dr. François Meyer : Dr. Pierre Douville, directeur du laboratoire de biochimie du Centre Hospitalier Universitaire de Québec et Dre. Isabelle Bairati dont les conseils m'ont été très précieux. Pour terminer, j'aimerais remercier mon épouse Françoise et mon fils Chris-Robby pour leur affection et encouragement au cours des deux dernières années universitaires.

5 V TABLE DES MATIÈRES RESUME II ABSTRACT III AVANT-PROPOS IV TABLE DES MATIÈRES V LISTE DES TABLEAUX VI CHAPITRE I : INTRODUCTION 7 CHAPITRE II: OBJECTIFS DE L'ÉTUDE 9 CHAPITRE III : ETAT DES CONNAISSANCES Les hormones de croissance analogues à l'insuline I et II Relation de l'igf-i et PIGF-II avec les cancers IGF-I, IGF-II et le cancer colorectal IGF-I, IGF-II et le cancer du poumon IGF-I, IGF-II et le cancer de la prostate Les déterminants des niveaux sanguins de l'igf-i et de l'igf-ii 7 CHAPITRE IV : MÉTHODOLOGIE Type d'étude Recrutement des candidats dans l'étude SU.VI.MAX Échantillonnage Collecte des données et suivi des participants Notre étude Analyses statistiques 30 CHAPITRE V : RÉSULTATS 33 CHAPITRE VI : DISCUSSION 54 CHAPITRE VII : CONCLUSION 6 BIBLIOGRAPHIE 62

6 VI LISTE DES TABLEAUX Tableau : Etudes épidémiologiques prospectives ayant évalué la relation entre les IGF-I et II et le cancer colorectal 20 Tableau 2 : Etudes épidémiologiques prospectives ayant évalué la relation entre les IGF-I et II et le cancer du poumon 22 Tableau 3 : Etudes épidémiologiques prospectives ayant évalué la relation entre les IGF-I et II et le cancer de la prostate 23 Tableau 4 : Caractéristiques des participants à l'enrôlement (variables continues) 38 Tableau 5 : Caractéristiques des participants à l'enrôlement (variables catégorielles)..39 Tableau 6 : Nombre de cas de cancer et durée de suivi (en années) des participants en fonction de la survenue ou non de cancer 40 Tableau 7 : Coefficients de corrélation partielle ajustés pour l'âge et valeur p associée entre IGF-I, IGF-II et les variables continues potentiellement confondantes 4 Tableau 8 : Coefficients de régression linéaire ajustés pour l'âge entre IGF-I, IGF-II et les variables catégorielles potentiellement confondantes 42 Tableau 9 a : Rapports de cotes ajustés pour l'âge et le groupe entre les variables potentiellement confondantes et tous les cancers 44 Tableau 9 b : Rapports de cotes ajustés pour l'âge et le groupe entre les variables potentiellement confondantes et le cancer colorectal 46 Tableau 9 c : Rapports de cotes ajustés pour l'âge et le groupe entre les variables potentiellement confondantes et le cancer du poumon 48 Tableau 9 d : Rapports de cotes ajustés pour l'âge et le groupe entre les variables potentiellement confondantes et le cancer de la prostate 50 Tableau 0 : Rapports de cotes ajustés pour l'âge et le groupe entre IGF-I, IGF-II et tous les cancers, le cancer colorectal, le cancer du poumon et le cancer de la prostate 52 Tableau : Rapports de cotes des facteurs associés aux différents cancers dans un modèle multivarié 54

7 CHAPITRE I INTRODUCTION Le cancer du colon/rectum, du poumon et de la prostate constituent, chacun, un problème de santé publique au Canada. En 2005, le nombre de nouveaux cas du cancer colorectal était estimé à et celui du cancer du poumon à sur un total estimé de nouveaux cas de tous les cancers pour les deux sexes (). Vingt mille cinq cents nouveaux cas du cancer de la prostate sur un total de nouveaux cas de tous les cancers de la population masculine étaient attendus (). Quant à la mortalité estimée en 2005, le nombre de cas de décès par cancer colorectal était estimé à et à pour le cancer du poumon chez les deux sexes tandis qu'il était estimé à pour la mortalité par cancer de la prostate sur un total de décès par tout cancer de la population masculine (). En France, selon les données de la Fédération Nationale des Observatoires Régionaux de la Santé en matières de cancer mises en ligne en juin 2005, 4 types de cancer, à savoir les cancers du sein, de la prostate, du côlon/rectum et du poumon, concernent chaque année, à eux seuls, 53 % des nouveaux cas de tous les cancers et 42 % des décès par cancer (2). En 2000, en termes de mortalité par cancer chez les hommes, les mêmes données rapportent que le cancer du poumon, de la prostate et du côlon/rectum ont occupé respectivement la l ère, la 2 ème et la 3 ème place (2). Au cours de ces dernières décennies, le rôle des facteurs de croissance analogues à l'insuline (Insulin-like Growth Factors; IGF) dans la pathogenèse de certains cancers, spécialement l'igf-i et l'igf-ii, a été de plus en plus reconnu (3-7). Ces derniers sont des chaînes polypeptidiques simples qui ont des ressemblances avec l'insuline (6, 7) et qui possèdent la propriété de réguler la prolifération des cellules épithéliales de certains organes comme la prostate, le poumon et le colon (8).

8 8 Plusieurs études épidémiologiques ont testé l'hypothèse selon laquelle les niveaux élevés des IGF-I et II seraient liés à un risque accru de certains cancers, notamment du colon/rectum, du poumon et de la prostate. Les résultats de certaines de ces études ont montré que les niveaux élevés d'igf-i circulant étaient associés à un risque accru de cancer colorectal, du poumon et de la prostate (5, 9-2) alors que d'autres études n'ont rapporté aucune association (22-30). Quant à la relation entre les niveaux élevés de l'igf-ii avec le risque de ces cancers, certaines études épidémiologiques ont rapporté une association positive (7, 20-22, 3, 32) tandis que d'autres n'ont pas mis en évidence d'association (5, 2). Par ailleurs, des facteurs nutritionnels et des facteurs liés au mode de vie ont été décrits comme des déterminants des niveaux de l'igf-i et II (33). De ces résultats, il ressort que l'hypothèse selon laquelle des niveaux élevés d'igf-i ou II circulants seraient liés à un risque accru de l'un ou l'autre de ces 3 cancers n'est pas encore complètement élucidée. Par conséquent, d'autres études épidémiologiques s'avèrent nécessaires pour tester davantage cette hypothèse. En effet, si cette dernière est confirmée, il serait intéressant d'identifier les facteurs pouvant influencer l'élévation des concentrations des IGFs pour, peut être, adopter des stratégies de prévention en vue de réduire l'incidence de ces cancers (34). Ainsi, dans la présente étude, nous nous proposons d'établir, en utilisant les données de la population masculine issue d'une étude longitudinale nommée SU.VI.MAX (SUpplémentation en Vitamines et Minéraux AntioXydants) initialement conçue pour évaluer si un supplément quotidien en vitamines et minéraux antioxydants à doses nutritionnelles pourrait réduire l'incidence des cancers et des cardiopathies ischémiques (35), la relation entre les facteurs de croissance analogues à l'insuline I et II et la survenue du cancer du colon/rectum, du poumon et de la prostate.

9 CHAPITRE II OBJECTIFS DE CETTE ÉTUDE L'objectif principal de la présente étude est d'évaluer la relation des niveaux plasmatiques de l'igf-i et de l'igf-ii avec la survenue du cancer du colon/rectum, du poumon et de la prostate. L'objectif secondaire de cette étude est d'identifier les facteurs déterminants des niveaux plasmatiques de l'igf-i et de l'igf-ii. CHAPITRE III ETAT DES CONNAISSANCES 3.. Les hormones de croissance analogues à l'insuline I et II. Les hormones de croissance analogues à l'insuline sont de puissantes molécules mitogéniques et anti-apoptotiques impliquées dans la régulation de la prolifération cellulaire en renouvellant les populations cellulaires épithéliales des organes comme le sein, la prostate, le colon et le poumon (8). A la différence de beaucoup d'autres peptides de régulation, les IGFs ont, en plus des caractéristiques d'hormones endocriniennes, des caractéristiques des facteurs de croissance tissulaire (8). Le système IGF est un système complexe qui comprend deux hormones de croissance analogues à l'insuline (IGF-I et IGF-II), leurs récepteurs de surface (Insulin-like Growth Factor-Receptor; IGF-IR, IGF-IIR), six protéines spécifiques de transport de grande affinité

10 0 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein; IGFBP- à 6), des protéases spécifiques aux IGFs et des protéases spécifiques aux IGFBPs ( 6, 7, 36). L'IGF-I et l'igf-ii sont des chaînes polypeptidiques simples qui ont 62% de ressemblance avec la proinsuline. Les deux peptides sont produits au niveau du foie et du tractus gastro-intestinal en réponse à l'hormone de croissance et par l'intermédiaire des récepteurs de surface de l'igf-i (7, 36, 37). Contrairement à l'insuline et aux autres hormones peptidiques, elles ne sont pas stockées dans des cellules d'un tissu spécifique, mais elles se retrouvent dans presque toutes les cellules du corps humain et circulent à des concentrations environ 000 fois plus élevées que celles des autres hormones peptidiques (37). Les personnes adultes ont des concentrations en IGF-II plus élevées que celles de l'igf-i, mais c'est ce dernier qui joue un rôle important dans la croissance post-natale alors que l'igf-ii joue un rôle important au cours de la vie embryonnaire et fœtale (38). Plus de 90% de l'igf-i circulant est lié à l'igfbp-3 (39). Les expressions anormales des IGFs, de leurs récepteurs et des IGFBPs ont été associées à plusieurs cancers incluant le cancer du colon/rectum, du poumon et de la prostate (6) Relation de FIGF-I et FIGF-II avec les cancers Nous avons effectué une recherche en ligne dans Medline via PubMed sur les études épidémiologiques publiées en français ou en anglais portant sur la relation entre l'axe IGF et les cancers du colon/rectum, du poumon et de la prostate. Bien que les travaux que nous avons identifiés soient de plusieurs devis, les tableaux récapitulatifs porteront sur les études prospectives pour chaque cancer étudié.

