Marie-Françoise Hurtaud-Roux. Service d Hématologie Biologique Hôpital Robert Debré - APHP. Nouméa, le 22 octobre 2009
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1 Thrombopénies néonatalesn Marie-Françoise Hurtaud-Roux Service d Hématologie Biologique Hôpital Robert Debré - APHP Nouméa, le 22 octobre 2009
2 Plaquettes et vie foetale Evolution de la numération plaquettaire Fin du 1er trimestre : 150 G/l Fin du 2 ème trimestre : G/l Allo-antig antigènes nes plaquettaires spécifiques Exprimés par différentes intégrines impliquées dans les mécanismes d activation plaquettaire Définis par la nomenclature HPA Complète expression à la 18 ème semaine de grossesse
3 Mégacarycytopoïèse néonatale Moëlle (MGGX40) Sang (MGGX40) Mégacaryocytes : - petite taille - ploïdie Plaquettes : - nombre normal - anisocytose plaquettaire - mégacaryocytes circulants
4 Plaquettes: valeurs de référence r rence en période p néonatale n Plaquettes : augmentation progressive avec 2 pics d hyperplaquettose TPO Facteurs environnementaux (infection, carence en fer, ) Volume Plaquettaire Moyen : Volume Plaquettaire Moyen : stable Moyenne 5 ème ile 95 ème ile Christensen R. Seminars in Perinatology 2009
5 Thrombopénie néonatalen Thrombopénie néonatale n : plaquettes < 150 G/l, quel que soit l âge gestationnel Eliminer une fausse thrombopénie Complication majeure : HIC Incidence des thrombopénies néonatales: - population générale : 1-5 % - nouveau-nés hospitalisés : % fréquence quand l âge gestationnel - thrombopénie sévère (< 50 G/l) : 5-10 % Sainios S.Obstet Gynecol 2000; 95: Christensen RD. J Perinatol 2006; 26: Roberts I. Blood Rev 2008; 22:
6 Diagnostic d une d thrombopénie néonatalen Plaquettes < 150 G/l Précoce < 72 heures Hypoxie fœtale chronique pathologies vasculaires placentaires RCIU Infections virales (CMV, HIV ) bactériennes (Strepto B ) CIVD Immunes (allo + auto) : < 5% Anomalies chromosomiques Héréditaires / congénitales Thromboses (V. rénales / SHU) Tumeur vasculaire (Kasabatt Merritt) Maladies métaboliques Centrales Tardive > 72 heures Sepsis grave Entérocolite ulcéro-nécrosante Infections congénitales Immunes (auto) Héréditaires / congénitales Tumeur vasculaire Maladies métaboliques 80 % Roberts I. Blood Rev 2008; 22:
7 Diagnostic d une d thrombopénie néonatale n immunologique Causes évidentes de TNN écartées Thrombopénie immunologique Numération plaquettaire maternelle < 150 G/l > 150 G/l Thrombopénie Nadir Hémorragies (HIC) Auto-anticorps Modérée ( G/l) Retardée 0 à 1,5% Allo-anticorps Sévère (<50 G/l) Précoce 20 à 30% (HPA-1a) Attention : Association TNAI / autres causes de TNN TNAI / PTI maternel Bussel JB. Pediatr Blood Cancer 2005 ; 45 :
8 Thrombopénie néonatale n secondaire à un PTI maternel Incidence Auto-Ac anti-plaquettes maternels : 1-2 / 1000 grossesses Thrombopénie néonatale : < 50 G/l 10 à 20% < 20 G/l 5% Hémorragies sévères (HIC) : 1 % Evolution spontanée de la thrombopénie néonatale Nadir : J2 J5 Remontée spontanée : J7, voire plusieurs semaines Kelton JG. Blood Rev 2002; 16: 43-6
9 Thrombopénie néonatale n secondaire à un PTI maternel Difficultés diagnostiques avec la TG Numérations plaquettaires avant et après la grossesse Antécédents de thrombopénie néonatale Tests d immunologie plaquettaire? Paramètres prédictifs de l atteinte fœtale et néonatale Antécédents de splénectomie Antécédents de thrombopénie néonatale Absence de corrélation entre le statut plaquettaire de la mère m et du foetus
