Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée

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1 Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Le 15 Février 2011 Observatoire des Médicaments, des Dispositifs Médicaux et de l Innovation Thérapeutique Thierry Trenque Médecin Responsable CRPV Dominique Hettler Pharmacien Coordonnateur OMéDIT

2 Benzodiazépines (BZD) et apparentés : de quoi parle-t-on? Psychotropes = Substances qui agissent sur le psychisme Les tranquillisants ou anxiolytiques Benzodiazépine - Mais aussi : Méprobamate / Hydroxyzine / Buspirone Les somnifères ou hypnotiques Benzodiazépines et apparentés - Mais aussi : Antihistaminiques H1 / Méprobamate et Acéprométazine / Mélatonine Les neuroleptiques ou antipsychotiques Les antidépresseurs 2

3 BZD : quelques chiffres France : un des pays européens où la consommation de psychotropes est la plus élevée 3 à 4 X supérieure à celle du Royaume Uni, de l Italie ou de l Allemagne 3

4 BZD : quelques chiffres 4

5 BZD : quelques chiffres 20% des 10 millions de personnes âgées consomment de façon chronique des hypnotiques ou anxiolytiques un tiers des personnes âgées de plus de 65 ans et près de 40 % des plus de 85 ans consomment de façon régulière des hypnotiques ou des anxiolytiques (HAS Chiffres 2007) Plus de 200 présentations sur le marché français (codes CIP) Oxazepam = résidus de médicaments retrouvés dans les eaux traitées (Anses Janv 2011) 5

6 BZD : famille de médicaments homogène Structure chimique commune Un cycle benzène (benzo) Deux atomes d azote (diaza) Et un cycle azoté à 7 atomes (azépine) Apparentés aux benzodiazépines Zolpidem et zopiclone : structure chimique différente Agissent sur le même récepteur que les BZD, le récepteur GABA 6

7 BZD : famille de médicaments homogène Mécanisme d'action unique» Liaison au récepteur GABA-A» Complexe multiprotéique établissant un canal Cl-» Favorisent l action du GABA (neurotransmetteur inhibiteur)» Hyperpolarisation cellulaire Des propriétés communes sédatives anxiolytiques myorelaxantes anticonvulsivantes amnésiantes 7

8 BZD : des différences Pharmacodynamiques effet dominant, par exemple un effet Anticonvulsivant / Anxiolytique / Hypnotique / Myorelaxant Benzodiazépines anxiolytiques Benzodiazépines hypnotiques Favorisent l'endormissement Prolongent la durée du sommeil Pharmacocinétiques rapidité et durée d'action Indications préférentielles Caractéristiques les plus importantes dans le choix d une benzodiazépine 8

9 Quelques transformations métaboliques Chlordiazépoxide LIBRIUM Médazépam NOBRIUM Clorazépate dipotassique TRANXENE N-Desméthylchlordiazépoxide Démoxépam N-Desméthyl Médazépam Alprazolam XANAX Triazolam HALCION Prazépam LYSANXIA N-Desméthyl Diazépam Oxydation altérée / Sujets âgés 2 Hydroxy Médazépam Diazépam VALIUM Métabolites alphahydroxylés actifs 3 Hydroxy Prazépam Oxazépam SERESTA Témazépam NORMISON Lormétazépam NOCTAMIDE Glucuroconjugaison Lorazépam TEMESTA Elimination urinaire 9

10 Propriétés pharmacocinétiques Médicament Pic plasmatique (heures) Demi-vie plasmatique d élimination (heures) Commentaires Alprazolam (XANAX ) Résorption rapide par voie orale Chlordiazépoxide (LIBRIUM ) Métabolites actifs, biodisponibilité médiocre par voie intramusculaire Clorazépate dipotassique (TRANXENE ) 1-2 (nordiazépam) Promédicament hydrolysé en forme active dans l estomac Diazépam (VALIUM ) Métabolites actifs, biodisponibilité médiocre par voie intramusculaire Estazolam (NUCTALON ) Pas de métabolite actif Lorazépam (TEMESTA ) Pas de métabolite actif Lormétazépam (NOCTAMIDE ) 23 Oxazépam (SERESTA ) Pas de métabolite actif Prazépam (LYSANXIA ) Métabolites actifs avec longues demi-vies Témazépam (NORMISON ) Résorption lente par voie orale Tétrazépam (MYOLASTAN ) Triazolam (HALCION ) Effet de survenue rapide, durée d action courte 10