11 Il 3.2,. IGF-I, IGF-II et le cancer colorectal Plusieurs études épidémiologiques rétrospectives, transversales ou longitudinales ont évalué la relation entre les niveaux sanguins des IGFs et le risque de survenue du cancer colorectal (36). Ainsi, dans une étude cas-témoins rétrospective effectuée en Grèce en 999, l'analyse de l'igf-i et de l'igf-ii du sérum dans les huit jours qui suivaient le diagnostic du cancer du colon ou du rectum avait mis en évidence une association positive mais non significative pour l'igf-i et significative pour l'igf-ii entre les niveaux élevés de ces deux IGFs et la présence du cancer colorectal, suggérant que les niveaux élevés de l'igf-i et II pourraient prédisposer au risque de développer le cancer colorectal (3). Dans la même perspective, des analyses similaires ont été faites dans une étude castémoins transversale sur des hommes Japonais pour examiner la relation entre les niveaux d'igf et la présence de l'adénome colorectal, qui est une lésion précancéreuse du colon/rectum (40). Les cas d'adénomes avaient été diagnostiqués à l'occasion d'un examen systématique de colonoscopie offert aux officiers en préretraite. Les témoins étaient les sujets ayant une colonoscopie normale. Les résultats de cette analyse ont montré une association positive mais non significative (4). Dans ces études précédentes, une éventuelle influence des tumeurs colorectales sur les niveaux d'igf-i n'a pas été exclue. Ainsi, l'association entre les niveaux d'igf-i et II et le risque de cancer colorectal a été beaucoup plus explorée dans des études longitudinales où les prélèvements pour l'analyse des échantillons ont été effectués longtemps avant la survenue du cancer colorectal (36). Ainsi, dans une étude cas-témoins tirée d'un essai clinique randomisé en double aveugle portant sur des hommes médecins américains, Ma et al. (2) ont analysé les concentrations d'igf-i dans le plasma des sujets ayant eu un cancer colorectal survenu après une durée de suivi allant de à 4 ans. Cent quatre-vingt treize cas incidents de cancer colorectal avaient été assortis à 38 témoins en fonction de l'âge et du statut tabagique. Les résultats de cette étude montraient que les niveaux élevés d'igf-i ajustés pour l'indice de masse corporelle, la quantité d'alcool consommée, l'igfbp-3 et les

12 2 facteurs d'assortissement aux témoins, étaient significativement associés à un risque élevé de survenue du cancer colorectal et une relation dose-réponse significative apparaissait pour les cas survenus après 7 ans de suivi (2). Dans une étude faite deux ans plus tard sur les mêmes sujets, les mêmes auteurs rapportaient une association positive entre les niveaux élevés du rapport IGF-I/IGFBP-3 et le risque de cancer colorectal, cette association ayant été ajustée pour plusieurs facteurs alimentaires dont la consommation de lait et de calcium (3). D'autres études épidémiologiques ont montré une association positive mais non significative entre les niveaux élevés d'igf-i et le risque de survenue du cancer colorectal. Ainsi, dans une étude cas-témoins nichée dans une cohorte d'hommes américains d'origine japonaise, les auteurs ont rapporté des résultats qui suggéraient que les cas de cancer du colon avec des concentrations en IGF-I situées dans le 4 ème quartile (valeurs de l'igf-i supérieures à 74ng/ml) avaient un rapport de cotes environ 2 fois égal à celui des cas avec des concentrations en IGF-I situées dans le er quartile (RC=,8; IC à 95% = ), ce rapport de cotes étant obtenu en contrôlant l'âge, le tabac, l'indice de masse corporelle, alcool et l'igfbp-3 (9). Beaucoup d'autres études épidémiologiques ont également mis en évidence des associations positives entre les niveaux élevés de l'igf-i et la survenue du cancer colorectal ou de l'adénome du colon sans atteindre de signification statistique (0,, 4, 6, 22, 23, 4, 42). Cependant, dans certaines études, cette association devenait significative une fois que l'igf-i était ajusté pour l'igfbp-3 (2, 4) alors qu'elle ne l'était pas ailleurs (). Dans leur méta-analyse publiée en 2004 (43), Renehan et al. ont effectué une métarégression sur 5 études de cohorte (0-2, 22, 23) pour évaluer l'association qui existerait entre l'igf-i et la survenue du cancer colorectal. La comparaison du groupe du 75 ème percentile à celui du 25 ème percentile de l'igf-i donnait un rapport de cotes statistiquement significative (RC global=l,58; IC à 95%=,-2,27) malgré l'absence de relation doseréponse linéaire (43), suggérant ainsi que l'igf-i serait lié au risque de développer le cancer colorectal.

13 3 Peu d'études ont rapporté la possible relation entre les niveaux sanguins de l'igf-ii et le cancer colorectal. Dans leur étude rétrospective, Renehan et al. (44) avaient constaté que les cas de cancer colorectal étaient associés à des niveaux élevés d'igf-ii sans toutefois pouvoir établir une relation dose-réponse entre les niveaux d'igf-ii et le degré de gravité de la tumeur (44). Paradoxalement, une autre étude rétrospective menée par Miraki-Moud et al. (45) avait rapporté que les niveaux d'igf-ii des patients qui avaient une néoplasie du colon étaient plutôt plus bas que les niveaux d'igf-ii des témoins. Ces dernières années, la relation de l'igf-ii avec le cancer colorectal a été plus explorée dans des études prospectives. Ainsi, dans une étude de cohorte d'hommes menée à Shanghai en Chine (22), les auteurs rapportaient une association positive et significative entre les niveaux élevés de l'igf-ii et le développement du cancer colorectal après une durée moyenne de suivi de 6 ans, suggérant ainsi que l'igf-ii serait un facteur important dans le dépistage du cancer colorectal et la surveillance des adénomes colorectaux. Des résultats similaires, quoique non significatifs, avaient été obtenus dans une étude castémoins nichée dans une cohorte faite de femmes après avoir restreint les analyses aux prélèvements des cas survenus au moins après 2 ans, ceci dans l'objectif d'exclure une éventuelle influence de la présence du cancer colorectal sur les niveaux de l'igf-ii (3). Très récemment, deux études ont analysé chez des sujets candidats à une colonoscopie de dépistage ou à un traitement chirurgical, la relation entre les concentrations de l'igf-ii et la présence des adénomes colorectaux. Renehan et al. ont rapporté des résultats suggérant que le risque d'adénome colorectal était significativement associé à des niveaux élevés d'igf-ii, laissant croire ainsi que l'igf-ii pourrait être un marqueur tumoral potentiel des adénomes colorectaux (46) tandis que Zhao et al. notaient que l'igf- II était positivement corrélé avec l'indice de prolifération cellulaire de la muqueuse saine des patients qui avaient un adénome et/ou un cancer colorectal, révélant ainsi que l'igf-ii pourrait avoir un rôle dans l'initiation de la carcinogenèse en stimulant la prolifération cellulaire (47).

14 M De ces études précédentes, on note que celles qui portent sur la relation entre l'igf-ii et les tumeurs colorectales sont peu nombreuses et présentent des résultats peu concluants. Néanmoins la plupart des études rapportent des résultats en faveur d'une relation positive entre les niveaux élevés d'igf-ii et la survenue du cancer colorectal. Nous avons présenté aux pages 20 et 2 un tableau récapitulatif (tableau ) des études épidémiologiques prospectives ayant porté sur la relation entre les IGF-I et II et le cancer colorectal IGF-I, IGF-II et le cancer du poumon. Il a été prouvé que les IGFs sont présents dans les cellules du tissu pulmonaire et c'est dans ce contexte que des études épidémiologiques ont été conduites pour évaluer la relation entre IGF-I et IGF-II et le développement du cancer du poumon (48). Yu et al. avaient, dans une étude rétrospective, comparé les niveaux d'igf-i de 204 cas de cancer du poumon à 28 témoins. Les auteurs ont réalisé que les niveaux plasmatiques élevés d'igf-i étaient positivement et significativement associés au cancer du poumon. Cette relation gardait la même force d'association une fois que F IGF-I était ajusté pour l'igfbp-3 tandis que, concernant l'igf-ii, l'association était positive sans atteindre de signification statistique (48). Néanmoins, 2 études transversales ont rapporté des niveaux d'igf-i des malades du cancer du poumon plutôt inférieurs aux niveaux d'igf-i des témoins (4, 49). L'association entre les IGFs et le cancer du poumon a été davantage explorée dans des études épidémiologiques longitudinales (43). Dans 3 études de cohortes comparant les IGF-I des cas et des témoins et la survenue du cancer du poumon (24-26), aucune association n'a été observée entre les niveaux élevés d'igf-i et le risque de cancer du poumon. Par ailleurs, dans une récente étude qui portait sur l'analyse l'igf-i sérique et de FIGF-I du liquide de lavage broncho-alvéolaire (LBA), les auteurs ont réalisé que les niveaux de l'igf-i du LBA des patients du cancer du poumon avec des métastases à

15 5 distance étaient significativement inférieurs aux niveaux de l'igf-i du LBA des patients sans métatstases, suggérant que l'analyse des niveaux de l'igf-i du LBA pourrait servir au diagnostic du cancer du poumon surtout à son stade avancé (50). Renehan et al.(43) ont effectué une méta-régression des 4 études décrites plus haut (24-26, 48) pour dégager une conclusion générale sur l'association entre l'igf-i et le risque de cancer du poumon. Bien que contenant des sources d'hétérogénéité basées sur le type d'échantillon (sérum ou plasma) analysé au laboratoire et le devis de l'étude (prospective ou non), les résultats ont montré l'absence d'association entre les variables étudiées, suggérant ainsi que les niveaux élevés d'igf-i ne seraient pas liés au risque de développer le cancer du poumon. Un tableau récapitulatif (tableau 2) des études épidémiologiques prospectives ayant évalué la relation entre l'igf-i et l'igf-ii et le risque de cancer du poumon est présenté à la page IGF-L IGF- II et le cancer de la prostate L'étude de la relation entre les niveaux d'igf-i circulants et le risque de développer le cancer de la prostate a été évaluée initialement dans des études transversales ou rétrospectives (37, 5-6). Les résultats de certaines de ces études (5-56, 59) ont supporté l'idée que les niveaux sanguins élevés d'igf-i seraient liés à l'apparition du cancer de la prostate, tandis que d'autres (37, 60, 6) ne l'ont pas prouvé. Une étude a même rapporté que la moyenne des concentrations de l'igf-i chez les sujets souffrant du cancer de la prostate était significativement inférieure à celle du groupe témoin exempt de la maladie (57). L'étude de la relation entre les hormones de croissance analogues à l'insuline I et II et le risque de survenue du cancer de la prostate a été de plus en plus explorée dans des études de cohortes. La première étude prospective à évaluer cette relation a été conduite par Chan et ses collaborateurs en 998. Dans cette étude cas-témoins nichée d'une cohorte des médecins

16 6 américains, les auteurs ont rapporté une association positive significative entre les niveaux élevés de l'igf-i et la survenue du cancer de la prostate (5). Par la suite, cette relation a été évaluée dans plusieurs autres études de cohortes et de cas-témoins. Les résultats de la plupart de ces études (5, 7-9, 2, 27, 32, 62, 63) ont révélé une association positive, quoique pas toujours significative, entre les niveaux élevés d'igf-i et le risque de développer le cancer de la prostate tandis que d'autres n'ont pas montré cette association (20, 28-30). Cependant, une association brute positive non significative pouvait se révéler significative selon la catégorie de l'igf-i (tertiles, quartiles ou quintiles) comparée à la plus basse et selon les facteurs contrôlés (20). Peu d'études ont exploré la relation entre PIGF-II sanguin circulant avec le risque de cancer de la prostate. Les résultats d'une étude cas-témoins rétrospective évaluant la relation entre les concentrations sanguines d'igf-ii chez des patients souffrant d'un cancer de prostate nouvellement diagnostiqué (53) ont montré une association positive entre les niveaux élevés d'igf-ii et la présence du cancer de la prostate. Deux études de cohortes ont montré une association positive (7, 62) alors que trois autres ne l'ont pas montré (5, 20, 28). En 200, dans leur méta-analyse, Shi et al.(64) ont analysé l'association globale qui existait entre les niveaux élevés de l'igf-i et le risque de cancer de la prostate de 4 études épidémiologiques dont 2 cas-témoins et 2 cohortes (64). Le rapport de cotes global était significativement élevé (RC=,47; IC à 95%=,27-,7), suggérant ainsi que les niveaux élevés d'igf-i seraient liés à un risque élevé de développer le cancer de la prostate. Plus tard, en 2004, Renehan et al. (43) ont rapporté les résultats de leur méta-analyse dans l'exploration de la relation entre les niveaux élevés d'igf-i et le risque de cancer de la prostate. Une méta-régression effectuée sur 3 études de cohortes (5, 7, 8) et 3 études castémoins (5-53) a abouti à la même conclusion que celle de Shi et al.(64), suggérant ainsi que les niveaux élevés de l'igf-i sembleraient être liés au risque de cancer de la prostate (Le RC global obtenu en comparant le groupe du 75 ème percentile à celui du 25 eme percentile de l'igf-i est de,83 avec un IC à 95% égal à,03-3,26).