10 PTI et grossesse : prise en charge néonatalen Plaquettes au cordon ASH 1 (1996) BCSH 2 (2003) Robert Debré Obligatoire Obligatoire Obligatoire Surveillance postnatale Obligatoire (nadir : J2-J5) Obligatoire (nadir : J2-J5) Obligatoire (nadir : J2-J5) Imagerie cérébrale Plaquettes < 20 G/l Hémorragies Plaquettes < 20 G/l Hémorragies Plaquettes < 20 G/l Hémorragies Traitement Plaquettes < 20 G/l Plaquettes < 20 G/l Plaquettes < 30 G/l Hémorragies (HIC) Corticoïdes et IGIV Transfusions plaquettaires et IGIV Transfusions plaquettaires et IGIV Morbidité et mortalité néonatale: thrombopénie néonatale sévère (< 50 G/l) : 9 à 15% HIC : 0 à 1,5% mortalité < 0,6% 1- American Society of Hematology. Blood ; 88 : British Committee for Standard in Haematology. Br J Haematol ; 120 :
11 Quelle surveillance plaquettaire peut-on réaliser r chez le nouveau-né d une mèrem thrombopénique? Thrombopénie «gestationnelle» Auto-anticorps anti-plaquettes spécifiques négatifs PTI maternel Auto-anticorps anti-plaquettes spécifiques positifs Naissance Plaquettes au cordon Plaquettes au cordon J3 > 180G/l < 180G/l NON OUI OUI J4/J5 Normal NON 40% OUI
12 Plaquettes (G/l) PTI : exemple de prise en charge néonatalen Estelle (DN : 03/11/2003) 250 Michelle (DN : 26/12/2007) IGIV, 1g/kg/j, 2 jours IGIV, 1g/kg/j, 2 jours 29 J0,SC J1 J2 J3 J4 J5 J6 J8 J9 J10
13 Thrombopénies fœtales f et néonatales n par allo-immunisation plaquettaire materno-foetale Incompatibilité parentale dans un système antigénique spécifiquement plaquettaire Anticorps maternels (IgG) dirigés contre un allo-antigène plaquettaire spécifique, absent chez la mère, présent chez le père et hérité par le foetus Destruction des plaquettes fœtales, recouvertes d anticorps maternels Incidence : 1 cas pour 1000 à 2000 naissances dans les populations caucasiennes Gravité : hémorragie intra-crânienne dans 10 à 30 % des cas
14 Systèmes allo-antig antigéniques niques plaquettaires Système Glycoprotéine Antigène HPA-1 1 (Pl A ) IIIa HPA-1a HPA-1b Fréquence phénotypique (%) Caucasiens Asiatiques 97,9 26,5 <99,9 3,7 TNAI 85%, Caucasiens HPA-3 3 (Bak) IIb HPA-3a HPA-3b 87,7 64,1 2 à 3% HPA-4 4 (Yuk( Yuk) IIIa HPA-4a HPA-4b >99,9 < 0,2 99,9 1,7 20%, Asiatiques HPA-5 5 (Br( Br) Ia HPA-5a HPA-5b 99,2 20,6 10 à 15%, HPA-9 9 (Max) IIb HPA-15 (Gov( Gov) CD109 HPA-9b HPA-15a HPA-15b rare rare
15 Immunisation maternelle anti-hpa HPA-1a Incompatibilité HPA-1a : Incidence : 1/350 grossesses TNAI : 1/ grossesses (populations caucasiennes), soit 10% Terrain génétique particulier : seulement 10% des femmes HPA-1b/b développent des allo-anticorps anti-hpa-1a association avec allèles HLA classe II : DRB3*0101 Atteinte du premier enfant dans 50% des cas Précocité de l immunisation : anticorps décelables dès 16 semaines de gestation Récurrence «obligatoire» lors des grossesses ultérieures père homozygote HPA-1a/a 100% père hétérozygote HPA-1a/b 50% Aggravation de la thrombopénie fœtale avec les grossesses successives
16 Allo-immunisation plaquettaire materno-foetale Thrombopénie foetale Aspects cliniques Précocité : avant 20 semaines de gestation Sévérité : HPA-1 ++ HIC : avant 20 semaines 13.8% avant 30 semaines 27.6% Spencer Autres complications : anasarque anémie fœtale inexpliquée fausses couches à répétition / MFIU Thrombopénie néonatalen Découverte fortuite chez un enfant bien portant, grossesse non compliquée Hémorragies cutanéo-muqueuses : purpura pétéchial Hémorragies sévères (HIC) : HPA-1a 25.5%, Mueller Eckardt Séquelles neurologiques : 20% Décès : 10%
17 Allo-immunisation plaquettaire materno-foetale Diagnostic biologique - Typage plaquettaire des parents - Identification des allo-anticorps maternels spécifiques, antiplaquettaires : techniques MAIPA ++ panel large d anticorps monoclonaux cross-match avec plaquettes du père Difficultés s diagnostiques : - Incompatibilité plaquettaire, sans allo-anticorps décelables chez la mère - Anticorps dirigés contre antigène rare Association possible avec PTI maternel
18 Allo-immunisation plaquettaire materno-foetale Maternité de l Hôpital l Robert Debré (Pr JF Oury) Etude rétrospective : patientes 28 grossesses Allo-immunisation prouvée : incompatibilité plaquettaire dans un système HPA présence d un allo-anticorps maternel dirigé contre un allo-antigène plaquettaire présent chez le père et le fœtus et absent chez la mère