11 BZD : des différences benzodiazépines à demi-vie courte (< 20 heures) molécules à demi-vie courte seront privilégiées comme hypnotiques 11

12 BZD : des différences Benzodiazépines à demi-vie longue (> 20 heures) BZD à longue demi-vie d élimination (diazépam et autres) seront évitées chez les sujets âgés 12

13 BZD : Principaux effets indésirables médicaments peu toxiques Altération de l architecture du sommeil Aggravation de l apnée du sommeil Effet sédatif effets résiduels au réveil sédation diurne ataxie (démarche titubante), chutes (surtout en début de thérapeutique) Troubles cognitîfs amnésie antérograde si doses élevées accentuation du déclin cognitif lié à l'âge altération du jugement confusion mentale 13

14 BZD : Principaux effets indésirables Effet désinhibiteur sujets âgés excités (effet «paradoxal») passage à l'acte Phénomène de tolérance Dépendance 23 % de dépendance après trois mois de traitement Sevrage difficile Rebond d insomnie Dépendance physique Syndrome de sevrage 14

15 BZD : Interactions Interactions pharmacodynamiques Augmentation de l activité pharmacologique Augmentation des effets indésirables Somnolence potentialisée par - antihistaminiques, - antipsychotiques, - antidépresseurs tricycliques, - opiacés, barbituriques, - alcool 15

16 BZD : Interactions Interactions pharmacocinétiques absorption modification de l acidité gastrique (antiacides) peut diminuer la vitesse d absorption (chlordiazépoxide / diazépam) fixation aux protéines plasmatiques moins de protéines (âge avancé, malnutrition, cirrhose hépatique) interactions avec médicaments qui rivalisent pour un même site de liaison aux protéines (acide valproïque et le diazépam) augmentation de la fraction libre plasmatique 16

17 BZD : Interactions Interactions pharmacocinétiques métabolisme interactions au niveau du métabolisme des benzodiazépines par les enzymes du cytochrome P450 (CYP450) inhibiteurs - kétoconazole, érythromycine, corticostéroïdes, ISRS ( fluoxétine, fluvoxamine, sertraline), jus de pamplemousse - accumulation de benzodiazépines Inducteurs - Antiépileptiques (Carbamazépine, Phénytoïne ), Oméprazole, Millepertuis, Rifampicine - concentration diminuée, métabolisation plus rapide 17

18 BZD et apparentés : règles de prescription et de délivrance Durée maximale de prescription des médicaments classés comme anxiolytiques = 12 semaines pharmacodépendance Alprazolam Bromazépam Clobazam Clorazépate dipotassique (dosages unitaires < à 20 mg) Clotiazépam Diazépam Ethyl loflazépate Lorazépam Nordazépam Oxazépam Prazépam XANAX LEXOMIL URBANYL TRANXENE VERATRAN VALIUM VICTAN TEMESTA NORDAZ SERESTA LYSANXIA 18

19 BZD et apparentés : règles de prescription et de délivrance Durée maximale de prescription des médicaments classés comme hypnotiques = 4 semaines phénomène de tolérance = 2 semaines = 2 semaines délivrance pour 7 jours prescription sur ordonnance sécurisée Clorazépate dipotassique (dosages unitaires > à 20 mg) Estazolam Ethyl loflazépate Lorazépam Lormétazépam Nitrazépam Témazépam Zopiclone Zolpidem Triazolam Flunitrazépam TRANXENE NUCTALON VICTAN TEMESTA NOCTAMIDE MOGADON NORMISON IMOVANE STILNOX HALCION ROHYPNOL 19

20 BZD : règles de bon usage Ne pas prescrire en dehors des indications : s'assurer du bon diagnostic Le rapport bénéfice/risque de toute prescription doit être évalué avant le début du traitement réévalué pour tout renouvellement d'ordonnance Une dépression doit être systématiquement recherchée Respecter la dose (dose minimale) la durée de prescription : aussi brève que possible les contre-indications Insuffisance respiratoire sévère Syndrome d'apnée du sommeil Insuffisance hépatique sévère Hypersensibilité connue Afssaps- 07/09/