17 7 Un tableau (tableau 3) résumant les études épidémiologiques prospectives ayant porté sur la relation entre les IGF-I et II et le cancer de la prostate est présenté aux pages 23, 24 et , Les déterminants des niveaux sanguins de l'igf-i et de l'igf-h. L'hypothèse que des facteurs nutritionnels divers et des facteurs variés liés au mode de vie aussi bien que des facteurs génétiques pourraient influencer la bioactivité et les niveaux de l'igf-i circulant a été testée dans plusieurs études (33). L'hormone de croissance (Growth Hormone; GH) est le principal régulateur de l'igf- I total circulant dont les niveaux sanguins varient faiblement suivant le sexe (65). Par contre, les niveaux de l'igf-i varient sensiblement suivant l'âge. En effet, les concentrations de l'igf-i sont faibles à la naissance et augmentent graduellement pendant l'enfance pour atteindre ses pics à la puberté (66-69). Il en est de même pour les niveaux sanguins de l'igf-ii. Tandis que les concentrations de ce dernier restent stables à la puberté (66, 67), celles de l'igf-i décroissent de 0% environ tous les 0 ans (42). Les facteurs nutritionnels clairement liés à l'igf-i total circulant sont la quantité totale de calories et de protéines consommées (70). La carence en protéines, spécialement en acides aminés essentiels, serait liée à une réduction sensible des niveaux de l'igf-i circulant (7) tandis qu'une alimentation riche en calories semble entraîner la hausse des niveaux circulants de l'igf-i (70). Ces hypothèses ont été vérifiées à travers des études épidémiologiques. Ainsi, un jeûne prolongé de 0 jours réduirait de 75% le niveau de l'igf-i total circulant (72). Cependant, dans bien des études, une possible corrélation entre l'igf-i circulant et la consommation des hydrates de carbone n'a pas encore été clairement établie (73-77).

18 8 Globalement, les résultats de ces études suggèrent que l'énergie totale consommée n'est pas significativement associée aux concentrations d'igf-i. Par ailleurs, certaines de ces études ont abouti à des résultats qui suggèrent qu'une consommation riche en protéines serait associée à l'augmentation des niveaux d'igf-i (73-75, 78). La plupart des études épidémiologiques ayant évalué la relation entre l'indice de masse corporelle et les niveaux de l'igf-i n'ont rapporté aucune association significative (5, 2, 77, 79-86). Néanmoins, quelques études ont rapporté une association inverse (87-90) ou une association positive (9). Concernant l'igf-ii, les résultats de l'étude de Chang et al.(90) suggèrent que, chez les hommes, il existerait une relation inverse entre les niveaux élevés de l'igf-ii et l'indice de masse corporelle. Certains minéraux comme le potassium, le magnésium, le zinc et le calcium ont été également décrits comme étant des facteurs influençant les niveaux d'igf-i (92-96). En effet, la consommation élevée des minéraux comme le zinc (73, 74, 92) et le calcium (73, 74, 76) semble être liée à une augmentation modérée de l'igf-i total circulant. D'autres facteurs entrant dans le mode de vie des sujets sont reconnus comme étant des déterminants potentiels des niveaux de l'igf-i à savoir l'activité physique, le tabagisme et l'alcool. Les études épidémiologiques ayant étudié la relation entre l'igf-i circulant et l'activité physique ont abouti à des résultats divers. Des essais randomisés ont rapporté une augmentation des niveaux d'igf- après 2 semaines d'entraînement physique (97, 98) tandis que d'autres ont rapporté une association inverse (99-0). Quant à la consommation d'alcool, certaines études ont rapporté une association positive entre la quantité d'alcool consommé et les niveaux de l'igf-i circulant (73, 82,

19 9 02, 03 ) tandis que d'autres études rapportent qu'une consommation chronique ou aiguë d'alcool est associée à une baisse de la concentration sanguine en IGF-I (2, 9, 03, 04). Les résultats des études épidémiologiques antérieures ayant évalué la relation entre le statut tabagique et les niveaux d'igf-i sont divergents. D'une part, certaines études (82, 02) ont rapporté une association positive entre les niveaux d'igf-i et le fait de fumer du tabac; d'autre part, les résultats d'autres études ont démontré une association inverse (42, 83, 87, 9) tandis que d'autres (2, 48, 05) n'ont montré aucune association. En plus de l'influence de ces facteurs modifiables sur les niveaux d'igf-i circulants, les facteurs héréditaires occupent une place importante dans la variation des niveaux d'igf- I, suggérant que, dans une population correctement nourrie, les facteurs génétiques pourraient prédominer (06, 07 ). Nous n'avons pas pu, à travers la littérature que nous avons consultée, obtenir des études épidémiologiques ayant évalué clairement les déterminants des niveaux d'igf-ii.

20 20 Tableau : Etudes épidémiologiques prospectives ayant évalué la relation entre les IGF I et II et le cancer colorectal Auteurs (référence), pays, année Ma et al. (2), États-Unis, 999 Type d'étude Cas-témoins dans cohorte (PHS) 93 cas / 38 témoins IGF étudié IGF-I, IGF-II plasmatiques Résultats IGF-I T3/T :RC=4,5 (,3-5,9) IGF-II Pas d'association (RC non montré) Facteurs d'ajustement Giovannucci et al. (0), États-Unis, 2000 Cas-témoins dans cohorte 276 cas / 355 témoins IGF-I plasmatique T3/T : RC=2,8 (0,94-5,08) Alcool, IMC, IGFBP-3 Kaasetal. (), Etats-Unis, 2000 Cas-témoins cohorte (NYUWHS) 02 cas/200 témoins IGF-I sérique Q5/Q :RC=,88 (0,72-4,9) Age, statut ménopausique, jour des règles, temps du dernier repas, tabac Maetal.(3), Etats-Unis, 200 Cas-témoins dans cohorte (PHS) 93 cas / 38 témoins Rapport IGF-I / IGFBP-3 sériques T3/T :RC=,84 (,2-3,0) Age, tabac, IMC, alcool, prise de multivitamines, prise d'aspirine, exercice physique. Probst-Hensch et al.(22), Chine, 200 Cas-témoins 35 cas / 66 témoins (résidents voisins) IGF-I, IGF-II sériques IGF-I Q5/Q :RC=,52 (0,82-2,85) IGF-II Q5/Q :RC=2,20 (,5-4,20) Tabac, alcool, IMC.

21 2 Tableau : Etudes épidémiologiques prospectives ayant évalué la relation entre les IGF I et II et le cancer colorectal (Suite) Auteurs (référence), pays, année Palmqvist et al. (23), Suède, 2002 Type d'étude Cas-témoins dans 3 cohortes 68 cas / 336 témoins IGF étudié IGF-I plasmatique Résultats Q4/Q : RC=,27 (0,65-2,47) Facteurs d'ajustement Age, sexe, date de prélèvement sanguin, tabac Huntetal.(3), Etats-Unis, 2002 Cas-témoins dans cohorte (NYUWHS) 02 cas/200 témoins IGF-II sérique Q5/Q : RC=2,02 (0,83-4,93) Age, statut ménopausique, jour des règles (pour les femmes préménopausées). temps du dernier repas, tabac, IMC, IGF-I, IGFBP- à IGFBP-3, Nomura et al.(9), Hawaï, 2003 Cas-témoins dans cohorte 282 cas / 282 témoins IGF-I sérique Q4/Q :RC=,5 (0,8-2,8) Age, tabac, IMC, alcool, IGFBP-3 Weietal.(6), Etats-Unis, 2005 Abréviations utilisées Cas-témoins dans cohorte (NHS) 82 cas / 350 témoins IGF-I plasmatique Q4/Q : RC=2,7 (0,96-4,88) IMC, activité physique, tabac, alcool, antécédent de cancer colorectal ou de dépistage, prise d'aspirine, statut ménopausique, prise d'une HTR, IGFBP-3. PHS : Physicians' Health Study; NYUWHS : New York University Women's Health Study; NHS : Nurses' Health Study; HTR : HormonoThérapie de Remplacement; Tn : nième Tertîle; Qn : nième Quartile ou Quintile (selon le nombre de catégories);

22 22 Tableau 2 : Etudes épidémiologiques prospectives ayant évalué la relation entre IGF-I et IGF-II et le cancer du poumon Auteurs (référence), Pays, année Lukanova et al. (24), Etats-Unis, 200 Type d'étude Cas-témoins dans cohorte (NYUWHS) 93 cas / 86 témoins IGF étudié IGF-I sérique Résultats Q4/Q : RC=0,68 (0,30-,58) Facteurs d'ajustement Age, date de recrutement, statut ménopausique, jour des règles, tabac London et al.(25), Chine, 2002 Cas-témoins dans cohorte 230 cas / 740 témoins IGF-I sérique Q4/Q : RC=0,86 (0,47-,57) Tabac, IGFBP-3 Spitz et al. (26), Etats-Unis, 2002 Cas-témoins dans le bras placebo de CARET 59 cas/257 témoins IGF-I sérique Q4/Q :RC=l,02 (0,7-,) Âge, sexe, race, année de recrutement et de prélèvement, IMC, tabac, exposition à l'amiante Abréviations utilisées NYUWHS : New York University Women's Health Study; CARET : P-Caroten and Retinol Effîcacy Trial; Qn: nième Quartile.