19 Suivi des grossesses (n=28) Suivi échographique mensuel à partir du 2 ème trimestre : 28 (100%) Absence de traitement anténatal (allo-immunisation HPA-3/HPA-5) : 7/28 Traitement anténatal natal (allo( allo-immunisation HPA-1/HPA 1/HPA-9) : 21/28 - Immunoglobulines polyvalentes seules (IGIV) 15/21 (72%) - IGIV + corticoïdes 6/21 (28%) Ponction de sang fœtal : - PSF : P1, P2, P3 3/21 (14%) - PSF : P1 + P3 / P2 + P3 11/21 (52%) - PSF : P3 6/21 (29%) - Pas de PSF (césarienne obligatoire) 1/21 (5%) - Thrombopénie sévère P3 6/21 (29%) Voie d accouchement - Césarienne 10/21 (48%) - Voie basse 11/21 (52%)
20 Manifestations cliniques à la naissance (n=21) Allo-immunisation HPA-1, HPA-9 n=21 - Hémorragies cutanées 3/21 (14%) - Hémorragies intracrâniennes 1/21 (5%) - Asymptomatiques 7/21 (81%) Absence d hémorragies Hémorragies cutanées HIC Plaquettes (G/l) HPA-1a HPA-9
21 Prévention des thrombopénies fœtales et néo-natalesn natales allo-immunes Prise en charge des grossesses à risque 1. Comment évaluer le risque 2. Quels protocoles thérapeutiques proposés Absence de recommandations consensuelles Prise en charge la moins invasive possible
22 1- Antécédents d HIC 2- Antécédents de thrombopénie néonatale sévère (<30 G/l) 3- Père homozygote (HPA-1a/a) 4- Récurrence obligatoire Evaluation du risque Histoire clinique des grossesses antérieures Etude européenne : Birchall JE. Br J Haematol 2003 ; 122 : Etude américaine : Berkowitz RL. Am J Obstet Gynecol 2006 ; 195 : Paramètres maternels prédictifs de la sévérité de l atteinte fœtale, néonatale Corrélation positive entre la concentration des anticorps anti-hpa-1a et la sévérité de la thrombopénie fœtale avant traitement Corrélation négative entre le titre des anticorps anti-hpa-1a et l efficacité du traitement Bertrand et al, 2006 Jaegtvik et al, 2000
23 Allo-immunisation plaquettaire materno-foetale Prise en charge des grossesses à risque Immunologie plaquettaire Allo-anticorps anti-hpa-1a (18-20SA) Positifs Traitement maternel >20-24 SA: IGIV (1g/kg/semaine) >30 SA: prednisone (0,5 à 1 mg/kg/j) Négatifs PSF à 24 SA? Traitement maternel? PSF à 37 SA si AVB possible OU Pas de PSF à 37 SA césarienne Plaquettes chez le nouveau-né - Cordon à la naissance - 1 fois/jour jusqu à J3, voire J5 Plaquettes chez le nouveau-né - Cordon à la naissance - 1 fois/jour jusqu à J3, voire J5 Plaquettes compatibles HPA-Ib Ib/b
24 Allo-immunisation plaquettaire materno-foetale Traitement de la thrombopénie néonatale n Thrombopénie sévère s (< /l) Complications hémorragiquesh Traitement d URGENCE Transfusions plaquettaires compatibles Plaquettes maternelles lavées Plaquettes fraiches de donneurs compatibles (donneurs HPA-1b/b) Plaquettes phénotypées et congelées (Lee K. Br J Haematol 2002 ; 117 : 482-3) IGIV : 1g/kg/j, sur 2 jours ne jamais utiliser IG seules, en raison du délai d action (18h) Thrombopénie modérée e (> /l) Absence de complications hémorragiquesh IGIV : 1g/kg/j, sur 2 jours Surveillance clinique et biologique (plaquettes, 2 fois/jour) Pas de contre-indication à l allaitement maternel
25 Conclusion La fréquence des thrombopénies néonatales en unités de soins intensifs est élevée. Elle est liée principalement à la prématurité et à un sepsis sévère Les thrombopénies néonatales d origine immune doivent être reconnues en raison d une récurrence élevée lors des grossesses suivantes, tout particulièrement dans le cas d une incompatibilité plaquettaire dans le système HPA-1 En l absence d une attitude consensuelle concernant la prise en charge des grossesses à risque en cas d incompatibilité plaquettaire materno-fœtale, l évolution actuelle se fait vers une réduction des gestes invasifs (PSF)
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