21 Iatropathogénie et Pharmacovigilance 21

22 Iatropathogénie : définitions Iatrogénie «Toute pathologie d origine médicale au sens large qui ne préjuge en rien d une erreur, d une faute ou d une négligence.» Iatrogénie médicamenteuse «Toute réaction à un médicament néfaste et non recherchée survenant à des doses utilisées chez l Homme à des fins de prophylaxie, de diagnostic et de traitement.» 22

23 Médicament 121 produits pharmaceutiques retirés du marché pour des problèmes de tolérance, en 40 ans 1/3 durant les 2 premières années de commercialisation 1/2 en 5 ans Effets indésirables médicamenteux > décès aux USA (JAMA, 1998) 23

24 Pourquoi une tolérance non déterminée? Insuffisance des connaissances lors de l AMM Nombre insuffisant de patients Trop grande sélection des patients Contraintes strictes des protocoles Durée trop courte des traitements Pratique clinique 24

25 Pourquoi la Pharmacovigilance? Pour détecter un effet indésirable qui survient 1 fois sur patients traités, il faut en pratique pour les essais cliniques : patients patients patients pour 1 cas pour 2 cas pour 3 cas Le nombre de patients inclus dans les études pré AMM augmente mais reste insuffisant pour une mise en évidence des effets indésirables les moins fréquents. 25

26 Iatrogénie médicamenteuse Effet indésirable médicamenteux au cours d une hospitalisation : Prévalence Réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance Etude un jour «donné» Tirage au sort national CHU CHG «Cas patient» : Patient développant un effet indésirable le jour de l enquête ou présentant ce jour-là un effet indésirable médicamenteux non encore guéri.» 26

27 Iatrogénie médicamenteuse CHU CHG Total Médecine 22,1% 11,4% 15,2% Chirurgie 6,2% 5,8% 6% Long séjour 6% 4,2% 4,6% Effet indésirable grave : 33% Cause probable de décès : 1,4% Effet indésirable inattendu : 4,5% Mésusage : 5,6% malades hospitalisés présentent au moins 1 effet indésirable Prévalence : 10,3% ( Haramburu et al. Incidence and prevalence of adverse drug reactions, 2000) 27

28 Etude EMIR Effets indésirables des Médicaments : Incidence & Risque Etude prospective, nationale Tirage au sort CHU/CHG Durée : 14 jours Echantillon : Services de spécialités médicales, court séjour Diagnostic : Cliniciens - Pharmacovigilants 28

29 Etude EMIR 64 centres hospitaliers patients hospitalisés Age moyen : 52 ans (médiane 60 ans) Effet indésirable stricto sensu : 70,1% Interaction médicamenteuse : 29,9% Chute du sujet âgé : 8,2% 29

30 Etude EMIR 3,60% hospitalisations dues à un effet indésirable médicamenteux Incidence moins de 16 ans = 1,35% ans = 3,29% 65 ans et plus = 4,91% (5,50% plus de 75 ans) antithrombotiques anticancéreux diurétiques 30

31 Spécificités du sujet âgé 31

32 La population âgée en augmentation constante population hétérogène (fit and frail elderly) polypathologie 16% de la population française 40% de la consommation médicamenteuse en ville 48% des décès par iatrogénie médicamenteuse McLean AJ et Le Couteur DG, Pharmacol Rev,

33 Age et incidence des effets indésirables médicamenteux Adapté de Nolan and O Malley, JAGS,

34 Les facteurs de risque d effets indésirables médicamenteux chez le sujet âgé Age en lui-même? Polymédication (+++) et interactions médicamenteuses Antécédent(s) d effet(s) indésirable(s) médicamenteux Petit poids corporel Modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques 34