23 23 Tableau 3 : Etudes épidémiologiques prospectives ayant évalué la relation entre IGF-I et IGF-II et le cancer de la prostate Auteurs (référence), Pays, année. Chan et al. (5), Etats- Unis, 998 Type d'étude Cas-témoins dans cohorte (PHS) 52 cas /52 témoins IGF étudié IGF-I, IGF-II plasmatiques Résultats IGF-I Q4/Q :RC=4,32 (,76-0,6) IGF-II Q4/Q : RC non ajusté=0,97 (0,48-,95) Facteurs d'ajustement IGFBP-3 Harman et al. (7), Etats-Unis, 2000 Cas-témoins dans cohorte 72 cas / 27 témoins IGF-I et II sériques IGF-I T3/T :RC =,65 (0,7-3,86) IGF-II T3/T :RC=0,24 (0,0-0,59) Age, date de recrutement IGF-I T3/T :RC=3,(,-8,74) IGF-II T3/T : RC=0,20 (0,07-0,59) Facteurs précédents, IGF-I ou IGF-II, IGFBP- 3, PSA Stattinetal. (8), Suède, 2000 Cas-témoins dans cohortes VIP et MONICA 49 cas / 298 témoins IGF-I plasmatique Q4/Q :RC=,57 (0,88-2,8) Pour âge<59 ans, T3/T: RC=4,30 (,9-5,50 Age, durée du jeûne Âge

24 24 Tableau 3 : Etudes épidémiologiques prospectives ayant évalué la relation entre IGF-I et IGF-II et le cancer de la prostate (Suite ) Auteurs (référence), Pays, année. Lacey et al. (28), Etats-Unis, 200 Type d'étude Cas-témoins dans cohorte 30 cas / 60 témoins IGF étudié IGF-I sérique Résultats Q4/Q :RC=0,6 (0,-2,9) Facteurs d'ajustement Age, sexe, date de prélèvement, IGFBP-3 Chan et al. (27), Etats-Unis, 2002 Cas-témoins dans cohorte (PHS) 530 cas / 534 témoins IGF-I plasmatique Q4/Q : Stades A et B du cancer de la prostate, RC=,2 (0,7-2,2) Stades C et D du cancer de la prostate, RC=5, (2,0-3,2 Age, tabac, IGFBP-3 Woodson et al. (29), Finlande, 2003 Cas-témoins dans cohorte 00 cas/400 témoins IGF-I sérique Q4/Q :RC=,00 (0,54-,87 Age, IMC, groupe Stattinetal. (9), Suède, 2004 Cas-témoins dans cohortes VIP et MONICA 28 cas / 560 témoins IGF-I plasmatique Q4/Q :RC=,67 (,02-2,7

25 25 Tableau 3 : Etudes épidémiologiques prospectives ayant évalué la relation entre IGF-I et IGF-II et le cancer de la prostate (Suite 2) Auteurs (référence), Pays, année. Meyer et al. (20), France, 2005 Type d'étude Cas-témoins dans cohorte (SU.VI.MAX) 00 cas / 400 témoins IGF étudié IGF-I et II plasmatiques Résultats IGF-I, Q4/Q : RC=l,80 (0,76-4,27) IGF-II, Q4/Q : RC=,27 (0,38-4,27) Facteurs d'ajustement IGF-I ou IGF-II, IGFBP- 2, IGFBP-3, groupe, tabac, alcool, IMC Chu Chen et al. (30) Etats-Unis, 2005 Cas-témoins dans cohorte (CHS) 74 cas / 74 témoins IGF-I plasmatique Q4/Q:RC=O,77 (0,33-,84) Race, année de recrutement, âge, année de prélèvement, insuline, IMC, IGFBP-3. Platz et al. (32), Etats-Unis, 2005 Abréviations utilisées Cas-témoins dans cohorte 462 cas / 462 témoins IGF-I plasmatique Q4/Q: RC=,37 (0,92-2,03) Age, le jour, l'année et la saison du prélèvement, test de PSA antérieur au prélèvement. PHS : Physicians' Health Study; VIP : Vâsterbotten Intervention Project; MONICA : Monitoring of Trends and Cardiovascular Disease Study; SU.VI.MAX : Supplémentation en Vitamines et Minéraux Antioxydants; CHS : Cardiovascular Health Study; Tn : nième Tertile; Qn : nième Quartile.

26 26 CHAPITRE IV METHODOLOGIE 4.. Type d'étude Nous avons réalisé une étude longitudinale dans une population issue de l'étude SU.VI.MAX (SUpplementation en Vitamines et Minéraux AntioXydants) dont l'objectif principal est d'établir la relation entre les facteurs de croissance analogues à l'insuline I et II et le risque de survenue du cancer colorectal, du cancer du poumon, du cancer de la prostate et des cancers de tous sites Recrutement des candidats dans l'étude SU.VI.MAX Échantillonnage L'étude SU.VI.MAX concernait des sujets adultes français. C'était un essai randomisé en double aveugle conçu pour évaluer si un apport quotidien en vitamines et minéraux antioxydants à des doses nutritionnelles pendant 8 ans (20 mg de vitamine C, 30 mg d'a-tocophérol, 6 mg de P-carotène, 00 ug de sélénium et 20 mg de zinc) pouvait réduire l'incidence des cancers et des cardiopathies ischémiques (08). La population de cette étude comportait des sujets de sexe féminin d'âge situé entre 35 et 60 ans et des sujets de sexe masculin d'âge situé entre 45 et 60 ans. La limite de 60 ans avait été choisie car, selon les auteurs, au-delà de cet âge, il aurait été trop tard pour produire un effet d'intervention. L'intervalle d'âge avait été choisi pour assurer un nombre suffisant de cas de maladies cardio-vasculaires et de cancers pour avoir une bonne puissance statistique (08).

27 27 Au total, la cohorte SU.VI.MAX était composée, à l'entrée dans l'étude, de 307 sujets exempts de graves problèmes de santé dont 7876 femmes âgées de 35 à 60 ans et 54 hommes âgés de 45 à 60 ans. Ces sujets avaient été sélectionnés à partir d'un panel de volontaires recrutés par une campagne médiatique nationale menée de mars à juillet 994. Les candidats devaient répondre par téléphone ou par la poste. Des informations scientifiques et pratiques concernant l'étude étaient envoyées à ceux qui avaient répondu. Pour être éligibles, les candidats devaient signer et retourner un formulaire de consentement et remplir un questionnaire de dépistage. Les autres critères d'éligibilité étaient : l'absence d'une maladie qui aurait pu nuire à la participation active ou menacer la survie à 5 ans du participant, l'accord de prendre un placebo et de supporter les contraintes de la participation, l'absence d'une supplémentation régulière antérieure avec l'un des vitamines ou minéraux impliqués dans l'étude et l'absence d'une conviction extrême ou de comportement à l'égard d'un régime alimentaire. Les sujets éligibles avaient été invités à une visite de recrutement durant laquelle ils avaient reçu des manuels d'instruction et des formulaires à compléter par courriel ou sur papier durant la période de suivi. Les sujets sélectionnés avaient été randomisés en deux groupes égaux : l'un avait reçu l'association de vitamines et minéraux antioxydants à doses nutritionnelles (n=648) et l'autre un placebo (n=6536). Une boîte contenant 52 bandelettes hebdomadaires de 7 capsules chacune avait été préparée et délivrée à chaque participant au moment de l'enrôlement et à chaque visite annuelle de contrôle. L'attribution du type de capsule, c'est-à-dire comprenant les vitamines et minéraux antioxydants ou placebo, avait été faite en double insu, par tirage au sort individuel, stratifié selon le sexe, la classe d'âge, le tabagisme et le lieu de résidence (08). En même temps, des échantillons de sang en vue de l'analyse de la concentration sanguine du sélénium, du zinc, de l'a-tocophérol, du P-carotène, de la vitamine C, du cholestérol et de la glycémie avaient été collectés. La mesure du poids et de la taille avait été également prise. Les autres informations concernaient l'âge, le statut matrimonial, le

28 28 niveau d'étude, le statut tabagique, l'activité physique et la quantité d'alcool consommé quotidiennement. Les groupes de sujets ayant reçu les vitamines et minéraux antioxydants ou le placebo étaient à l'inclusion parfaitement comparables sur le plan de l'âge, des catégories socio-professionnelles, du niveau d'étude, du statut matrimonial, du tabagisme, des pratiques contraceptives et du statut ménopausique (pour les femmes). L'inclusion des sujets de la cohorte avait lieu entre octobre 994 et juin 995 et la prise de capsules était quotidienne pendant 8 ans. Les sujets étaient suivis pendant une durée moyenne de 7,5 ans (35). Le protocole de recherche avait été approuvé par le Comité Consultatif pour la Protection des Personnes se prêtant à la Recherche Biomédicale (CCPPRB) de Paris- Cochin et par le Comité National Informatique et Liberté (CNIL). Les participants avaient signé un formulaire de consentement autorisant les chercheurs à faire des tests de dépistage de cancer ou de maladie cardiovasculaire et de communiquer les résultats à leur médecin traitant Collecte de données et suivi des participants A l'enrôlement et aux intervalles de 2 à 8 mois, les participants étaient invités à visiter une unité médicale mobile ou un centre de santé de soins préventifs pour divers examens. Ils devaient dès le départ remplir un formulaire portant sur leurs habitudes personnelles, leur régime alimentaire, le tabagisme et l'ativité physique. Aux périodes de 0, 2, 5 et 7 ans, un prélèvement sanguin à jeun était fait pour mesurer les niveaux sériques du cholestérol et de la glycémie ainsi que les concentrations sériques en antioxydants de chaque participant. Aux périodes de, 3 et 7 ans, la visite incluait un examen physique comprenant les mesures anthropométriques, l'évaluation de la pression sanguine, un électrocardiogramme, le test de présence de sang occulte dans les selles pour les sujets âgés de plus de 45 ans, le

29 29 test de Papanicolaou pour les femmes, une mammographie de dépistage pour les femmes plus âgées que 50 ans mais qui n'en avaient pas eu au cours des deux dernières années. Les participants recevaient une lettre résumant leur état de santé qu'ils devaient remettre à leur médecin traitant. On demandait aux participants de compléter un formulaire mensuel résumant la compliance et les événements de santé par téléphone, par Internet ou par la poste. Les informations sur les événements d'intérêt étaient obtenues à partir des rapports des participants et des données collectées lors des visites annuelles. Tout sujet perdu de vue faisait l'objet d'une enquête pour déterminer les raisons de la rupture de contact. Si un événement défavorable était suspecté, peu importe la source de l'information, toutes les informations pertinentes y compris les résultats des tests de diagnostic et leurs procédures étaient collectées auprès des médecins traitants et des hôpitaux impliqués dans l'étude, ou directement auprès des sujets eux-mêmes. Le diagnostic des cancers survenus était validé par un rapport histologique tandis que les maladies cardiovasculaires ischémiques étaient confirmées par un rapport radiologique ou par la combinaison des critères cliniques, biologiques et électrocardiographiques appropriés. Toutes les données étaient revues par des comités d'experts maintenus aveugles pour le groupe de randomisation. Les causes de décès étaient confirmées par un certificat de décès officiel ou en s'informant auprès des proches ou des médecins traitants (35). Les prélèvements sanguins faits à jeun lors de l'enrôlement et au cours du suivi étaient immédiatement préparés et conservés congelés dans de l'azote liquide pour les mesures initiales et dans des congélateurs à -80 C pour les mesures finales (20) Notre étude. La présente étude porte sur les 54 hommes randomisés dans l'étude SU.VI.MAX. Le protocole de recherche a été approuvé par le Comité d'éthique de la recherche de l'université Laval et par le Comité d'éthique de la recherche clinique de l'hôtel-dieu de Québec. De plus, pour réaliser la présente étude, une subvention de la part de l'institut

30 30 National du Cancer du Canada a été obtenue. Les prélèvements de plasma faits au début de l'étude et à la fin du suivi ont été expédiés congelés de Paris à Québec par les chercheurs de l'étude (09). Trois participants qui avaient un cancer de la prostate à l'enrôlement, 04 hommes qui avaient abandonné l'étude dans les 4 jours qui avaient suivi la randomisation et 79 hommes qui n'avaient pas fourni d'échantillon de sang au début de l'étude ont été exclus. Le dosage des facteurs de croissance analogues à l'insuline I et II a donc été effectué sur 4855 échantillons (20). Le facteur de croissance analogue à l'insuline I a été mesuré par immunoessai chimioluminescent sur un analyseur Immulite (DPC, Los Angeles, CA) tandis que le facteur de croissance analogue à l'insuline II a été mesuré par immunoradiométrie (DSL, Webster,TX) en utilisant 2 anticorps spécifiques dont un marqué par I'iodel25 (0, ). Avec ces méthodes, il n'y a pas d'interférence avec les protéines de liaison des facteurs de croissance analogues à l'insuline. Selon les fabricants, le sérum et le plasma héparine sont tous deux acceptables pour l'igf-i mais pas pour l'igf-ii. Cependant, une étude réalisée dans le laboratoire de biochimie du Dr. P. Douville au Centre Hospitalier Universitaire de Québec a montré que les dosages de l'igf-ii sur des échantillons de plasma et de sérum étaient fortement corrélés (20). Toutes les analyses ont été faites en double au laboratoire de Biochimie du Centre Hospitalier Universitaire de Québec et conduites à l'aveugle sans disposer d'aucune information sur les participants. L'IGF-I et l'igf-ii ont été analysés en même temps et au même laboratoire entre mars 2003 et mars Les coefficients de variation pour ces essais étaient de 5,3% à 7 (J.g/L pour l'igf-i et 6,8 % à 855 u.g/l pour l'igf-ii Analyses statistiques Nous avons effectué une analyse descriptive des caractéristiques des sujets pour calculer, selon le type de variable, le nombre de participants et son pourcentage par rapport à la fréquence totale, la moyenne et son écart-type, et la médiane. Dans cette même analyse, certaines variables continues mais dont la distribution n'était pas normale ont été analysées en catégories à savoir la quantité d'alcool consommé et les taux plasmatiques du P-

31 3 carotène. Concernant ce dernier, la limite choisie des catégories est la médiane de la distribution de ses taux plasmatiques. Le calcul de la durée moyenne de suivi des participants a été fait pour tous ceux qui ont eu un cancer, ceux qui ont eu un cancer colorectal, un cancer du poumon, un cancer de la prostate et pour ceux qui n'en ont eu aucun. La durée de suivi de chaque participant à notre étude a été définie comme étant le temps qui s'était écoulé entre l'entrée dans l'étude et la fin du suivi qui pouvait être la survenue du décès, le diagnostic du cancer ou la date du dernier contact. L'analyse des associations entre les différentes variables a été faite en traitant les variables indépendantes en continu ou en catégories selon le type d'analyse. Ainsi, les deux IGFs ont été traités en continu dans l'étude de leurs corrélations avec les autres variables continues potentiellement confondantes. Ces corrélations ont été évaluées en utilisant le test de corrélation partielle de Pearson, l'âge, dichotomisé à la médiane, ayant été inclus dans le modèle. Pour étudier la relation entre l'igf-i et l'igf-ii et les variables catégorielles potentiellement confondantes, nous avons utilisé le modèle de régression linéaire qui nous a fourni la moyenne des IGFs pour chaque catégorie et la valeur p de la différence des moyennes. Dans les analyses suivantes, les variables initialement continues ont été dichotomisées à la médiane de leur distribution, sauf pour le cholestérol, la glycémie et la vitamine C. Les deux premières ont été dichotomisées à la limite supérieure de la valeur physiologique normale alors que la vitamine C a été classée en 3 catégories à savoir celle des données manquantes (25% des 4855 échantillons), celle des valeurs en dessous de la médiane et celle des valeurs au-dessus de la médiane.

32 32 Le modèle de régression logistique a été utilisé pour estimer les rapports de cotes et leurs intervalles de confiance à 95% entre les différentes catégories des variables potentiellement confondantes et le risque de survenue des différents types de cancers. Pour étudier l'association entre les IGFs et le risque de survenue des différents cancers, objet de notre étude, nous avons calculé les rapports de cotes ajustés pour l'âge et le groupe et leurs intervalles de confiance à 95% à l'aide du modèle de régression logistique. Ce type d'analyse a été préféré à l'analyse de survie en raison du petit effectif de cas de cancer survenus lors du suivi des participants Pour vérifier l'effet confondant des autres facteurs dans l'association entre les deux niveaux d'igfs et le risque de survenue de cancer, la régression logistique a été utilisée pour le modèle de base. Une variable potentiellement confondante a été retenue pour entrer dans le modèle multivarié si elle faisait varier de 0% ou plus le rapport de cotes de l'association entre IGF-I ou IGF-II avec le risque de survenue de cancer. Les variables retenues comme confondantes dans le modèle final sont celles qui apportent un changement du rapport de cotes de 0% ou plus une fois ajusté pour tous les facteurs retenus dans le modèle multivarié. Pour identifier les facteurs les plus fortement associés à la survenue des cancers impliqués dans notre étude, nous avons calculé par régression logistique et dans un modèle multivarié, les rapports de cotes et leurs intervalles de confiance à 95% de tous les facteurs potentiellement confondants significativement associés à la survenue de ces cancers dans le modèle univarié. Pour toutes ces analyses d'association, tous les modèles ont été ajustés pour l'âge dichotomisé à la médiane de sa distribution et le groupe. Les associations sont considérées comme statistiquement significatives si les intervalles de confiance des rapports de cotes ne contiennent pas la valeur ou si les coefficients obtenus ont une valeur p<0,05. Par ailleurs, toutes les valeurs p sont bilatérales. Toutes ces analyses ont été faites en utilisant le programme du système d'analyse statistique (SAS Institute Inc.USA, Version 9.)

33 CHAPITRE V RESULTATS Les caractéristiques des participants à l'enrôlement sont présentées au Tableau 4 pour les variables continues et au tableau 5 pour les variables catégorielles. Dans notre étude, le nombre total de participants suivis est de L'âge moyen au début du suivi est de 5,32 ans (écart-type=4,70 ans). La concentration moyenne de l'igf-i au prélèvement initial est de 57,6 jxg/l (écart-type=48,9 ug/l) et celle de l'igf-ii est de 088 ^g/l (écart-type=20 ig/l). Concernant le statut marital des sujets, la majorité des sujets participants vivent en couple (88,60%). Concernant le niveau de scolarité, la catégorie du niveau d'étude supérieur compte l'effectif le plus élevé des trois (40,8%) tandis que la catégorie des anciens fumeurs regroupe la moitié de sujets (50,48%). Les participants qui exercent une activité physique journalière importante constituent une catégorie majoritaire (50,82%). Quant à la consommation d'alcool, les consommateurs d'une quantité journalière inférieure à 25 grammes constituent un groupe prédominant. Concernant la durée de suivi des sujets de notre cohorte, au total 4855 participants sont concernés (Tableau 6). En tout, 255 cas de cancer de tous sites sont survenus jusqu'à la fin du suivi. Parmi ceux-ci, 26 concernent le cancer colorectal, 2 le cancer du poumon et 0 le cancer de la prostate. Les participants sans survenue de cancer ont la durée moyenne de suivi la plus longue, soit 8,8 ans pour un total de 4600 sujets. La durée de suivi des participants avec la survenue du cancer de la prostate(6,6 ans) est supérieure aux durées de suivi des participants avec la survenue d'autres cancers. Dans l'analyse des corrélations entre les différentes variables (Tableau 7), nous réalisons que l'igf-i et l'igf-ii sont positivement corrélés entre eux (r=0,29; p<0,000). Les autres associations avec l'igf-i sont faibles ou statistiquement non significatives. De

34 34 son côté, l'igf-ii est positivement corrélé avec le cholestérol (r=0,6; p<0,000), le sélénium (r=0,4; p<0,000), la glycémie (r=0,4; p<0,000), l'a-tocophérol (r=0,3, p<0,000) et l'indice de masse corporelle (r=0,l, p<0,000). Le tableau 8 montre les moyennes de l'igf-i et de l'igf-ii, ajustées pour l'âge, dans les différentes catégories des variables potentiellement confondantes. La différence des moyennes et leur valeur p sont également fournies dans ce tableau. Les résultats de l'analyse de l'igf-i suggèrent que les anciens fumeurs et les fumeurs actuels ont des concentrations moyennes en IGF-I significativement inférieures à celle des non-fumeurs avec respectivement 57,lu.g/L (p=0,0067) et 50,5 u.g/l (p<0,000). De plus, il existe une tendance linéaire négative significative entre les moyennes des concentrations plasmatiques de l'igf-i des non fumeurs, des anciens fumeurs et des fumeurs actuels (p=0,0007). Par ailleurs, les participants du niveau d'étude supérieur ont une concentration moyenne en IGF-I supérieure à celle des participant du niveau d'étude primaire de 6,5jj,g/l (p=0,002) tandis que celle de ceux qui exercent une activité physique régulière inférieure à heure est supérieure de 4,7 u.g/ à celle des participants pratiquant le sport irrégulièrement. Les consommateurs d'une quantité d'alcool supérieure à 50 grammes et ceux qui consomment une quantité inférieure à 25 grammes ont des moyennes de l'igf-i respectivement égales à 4,2 u.g/l et à 6,6 ug/l avec une différence statistiquement significative (p<0,000). Par ailleurs, il existe une relation dose-réponse négative significative entre la quantité d'alcool consommé et les niveaux respectifs de l'igf-i et de l'igf-ii. Concernant le p- carotène, les moyennes de l'igf-i des deux catégories ont une différence statistiquement significative (p<0,000). Les résultats de l'analyse de l'igf-ii suggèrent que les anciens fumeurs et les nonfumeurs ont une différence de moyennes statistiquement significative (p<0,000). La différence des moyennes de l'igf-ii des catégories de l'activité physique régulière supérieure ou égale à heure et irrégulière s'avère également significative (p=0,0024). Comparées à la catégorie des consommateurs de moins de 25 grammes d'alcool par jour, les 2 autres catégories ont, chacune, une différence significative (p<0,000). Pour le [3- carotène, la concentration moyenne en IGF-II est plus faible dans la catégorie supérieure à

35 35 la médiane. De plus, la différence des moyennes de l'igf-ii dans les 2 catégories est statistiquement significative (p<0,000). Dans l'étude de l'association entre le risque de survenue de tout cancer et les facteurs potentiellement confondants (Tableau 9 a), certains rapports de cotes sont statistiquement significatifs. Les participants qui ont un indice de masse corporelle supérieur ou égal à 27 kg/m 2 présentent un risque plus élevé et statistiquement significatif de développer un cancer de tous sites (RC=,39; IC à 95%=l,05-l,85) par rapport aux participants dont l'indice de masse corporelle est inférieur à 27 kg/m 2. Le groupe des fumeurs (anciens ou actuels) présente également un risque plus élevé de développer un cancer de tous sites par rapport au groupe des non-fumeurs (RC=,38; IC à 95%=,04-,84). Pour les autres facteurs, les rapports de cotes ne sont pas statistiquement significatifs. Quant au risque de survenue du cancer colorectal (Tableau 9 b), on observe une association positive statistiquement significative entre le fait d'avoir un taux plasmatique en a-tocophérol supérieur à la médiane et la survenue du cancer colorectal. Le groupe des participants qui ont un indice de masse corporelle supérieur ou égal à 27 kg/m 2 présente un risque plus élevé et statistiquement significatif de développer le cancer colorectal par rapport au groupe de moins de 27 kg/m 2 (RC=2,36; IC à 95%=,08-5,6). Les rapports de cotes des autres facteurs ne sont pas statistiquement significatifs. Le groupe de sujets dont les taux sériques du (3-carotène sont supérieurs à la médiane présente une association inverse significative avec la survenue du cancer du poumon, comparé à l'autre groupe (RC = 0,35; IC à 95%= 0,3-0,99). Le niveau d'étude supérieur semble également conférer un risque réduit statistiquement significatif de développer le cancer du poumon par rapport au regroupement fait des niveaux d'étude primaire et secondaire (RC=0,7; IC à 95%= 0,04-0,73). Concernant le statut tabagique, les résultats de l'analyse suggèrent que l'exposition au tabac (fumeur ancien ou actuel) est lié à un risque plus élevé de survenue du cancer du poumon par rapport à l'absence de tabagisme (RC=3,O3; IC à 95%=0,90-0,32). Les résultats d'analyse des autres facteurs ne présentent pas de rapports de cotes statistiquement significatifs (tableau 9 c).