35 Consommation médicamenteuse chez le sujet âgé : polymédication La consommation augmente avec l âge (Val de Marne, 2002) ans : 2,9 médicaments/ordonnance ans : 3,3 médicaments/ordonnance ans : 3,8 médicaments/ordonnance ans : 4,3 médicaments/ordonnance La consommation des sujets âgés augmente plus vite que celle des autres tranches d âge. En France, entre 1970 et 1991 population générale : + 83% ans : + 120% 80 ans et plus : + 205% La polypathologie augmente avec l âge : au moins 3 maladies chroniques chez : 32% des ans 52% des 85 ans et plus 35

36 Sujet âgé : risque de iatrogénie plus important Accident iatrogène deux fois plus fréquent 20% des effets indésirables conduisent à l hospitalisation chez les plus de 65 ans Facteurs prédisposants Paramètres physiologiques modifiés Polymédication générée par un contexte de polypathologie Patients traités en moyenne pour 3 à 5 pathologies Quatre à 5 médicaments en moyenne consommés par jour Erreurs de prescription et d administration Mauvaise observance Insuffisance d évaluation clinique chez le sujet âgé et très âgé 36

37 Modifications paramètres pharmacocinétiques liés à l âge 37

38 Résorption des médicaments par voie orale En pratique Faible impact Vitesse de résorption ralentie avec pic plasmatique retardé Interactions médicamenteuses 38

39 Distribution des médicaments chez le sujet âgé Modification de la composition corporelle (+++) eau corporelle -10% à -15% tissu adipeux 18 à 36% chez les hommes 33 à 46% chez les femmes masse maigre Réduction des débits sanguins des organes et tissus Rôle de la dénutrition +++ Conséquences sur la distribution des médicaments volume de distribution des médicaments liposolubles BZD liposolubles : redistribution vers les tissus adipeux périphériques volume de distribution des médicaments hydrosolubles Allongement de la phase de distribution et distribution préférentielle des médicaments vers le cerveau 39

40 Foie et vieillissement Modifications anatomiques poids (18% à 24%) et volume (25 à 35%) du foie nombre d hépatocytes débit sanguin hépatique (35 à 40%) Métabolisme Enzymes de conjugaison activité inchangée Capacité d induction et d inhibition enzymatique conservée Peu de modification des cyt P450 40

41 Rein et vieillissement Modifications anatomiques poids des reins (cortex) nombre de glomérules Modifications fonctionnelles flux sanguin rénal (cortex) 10% par décade à partir de 40 ans filtration glomérulaire avec une importante variabilité (+++) sécrétion et réabsorption tubulaires insuffisance rénale chronique «physiologique» à estimer 41

42 Rein et vieillissement Rappel Les adaptations de posologies pour les insuffisants rénaux présentes dans les RCP des différents médicaments utilisent la formule de Cockcroft. 42

43 Pharmacocinétique BZD métabolisme hépatique Variation des demi-vies d élimination en fonction de l âge Risques d accumulation plus importants si métabolites actifs biodisponibilité élimination Posologie = demi-dose chez patient âgé 43

44 Médicaments potentiellement inappropriés (inadaptés) chez les personnes âgées 44

45 Le risque iatrogène chez les personnes âgées Prise de médicament «inapproprié» Polypathologie Prescription «inappropriée» d un médicament Polymédication Modifications pharmacologiques Modifications physiologiques Fragilité Observance Effets Indésirables 45

46 Médicaments potentiellement «inappropriés» «Potentially inappropriate medications» Définition «Médicaments ayant - un rapport bénéfice/risque défavorable - et/ou une efficacité discutable par rapport à d autres alternatives thérapeutiques.» 46

47 Listes de médicaments potentiellement inappropriés disponibles Etats-Unis Critères de Beers (1991, 1997, 2003) Critères de Zhan (2001) Canada Critères de McLeod (1997) IPET (Improving Prescribing in the Elderly Tool) (Naugler, 2000) France Critères Beers 1997 adaptés pour 3C (Lechevallier, 2004) Liste Française (Laroche, 2007) Irlande (Gallagher, 2007) START (Screening Tool to Alert doctors to Right, i.e. appropriate, indicated Treatment) STOPP (Screening Tool of Older Persons Prescriptions) 47