36 36 Concernant le risque de survenue du cancer de la prostate (Tableau 6 d), aucun facteur potentiellement confondant n'a montré d'association statistiquement significative. Néanmoins, la catégorie des sujets ayant un indice de masse corporelle supérieur ou égal à 27kg/m 2 présente un risque plus élevé de survenue du cancer de la prostate par rapport à l'autre catégorie avec des valeurs proches de la signification statistique (RC=,43; IC à 95%=0,93-2,22). Dans l'analyse des associations entre les variables d'exposition et le risque de survenue de cancer, objet de notre étude, tous les modèles de régression logistique ont été ajustés pour l'âge et le groupe (supplément en vitamines et minéraux antioxydants ou placebo) (Tableau 0). Les résultats de l'analyse suggèrent que les niveaux élevés d'igf-i ne semblent pas être liés au risque de survenue de cancer. Tous les rapports de cotes sont inférieurs à allant de 0,68 à 0,94 et aucune signification statistique n'a été observée. Ainsi, l'analyse de l'association entre TGF-I avec la survenue du cancer du poumon donne un rapport de cotes égal à 0,68 (IC à 95%=0,28-l,66). Il est égal à 0,76 (IC à 95%=0,35-,70) pour la survenue du cancer colorectal, à 0,88 (IC à 95%=0,68-l,4) pour la survenue des cancers de tous sites et à 0,94 (IC à 95%=0,63-l,40) pour la survenue du cancer de la prostate. Concernant l'analyse de la relation entre IGF-II avec la survenue des cancers, les résultats de l'analyse montrent que les niveaux de la variable ne semblent pas être associés à la survenue des cancers, les rapports de cotes obtenus étant tous proches de et compris entre 0,93 et,0; aucune signification statistique n'a été observée. Ainsi, le rapport de cotes de la relation entre IGF-II et la survenue du cancer du poumon est égal à 0,93 (IC à 95%=0,39-2,9), tandis qu'il est égal à 0,96 (IC à 95%=0,75-l,24) pour la survenue des cancers de tous sites, à 0,97 (IC à 95%=0,66-l,45) pour la survenue du cancer de la prostate et à,0 (IC à 95%=0,47-2,9) pour la survenue du cancer colorectal.

37 37 Dans l'étude de l'effet de confusion, les résultats suggèrent qu'aucun facteur n'a un effet confondant de plus de 0%, seuil de notre choix. Par conséquent, aucun de ces facteurs n'a été retenu dans les modèles finaux. Nous avons toutefois présenté un modèle multivarié (Tableau ) comprenant tous les facteurs potentiellement confondants significativement associés à la survenue des cancers. Les variables âge et groupe sont maintenues dans le modèle multivarié pour chaque type de cancer étudié car elles ont été initialement contrôlées dans le modèle univarié. De cette analyse, il ressort que les mêmes facteurs associés au risque de développer tout cancer dans le modèle univarié le restent dans le présent modèle. Il en est de même pour le cancer colorectal. En contrôlant les autres facteurs, les taux plasmatiques du P-carotène supérieurs à la médiane de leur distribution ne semblent plus être liés à la réduction du risque de développer le cancer du poumon. Le facteur qui reste significativement associé à ce dernier cancer dans les 2 modèles est le niveau d'études. Quant au risque de cancer de la prostate, les résultats du modèle multivarié restent similaires à ceux du modèle univarié.

38 38 Tableau 4. Caractéristiques des participants à l'enrôlement (N=4855). Variable (unité) Nombre Médiane Moyenne Ecart-type IGF-I plasmatique (ug/l) ,6 48,9 IGF-II plasmatique (ug/l) Sélénium sérique (umol/l) 475,,4 0,20 Zinc sérique (umol/l) 476 3,4 3,5,84 a-tocophérol sérique (umol/l) 429 3,3 32,24 8,42 Vitamine C sérique (ug/ml) ,65 8,75 4,7 Cholestérol sérique (mmol/l) ,5 6,20,0 Glycémie sérique (mmol/l) ,88 6,00,02 Indice de masse corporelle (kg/m 2 ) ,0 25,3 3,0 Age (années) ,0 5,3 4,7

39 39 Tableau 5. Caractéristiques des participants à l'enrôlement (N=4855). Variable (catégories) Statut marital seul en couple Niveau d'étude primaire secondaire supérieure Statut tabagique non-fumeur ancien fumeur fumeur actuel Activité physique irrégulière régulière <lh marche/j régulière >lh marche/j Alcool 0-25 g/j g/j >50 g/j p-carotène sérique <0,37 umol/l >O,37 umol/l * avec données disponibles Nombre* %,4 88,6 24, 35,8 40,2 34,0 50,5 5,5 23,4 25,8 50,8 46,8 39,3 4,0 49,8 50,2

40 40 Tableau 6. Nombre de cas de cancer et durée de suivi (en années) des participants en fonction de la survenue ou non de cancer (N=4855). Cancer Nombre de cas Suivi (années) Moyenne Ecart-type Tout cancer 255 Cancer colorectal 26 Cancer du poumon 2 Cancer de la prostate 0 Pas de cancer ,79 4,87 5,04 6,6 8,8 2,56 2,33 2,66 2,28,95

41

42 4 Tableau 7. Coefficients de corrélation partielle (r*) ajustés pour l'âge et valeur p (p) associée entre IGF-I, IGF-II et les variables continues potentiellement confondantes. IGF-I IGF-II r P r P IGF-II 0,29 <0,000 Sélénium 0,09 <0,000 0,4 <0,000 Zinc 0,009 0,63 0,07 0,000 a-tocophérol -0,06 0,0008 0,3 <0,000 Vitamine C 0,02 0,980-0,04 0,02 Cholestérol -0,06 0,004 0,6 <0,000 Glycémie -0,05 0,02 0,4 <0,000 Indice de masse corporelle -0,02 0,25 0, <0,000 * Coefficient de corrélation partielle de Spearman.

43 42 Tableau 8. Moyennes* en IGF-I et en IGF-II par catégorie de chaque variable catégorielle potentiellement confondante. Variable IGF-I IGF-II Moyenne (Hg/L) Ecart-type (ug/l) Valeur p Moyenne (Hg/L) Ecart-type Gig/L) Valeur p Age < 50 ans 63,6 46, > 50 ans 5,8 50, <0, ,005 Groupe placebo 58,7 50, supplément 56,5 47,9 0, ,34 Situation familiale seul 54,8 46, en couple 58,0 49,3 0, ,6 Statut tabagique non fumeur 6,9 58, ancien fumeur 57, 47,4 0, <0,000 fumeur actuel 50,5 44, <0, ,93 P de tendance 0,0007 Niveau d'étude primaire 53,9 46, secondaire 56,9 47,3 0, ,05 supérieur 60,4 5,6 0, ,43 Activité physique irrégulière 57, 46, régulière<lh/j 6,6 50, 0, , régulière>lh/j 55,8 49,2 0, ,002 ajustées pour l'âge

44 43 Tableau 8. Moyennes* en IGF-I et en IGF-II par catégorie de chaque variable catégorielle potentiellement confondante (suite). Variable IGF-I IGF-II Moyenne ( ig/l) Ecart-type (Wï/L) Valeur p Moyenne (Hg/L) Ecart-type (Hg/L) Valeur p Alcool 0-25 g/j 6,6 50, g/j 58,9 47,3 0, <0,000 >50 g/j 4,2 44,2 <0, <0,000 P de tendance <0,000 p-carotène <0,37 (imol/l 53,8 47, >0,37 nmol/l 6,2 50,9 <0, <0,000 ajustées pour l'âge.

45 44 Tableau 9 a. Rapports de cotes ajustés pour l'âge et le groupe entre les variables potentiellement confondantes et tous les cancers. Variable Âge Cas Non-cas RC IC à 95% < 50 ans > 50 ans ,35,79-3,0 Groupe placebo supplément ,74 0,57-0,95 Sélénium <, umol/l >, umol/l ,99 0,77-,28 Zinc <3,4 umol/l > 3,4 umol/l ,04 0,8-,35 a-tocophérol <3,3 umol/l >3,3 umol/l ,97 0,74-,26 P-carotène <0,37 umol/l >0,37 umol/l ,85 0,65-, Vitamine C <8,63 ug/ml >8,63 ug/ml ,0 0,75-,35 données manquantes 65 40,00 0,72-,39 Cholestérol <6,00 mmol/l >6,00 mmol/l ,93 0,72-,20

46 45 Tableau 9 a. Rapports de cotes ajustés pour l'âge et le groupe entre les variables potentiellement confondantes et tous les cancers (suite). Variable Cas Non-cas RC IC à 95% Glycémie <6,0mmol/L >6,0mmol/L ,2 0,86-,46 Alcool <25g/j >25g/j ,2 0,86-,45 IMC <27kg/m >27kg/m ,39,05-,85 Situation familiale seul 2 59 en couple ,37 0,86-2,6 Statut tabagique non-fumeur fumeur ancien ou actuel ,38,04-,84 Activité physique régulière irrégulière 3 230,04 0,80-,34 Niveau d'étude primaire ou secondaire supérieur ,9 0,70-,8

47 46 Tableau 9 b. Rapports de cotes ajustés pour l'âge et le groupe entre les variables potentiellement confondantes et le cancer colorectal. Variable Cas Non-cas RC IC à 95% Age < 50 ans > 50 ans ,8 0,8-4,08 Groupe placebo supplément ,85 0,39-,83 Sélénium <, nmol/l >, umol/l ,68 0,3-,48 Zinc <3,4 umol/l >3,4 umol/l ,59-0,27-,30 a-tocophérol <3,3 (imol/l >3,3 umol/l ,74,08-6,98 P-carotène <0,37 umol/l 4 22 >0,37 umol/l ,63 0,27-,46 Vitamine C <8,63 ug/ml 0 82 >8,63 ug/ml ,79 0,3-2,02 données manquantes 8 97,7 0,46-2,99 Cholestérol <6,00 mmol/l 233 >6,00 mmol/l ,06 0,44-2,3

48 47 Tableau 9 b. Rapports de cotes ajustés pour l'âge et le groupe entre les variables potentiellement confondantes et le cancer colorectal (suite). Variable Cas Non-cas RC IC à 95% Glycémie <6,0mmol/L >6,0mmol/L 9 656,0 0,44-2,29 Alcool <25 g/j 3 22 >25 g/j ,87 0,40-,87 IMC <27 kg/m >27 kg/m ,36,08-5,6 Situation familiale seul en couple ,89 0,27-3,00 Statut tabagique non fumeur fumeur ancien ou actuel ,9 0,40-2,04 Activité physique régulière irrégulière 4 7 0,64 0,22-,88 Niveau d'étude primaire ou secondaire supérieure ,98 0,44-2,6

49 Tableau 9 c. Rapports de cotes ajustés pour l'âge et le groupe entre les variables potentiellement confondantes et le cancer du poumon. Variable Cas Non-cas RC IC à 95% Âge < 50 ans > 50 ans ,08,3-8,4 Groupe placebo I supplément ,6 0,25-,47 Sélénium <, umol/l I >, umol/l ,84 0,34-2,07 Zinc <3,4 umol/l >3,4 umol/l 2472,32 0,53-3,30 a-tocophérol <3,3 umol/l >3,3 umol/l 2 236,64 0,64-4,7 P-carotène <0,3 7 umol/l 4 22 >0,37 umol/l ,35 0,3-0,99 Vitamine C <8,63 ug/ml ,65 0,23-,83 >8,63 ug/ml données manquantes ,95 0,34-2,67 Cholestérol <6,00 mmol/l >6,00mmol/L ,24 0,5-2,99

50 49 Tableau 9 c. Rapports de cotes ajustés pour l'âge et le groupe entre les variables potentiellement confondantes et le cancer du poumon (suite). Variable Cas Non-cas RC IC à 95% Glycémie <6,0mmol/L >6,0mmol/L ,3 0,97-5,49 Alcool <25 g/j 9 26 >25 g/j ,36 0,48-2,70 IMC <27 kg/m >27 kg/m ,05 0,38-2,90 Situation familiale seul en couple 9 478,9 0,28-5,4 Statut tabagique non fumeur fumeur ancien ou actuel ,03 0,90-0,32 Activité physique régulière IX 3646 irrégulière 3 8 0,58 0,7-,97 Niveau d'étude primaire ou secondaire supérieure ,7 0,04-0,73

51 50 Tableau 9 d. Rapports de cotes ajustés pour l'âge et le groupe entre les variables potentiellement confondantes et le cancer de la prostate. Variable Âge Cas Non-cas RC IC à 95% < 50 ans > 50 ans ,32 2,08-5,30 Groupe placebo supplément ,93 0,63-,38 Sélénium <, umol/l >, umol/l ,03 0,69-,53 Zinc <3,4 umol/l >3,4 umol/l ,23 0,83-,84 a-tocophérol <3,3 umol/l >3,3 umol/l ,76 0,49-,7 p-carotène <0,37 umol/l >0,37 umol/l ,03 0,67-,58 Vitamine C <8,63 (ig/ml >8,63 ig/ml 47 78,35 0,86-2,0 données manquantes ,78 0,44-,37 Cholestérol <6,00 mmol/l >6,00 mmol/l ,9 0,6-,35

52 5 Tableau 9 d. Rapports de cotes ajusté pour l'âge et le groupe entre les variables potentiellement confondantes et le cancer de la prostate (suite). Variable Cas Non-cas RC IC à 95% Glycémie <6,0mmol/L >6,0mmol/L h,'..,3 i,i ; :;,/ < /o Alcool <25 g/j >25g/j ".</' 0,9 0,6-,37 IMC <27 kg/m >27kg/m ,43 0,93-2,22 Situation familiale seul en couple ,97 0,86-4,53 Statut tabagique non fumeur fumeur ancien ou actuel ,66-,53 Activité physique régulière irrégulière ,77 0,46-,30 Niveau d'étude primaire ou secondaire supérieure ,9 0,60-,37

53 52 Tableau 0. Rapports de cotes ajustés pour l'âge et le groupe entre IGF-I, IGF-II et tous les cancers, le cancer colorectal, le cancer du poumon et le cancer de la prostate. Tous les cancers Cancer colorectal Cancer du poumon Cancer de la prostate CasT RC IC à 95% CasT RC IC à 95% Ca77 RC IC à 95% Cal7 RC IC à 95% Non-cas Non-cas Non-cas Non-cas IGF-I <53^g/L 40/2283 5/2408 3/240 55/2368 >53ug/L 5/237 0,88 0,68-,4 /242 0,76 0,35-,70 8/2424 0,68 0,28-,66 46/2386 0,94 0,63-,40 IGF-II <075ug/L 3/2289 3/2407 / /2358 >075ug/L 24/23 0,96 0,75-,24 3/2422,0 0,47-2,9 0/2425 0,93 0,39-2,9 49/2386 0,97 0,66-,45

54 53 Tableau. Rapports de cotes des facteurs associés aux différents cancers dans un modèle multivarié. Variable Tous les cancers Cancer colorectal Cancer du poumon Cancer de la prostate n = 26 n = 2 n=0 ÎCT95% RC IC à 95% RC IC à 95% RC IC à 95% Age < 50 ans > 50 ans Groupe placebo supplément IMC* <27 kg/m 2 >27 kg/m 2 Tabac non rumeur rumeur ancien ou actuel a-tocophérol <3,3 umol/l >3,3 umol/l Niveau d'étude primaire ou secondaire supérieure 2,40 0,72,38,35,8-3,8 0,55-0,93,04-,84,0-,80,70,05 2,94 0,72-4,02 2,50 0,90-6,96 3,32 2,06-5,36 0,46-2,38 0,59 0,23-,50 0,9 0,60-,34,29-6,69 I 2,75,08-7,00 0,20 0,05-0,89 Indice de Masse Corporelle

55 54 CHAPITRE VI DISCUSSION Nous avons réalisé une étude prospective observationnelle dont l'objectif principal était de tester l'hypothèse selon laquelle les niveaux plasmatiques élevés des hormones de croissances analogues à l'insuline I et II seraient liés à un risque élevé de développer le cancer du colon/rectum, du poumon et de la prostate. Globalement, les résultats de notre étude suggèrent que les niveaux plasmatiques élevés des deux hormones de croissance ne sont pas liés à un risque élevé de développer chacun des trois types de cancer. A travers les données de notre étude, nous avons également voulu identifier les facteurs déterminants des niveaux de concentration sanguine de l'igf-i et de l'igf-ii. A ce sujet, nous avons réalisé que les facteurs clairement identifiés dans d'autres études et que nous avons analysés dans la nôtre sont l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle, le zinc, l'activité physique, l'alcool et le tabac. Dans notre étude, nous constatons que les sujets plus âgés que 50 ans ont des concentrations moyennes sanguines en IGF-I et en IGF-II plus basses que celles des sujets âgés de moins de 50 ans. On remarque par ailleurs que l'indice de masse corporelle est inversement associé à l'igf-i sans signification statistique associée tandis qu'on observe une corrélation positive significative entre l'indice de masse corporelle et l'igf-ii. Concernant le zinc, il apparaît que la concentration sérique en zinc est faiblement eorrélée à l'igf-i alors qu'il existe une corrélation positive significative entre le zinc sérique et l'igf- II. Pour l'activité physique, nos résultats montrent qu'il n'existe pas de baisse significative entre la moyenne plasmatique en IGF-I des sujets physiquement inactifs et celle des sujets physiquement très actifs. Une consommation élevée d'alcool semble par contre être liée à une baisse significative des concentrations moyennes plasmatiques de l'igf-i et de l'igf- II. Dans notre étude, le fait d'être fumeur, comparé au fait de ne pas fumer, semble

56 55 également être lié à une baisse significative de la concentration moyenne plasmatique de l'igf-i tandis qu'aucune relation claire n'est observée pour l'igf-ii. Avant de porter un jugement sur les résultats de notre étude par rapport aux autres études épidémiologiques, nous allons d'abord évoquer les forces et les limites estimées importantes que nous pouvons retrouver dans la présente étude. L'une des forces importantes de notre étude est son caractère prospectif. En effet, le prélèvement des échantillons de sang pour l'analyse des variables d'exposition principales, c'est-à-dire l'igf-i et l'igf-ii, effectué bien longtemps avant la survenue des cancers, a probablement permis d'exclure une éventuelle influence d'un cancer latent sur les niveaux plasmatiques des deux IGFs. De plus, la mesure des facteurs de croissance analogues à l'insuline I et II, des covariables et des cancers survenus lors du suivi ne semble pas être affectée par un biais d'information. D'une part, l'igf-i et l'igf-ii ont été mesurés par des instruments valides et les mesures ont été conduites à l'aveugle, en même temps et au même laboratoire (20). D'autre part, les covariables ont été analysées dans un seul laboratoire de référence (08) tandis que le diagnostic des cancers a été validé par un rapport histologique (35). Cependant, notre étude souffre également de quelques limites. Nous réalisons qu'au bout de 9 ans de suivi, le nombre total des cancers colorectaux et des cancers du poumon survenus est relativement faible. Devant ce fait, il nous a semblé plus pertinent de procéder à l'analyse des données par la régression logistique que par l'analyse de survie et de créer peu de catégories en dichotomisant les variables d'exposition et les covariables à la médiane de leur distribution alors que dans la plupart des études épidémiologiques ayant traité le même sujet, l'igf-i et l'igf-ii ont été traités en plusieurs catégories à savoir des tertiles, des quartiles ou des quintiles. Cela laisse croire que si le nombre d'événements était suffisamment abondant, il aurait été possible de traiter nos variables d'exposition en plusieurs catégories et de calculer les rapports de cotes entre la catégorie la plus élevée et la catégorie la plus basse. Rothman et al. précisent que le choix du nombre de catégories pour une variable continue dépend du nombre de données disponibles et ils suggèrent le choix de