48 La prescription de médicaments inappropriés 40% des patients 65 ans à domicile (étude 3Cités / Lechevallier et al. Eur J Clin Pharmacol 2004) 66% des patients 70 ans admis en Médecine Gériatrique au CHU de Limoges entre 1994 et 1999 (Laroche ML et al. Drugs Aging 2006) Médicaments inappropriés les plus fréquents : médicaments atropiniques, vasodilatateurs cérébraux, benzodiazépines à longue demi-vie 48

49 Critères avec un rapport bénéfice/risque défavorable Antalgiques 1 Indométacine par voie générale 2 Phénylbutazone (retiré du marché en 2008) 3 Association d au moins deux AINS Médicaments ayant des propriétés anticholinergiques 4 Antidépresseurs imipraminiques 5 Neuroleptiques phénothiazines 6 Hypnotiques anticholinergiques 7 Anti-histaminiques H1 anticholinergiques 8 Antispasmodiques anticholinergiques 9 Association de médicaments anticholinergiques 49

50 Critères avec un rapport bénéfice/risque défavorable Anxiolytiques, Hypnotiques 10 Benzodiazépines et apparentés à longue demi-vie ( 20 heures) Antihypertenseurs 11 Antihypertenseurs à action centrale 12 Inhibiteurs calciques à libération immédiate 13 Réserpine Antiarythmiques 14 Digoxine > 0,125 mg/jour OU [digoxine] plasmatique > 1,2 ng/ml 15 Disopyramide Antiagrégant plaquettaire 16 Ticlopidine 50

51 Critères avec un rapport bénéfice/risque défavorable Médicaments gastro-intestinaux 17 Cimétidine 18 Laxatifs stimulants Hypoglycémiants 19 Sulfamides hypoglycémiants à longue durée d action Autres relaxants musculaires sans effet anticholinergique 20 Méthocarbamol, baclofène, tétrazépam En fonction de la situation clinique 21 Hypertrophie de la prostate, de rétention urinaire chronique : médicaments anticholinergiques (critères 4 à 9, 15, 29, 30, 34) 22 Glaucome par fermeture de l angle : médicaments anticholinergiques (critères 4 à 9, 15, 29, 30, 34) 51

52 Critères avec un rapport bénéfice/risque défavorable En fonction de la situation clinique 23 Incontinence urinaire : alpha-bloquants à visée cardiologique (urapidil, prazosine) 24 Démence : médicaments anticholinergiques (critères 4 à 9, 15, 29, 30, 34), antiparkinsoniens anticholinergiques (trihexyphénidyle, tropatépine, bipéridène), neuroleptiques sauf olanzapine et rispéridone, benzodiazépines et apparentés 25 Constipation chronique : médicaments anticholinergiques (critères 4 à 9, 15, 29, 30, 34), antihypertenseurs à action centrale (critère 11) Critère avec une efficacité discutable 26 Vasodilatateurs cérébraux 52

53 Critères avec un rapport bénéfice/risque défavorable et une efficacité discutable Anxiolytiques, Hypnotiques 27 Dose de benzodiazépines et apparentés à demi-vie courte ou intermédiaire supérieure à la moitié de la dose proposée chez l adulte jeune Médicaments gastro-intestinaux 28 Méprobamate 29 Antispasmodiques gastro-intestinaux anticholinergiques Autres médicaments aux propriétés anticholinergiques 30 Antinauséeux, antirhinite, antitussif, antivertigineux anticholinergiques Antiagrégant plaquettaire 31 Dipyridamole 53

54 Critères avec un rapport bénéfice/risque défavorable et une efficacité discutable Antimicrobien 32 Nitrofurantoïne Associations médicamenteuses 33 Association de 2 ou plus de 2 psychotropes de la même classe pharmacothérapeutique : 2 ou plus de 2 benzodiazépines ou apparentés ; 2 ou plus de 2 neuroleptiques ; 2 ou plus de 2 antidépresseurs 34 Association de médicaments ayant des propriétés anticholinergiques avec des anticholinestérasiques 54

55 Conclusion 55

56 Paradoxes des benzodiazépines Les experts Risque de toxicomanie N en prescrire qu une seule Limiter la consommation Mise en garde contre les effets indésirables Les prescripteurs Prescription à long terme Fréquence de l association Les consommateurs Produits recherchés Pas de crainte de dépendance Pas de crainte des effets indésirables 56