57 56 5 catégories pour des données suffisamment abondantes (2). Le fait de dichotomiser les variables à la médiane de leur distribution nous a conduit à établir la comparaison entre les deux catégories. Il devient difficile par conséquent de comparer nos résultats aux résultats des études épidémiologiques dans lesquelles les comparaisons se sont faites entre les catégories extrêmes. De plus, avec 2 catégories, il n'est pas possible de vérifier une éventuelle tendance linéaire ou une éventuelle relation dose-réponse qui existeraient entre la variable d'exposition et l'événement. Enfin, l'estimation de la relation globale entre les niveaux plasmatiques de l'igf-i et de rigf-ii et la survenue de tout cancer peut être biaisée dans la mesure où il n'a pas encore été établi que la survenue de chacun de tous les cancers concernés soit influencée par les hormones de l'axe IGF, ce qui peut conduire à une erreur d'information non différentielle dans la mesure de l'événement d'intérêt, conduisant ainsi à une sous estimation du rapport de cotes global calculé. Nous allons maintenant passer à l'interprétation des résultats de notre étude par rapport aux résultats des études épidémiologiques antérieures. Dans l'étude de la relation entre les niveaux élevés de l'igf-i et la survenue du cancer colorectal, les résultats de notre étude diffèrent des résultats de certaines études épidémiologiques prospectives antérieures qui ont rapporté une association positive bien que statistiquement non significative pour les unes (9-, 6, 22, 23) mais significative pour les autres (2, 3). Face à ces résultats, nous pensons qu'il est important de signaler certaines différences de méthodologie. D'une part, dans ces études, l'igf-i a été traité en plusieurs catégories alors que dans la nôtre l'igf-i a été dichotomisé à la médiane de sa distribution. D'autre part, dans ces études, plusieurs facteurs potentiellement confondants ont été contrôlés dans la mesure de l'association alors que dans la nôtre seuls l'âge et le groupe ont été contrôlés. De ces facteurs contrôlés, signalons l'igfbp-3, une protéine de liaison de l'igf-i et qui est déterminante de la biodisponibilité de l'igf-i (3). Concernant l'évaluation de la relation de l'igf-ii avec le cancer colorectal, on constate que les résultats de notre étude diffèrent de 2 études épidémiologiques (22, 3 ) qui

58 57 suggèrent que les niveaux élevés de l'igf-ii seraient positivement associés à la survenue du cancer colorectal. Notons que dans ces études, les rapports de cotes ont été obtenus en comparant le quintile le plus élevé au quintile le plus bas de l'igf-ii, mais aussi plusieurs facteurs ont été contrôlés dans la mesure de cette association, contrairement à notre étude. Concernant l'évaluation d'une possible relation entre les niveaux sanguins de l'igf-i et la survenue du cancer du poumon, nous réalisons que jusqu'à ce jour, il existe peu d'études épidémiologiques ayant porté sur ce sujet. Les résultats de notre étude supportent ceux de l'étude de Lukanova et al. (24), la toute première étude prospective à évaluer la relation entre l'igf-i et le risque de cancer du poumon. Dans cette étude de 93 cas comparés à 86 témoins tous nichés d'une cohorte de femmes suivies à l'université de New York initialement conçue pour évaluer le rôle des hormones endocriniennes et du régime alimentaire dans la survenue des cancers et des maladies chroniques chez les femmes, les résultats ne rapportent aucune association statistiquement significative entre les niveaux élevés de l'igf-i et le risque de cancer du poumon. Bien que ces résultats se rapprochent des nôtres, il existe des différences dans la mesure de l'association. En effet, dans l'étude de Lukanova et al. (24), les rapports de cotes ont été obtenus en comparant le quartile le plus élevé de l'igf-i au quartile le plus bas. De plus, ces rapports de cotes ont été ajustés pour deux facteurs reconnus comme fortement confondants de la relation de l'igf-i et le risque de cancer du poumon à savoir l'âge et le tabac. Par ailleurs, les résultats de notre étude se rapprochent également des résultats de l'étude de London et al.(25), une étude cas-témoins de 230 cas de cancer du poumon comparés à 740 témoins tous nichés dans la cohorte de Shanghai en Chine. Les résultats de cette étude suggèrent que les niveaux élevés de l'igf-i ne sont pas associés à un risque élevé de développer le cancer du poumon. Dans cette étude, le contrôle du tabac et de l'igfbp-3 n'a pas modifié cette relation. Il en est de même pour les résultats de l'étude de Spitz et al. (26), une étude castémoins de 59 cas de cancer du poumon comparés à 257 témoins tous nichés dans le bras placebo de l'essai clinique randomisé CARET (P-Carotene and Retinol Efficacy Trial)

59 58 initialement conçue pour tester l'effet d'une combinaison journalière de P-carotène et de rétinol sur l'incidence du cancer du poumon chez des hommes et des femmes fumeurs et/ou exposés à l'amiante. Les résultats de cette étude suggèrent que les niveaux d'igf-i élevés ne sont pas significativement associés à un risque élevé de développer le cancer du poumon. Concernant l'évaluation d'une possible relation des niveaux de l'igf-ii et la survenue du cancer du poumon, à notre connaissance, aucune étude épidémiologique prospective ayant porté sur ce sujet n'a encore vu le jour. Les études ayant porté sur la relation de l'igf-i avec la survenue du cancer de la prostate ont abouti à des résultats divers. Les résultats de notre étude contrastent avec les résultats de certaines études épidémiologiques prospectives antérieures qui rapportent que les niveaux élevés de l'igf-i sont positivement et significativement associés à un risque élevé de développer le cancer de la prostate (5, 7-9, 27). Les résultats d'autres études concordent avec les nôtres qui n'ont détecté aucune association significative entre les niveaux d'igf-i et le risque de développer le cancer de la prostate (7, 8, 20, 27-30, 32). Cependant, il importe de signaler que dans ces études, le contrôle de certains facteurs potentiellement confondants a abouti à une association positive statistiquement significative (7, 8, 27), suggérant que la comparaison des résultats des différentes études devrait également tenir compte des facteurs contrôlés dans les analyses. Concernant l'igf-ii, les résultats de notre étude divergent avec ceux de Harman et al. (7) où l'on observe une forte association inverse entre les niveaux élevés de l'igf-ii et le risque de développer le cancer de la prostate avec une relation dose-réponse statistiquement significative associée. Par contre, nos résultats se rapprochent des résultats de deux études (5, 20) qui rapportent que les niveaux élevés de l'igf-ii ne sont pas associés au risque de survenue du cancer de la prostate.

60 59 Dans l'identification des déterminants des niveaux d'igf-i, les résultats de notre étude concordent avec les données de la littérature qui suggèrent qu'après la puberté, les concentrations de l'igf-i baissent quand les sujets vieillissent (42, 66-69). Concernant la possible relation entre les niveaux de l'igf-i et l'indice de masse corporelle, nos résultats se rapprochent des résultats de plusieurs études épidémiologiques (5, 2, 77, 79-86) qui ne rapportent aucune association significative. Néanmoins, quelques études ont rapporté une association inverse (87-90) et une association positive (9). Par ailleurs, l'étude de Chang et al. (90) suggère que, chez les hommes, il existerait une relation inverse significative entre les niveaux élevés de l'igf-ii et l'indice de masse corporelle, ce qui n'est pas consistant avec nos résultats. Il faut noter que dans cette étude, en plus de l'âge, d'autres facteurs ont été contrôlés, rendant difficile de comparer ces résultats aux nôtres. Les résultats de notre analyse de la relation entre le zinc sérique et la concentration plasmatique de l'igf-i contrstent avec les données des autres études (73, 74, 92) qui rapportent une corrélation positive entre ces deux variables. Cependant, la comparabilité de ces résultats s'avère difficile dans la mesure où l'estimation de la variable zinc dans ces études s'est faite à base de questionnaire de fréquence alimentaire alors que dans notre étude nous avons directement mesuré le zinc total sérique. Par ailleurs, la variable zinc a été traitée en plusieurs catégories (73, 74) alors que dans notre étude, elle a été traitée en continu. La relation inverse obtenue par l'analyse de nos données entre l'activité physique et la concentration en IGF-I se rapproche de celle observée dans certaines études (99-0), bien que nos résultats ne soient pas associés à une signification statistique. Cependant, cette convergence des résultats doit être accueillie avec des réserves dans la mesure où il existe des différences à plusieurs égards. Ainsi, dans l'étude de Eliakim et al. (99), les participants ont été soumis à une activité physique et la comparaison a été faite entre les niveaux de l'igf-i initial et les niveaux de l'igf-i obtenus après 5 semaines d'une activité physique intense alors que dans notre étude, les informations sur l'activité physique ont été recueillies par un questionnaire et une analyse transversale a été faite en comparant les

61 60 niveaux de l'igf-i des sujets classés en catégories en fonction des heures consacrées à l'activité physique par jour. De plus, l'âge des sujets sélectionnés était proche de la puberté, âge auquel la concentration sanguine de l'igf-i atteint son pic. Dans l'étude de Scheet et al. (0), les sujets sélectionnés étaient des enfants âgés de 8 à ans et la mesure de l'igf-i a été faite après heure 30 minutes d'exercice physique intense. D'autres études ont rapporté que l'activité physique était positivement associée à une augmentation de la concentration plasmatique de l'igf-i au bout de 2 semaines (97) et 8 semaines (98) d'entraînement physique. Concernant la consommation d'alcool, les résultats de notre étude suggèrent qu'une consommation élevée d'alcool semble être liée à des niveaux plasmatiques plus faibles de l'igf-i, ce qui est consistant avec les résultats de bien d'autres études (2, 9, 03, 04) qui ont rapporté qu'une consommation aiguë ou chronique d'alcool serait associée à une concentration plasmatique plus faible de l'igf-i. Par contre, d'autres études ont obtenu des résultats en faveur d'une relation positive entre la quantité d'alcool consommé et les niveaux de l'igf-i circulant (73, 82, 02). Signalons que dans l'étude de Michelle et al. (73), les limites des catégories de la variable alcool sont plus étroites que celles retrouvées dans notre étude, rendant difficile la comparabilité des résultats de cette étude aux nôtres. S'agissant de la relation entre le tabagisme et les niveaux plasmatiques de l'igf-i, les résultats de notre étude se rapprochent des résultats de plusieurs études qui ont rapporté une association inverse (83, 87, 9) bien que dans l'une d'entre elles, les auteurs aient évalué la relation entre la quantité totale de cigarettes fumées et la concentration plasmatique en IGF- I (83).

62 6 CHAPITRE VII CONCLUSION Les résultats de notre étude ne supportent pas l'hypothèse selon laquelle les niveaux élevés des hormones de croissance analogues à l'insuline I et II seraient liés à un risque élevé de développer le cancer du colon/rectum, du poumon et de la prostate. Par ailleurs, les déterminants significatifs des niveaux d'igf-i identifiés dans notre étude sont l'activité physique, le tabac et l'alcool. Bien que dans la présente étude les informations sur les deux hormones de croissance analogues à l'insuline I et II soient recueillies bien longtemps avant la survenue des cancers, l'effectif faible de ces événements survenus lors du suivi nous a conduit à traiter les variables d'exposition en deux catégories seulement, ce qui ne nous a pas permis de comparer les risques de survenue des cancers entre les niveaux les plus élevés et les niveaux les plus bas de ces hormones. Nous savons que l'hypothèse que nous voulions tester est biologiquement plausible. Par conséquent, nous pensons que la confirmation de cette hypothèse nécessite encore d'autres études épidémiologiques prospectives pour pouvoir éventuellement s'en servir dans la recherche des mesures préventives contre la survenue des cancers intéressés. Dans ce même contexte, le rôle des facteurs modifiables non nuisibles qui déterminent les niveaux d'igf-i comme l'activité physique pourrait, lui aussi, être une possible source d'investigation.

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