Traitements par alpha-stimulants en urologie

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1 ARTICLE DE REVUE Progrès en Urologie (2000), 10, Traitements par alpha-stimulants en urologie Emmanuel CHARTIER-KASTLER (1), Gilberte ROBAIN (2), Gérard AMARENCO (3), François RICHARD (1), Alain DURAND (4), Pierre DENYS (5) (1) Service d urologie, G.H. Pitié-Salpêtrière, Université Paris VI, Paris, France (2) Service de rééducation et réadaptation neurologiques, Hôpital Jean Rostand, Ivry sur Seine, France (3) Service de rééducation neurologique et d explorations périnéales, Hôpital Rotschild, Paris, France (4) Faculté de Pharmacie, laboratoire de pharmacocinétique, Marseille, France (5) Service de rééducation neurologique, Hôpital Raymond Poincaré, Université Paris Ouest, Garches, France RESUME La neuro-pharmacologie est actuellement en pleine explosion du fait des découvertes régulières de nouveaux neuro-transmetteurs ou neuro-récepteurs. Des espoirs pourraient naître pour le traitement des troubles vésicosphinctériens en développant des molécules à potentiel d action clinique sélectif pour le détrusor ou l urèthre. Après un rappel neuro-anatomique et neuro-pharmacologique général du système nerveux sympathique, les indications actuelles des alpha-agonistes sont revues et discutées. Il s agit des traitements du priapisme, de l éjaculation rétrograde, de l incontinence par insuffisance sphinctérienne. L utilisation plus récente utilisant un mode d action central est également rappelée (hyperactivité vésicale du blessé médullaire). Les auteurs revoient les indications actuelles en rappelant que même si leur usage est très spécifique, restreint et peu diffusé dans cette spécialité, le concept n en est pas moins intéressant. A l instar de molécules en phase d essais cliniques pour des cibles périphériques ou centrales il paraît nécessaire de mieux comprendre le mode d action de ces molécules sur le système adrénergique sympathique. Leurs effets secondaires restent le facteur limitant d utilisation pour les cibles périphériques. Mots clés : Pharmacologie, système nerveux autonome, incontinence, troubles mictionnels, alpha-récep - teurs. L'étude des substances capables d'int eragir sur le système autonome a montré la plus grande activité des substances dites "lytiques" ou antagonistes par rapport aux substances "mimétiques" ou agonistes. Ainsi pour le système sympathique, peu de substances ont une efficacité prouvée - à effets secondaires tolérables - dans le cadre d une action agoniste. Sont surtout utilisés dans cette classe thérapeutique, les - s t i m u l a n t s pour leur action sur l'utérus gravide. Les -stimulants en urologie seront peut-être l'objet de progrès à venir grâce au clonage des récepteurs et à l amélioration, au moins pharmacologique, de la sélectivité des molécules. Les variations de mode d administration font partie intégrante des progrès cliniques accomplis, parmi lesquelles les plus innovantes, dans des indications indépendantes, sont la voie intracaverneuse et la voie intrathécale. Les principales indi cations actuelles, ou potentielles, des sympathomimétiques en urologie se résument au: - traitement du priapisme, - traitement de l'éjaculation rétrograde, - traitement de l'incontinence par insuffisance sphinctérienne, - autres modes d actions : alpha-agonistes centraux pour le traitement de l hyperactivité vésicale du traumatisé médullaire. Nous nous proposons, après un rappel de neuro-pharmacologie et de neuro-anatomie, centré sur la réception et la transmission adrénergique, de revoir l état des lieux de l utilisation des alpha-agonistes dans chacune de ces indications. Neuroanatomie générale du système vésico-sphinctérien Trois voies neurologiques font partie intégrante du contrôle de l appareil vésico-sphinctérien : Le système parasympathique dont le noyau est situé aux Manuscrit reçu : janvier 2000, accepté : avril Adresse pour correspondance : Dr. E. Chartier-Kastler, Service d Urologie, Hôpital de la Pitié, 83, boulevard de l Hôpital, Paris. emmanuel.chartier-kastler@psl.ap-hop-paris.fr 370

2 Encéphalique Afférent Pontique Efférent T10 L 2 Sympathique S 2 S 4 Parasympathique Noyau d ONUF Nerf pudendal Figure 1. Représentation schématique du névraxe et des centres encéphaliques, pontique, sympathique thoraco-lombaire (T10- L2), somatique (noyau d Onuf) et parasympathique sacré (S2-S4). niveaux médullaires sacrés S2, S3 et S4. Les voies de cheminement des afférences et efférences sont les nerfs pelviens, formés à partir de radicelles immédiatement issues des racines sacrées. Le système sympathique dont le noyau est situé dans la moelle thoraco-lombaire entre T10 et L2. Les voies sympathiques cheminent dans les pl exus hypogastriques supérieurs et inférieurs pour donner finalement naissance au niveau pelvien aux nerfs hypogastriques qui rejoignent l appareil vésico-sphinctérien. Ainsi la voie sympathi que est très particulière dans son anatomie puisque son noyau est si tué relativement haut dans le névraxe et que les neurones postganglionnaires cheminent à part des voies somatiques c l a s s i q u e s. Le système somatique, dont l innervation assure la commande du plancher périnéal et en particulier du sphincter strié par le nerf pudendal. Les racines sacrées concernées pour l appareil vésicosphinctérien sont les racines S2 à S4, S3 étant prédominante. Le noyau d Onuf situé dans la corne ventrale d un ou plusieurs segments de la moelle sacrée contient les corps cellulaires des neurones efférents du sphincter strié qui cheminent dans les nerfs pudendaux. Tout serait simple si ce schéma était parfaitement respecté et pur. Certains faits neuro-anatomiques sont maintenant admis : - Les anastomoses entre système pelvien et hypogastrique qui s entrelacent dans le pelvis rendent compte de nombreuses interconnections sous spinales entre les deux systèmes; - Les ganglions périphériques sont nombreux et réalisent autant de sites d interconnections. Ils sont autant intrapariétaux dans le détrusor que pelviens. - L innervation du sphincter strié est considérée comme 371

3 de triple origine somatique, parasympathique et sympathique. Tout a été démontré chez l animal et est supposé chez l homme en particulier pour ce qui est de l innervation cholinergique. L ensemble est contrôlé par des centres nerveux dont le premier et le plus important est situé dans la protubérance et assure la coordination de l activité continence et miction. Ce centre dit pontique est fondamental dans la physiologie vésico-sphinctérienne. Il reçoit luimême des informations de nombreux autres noyaux centraux encéphaliques permettant le contrôle volontaire de la miction et expliquant un certain nombre de dysfonctionnements rencontrés dans des pathologies neurologiques centrales encéphaliques (Figure 1). Le système nerveux autonome a prouvé son rôle dans la fonction vésico-sphinctérienne. La connaissance des neuro-récepteurs et des neuro-médiateurs s'est élargie et, après la description classique des rôles de l'acétylcholine (système parasympathique), de l'adrénaline et de la noradrénaline (système orthosympathique), c'est un vaste catalogue de neuro-récepteurs et neuro-médiateurs qui est l'objet des travaux de recherche pharmacologique. On y trouve les médiateurs dits non adrénergiques et non cholin e rgiques (NANC) parmi lesquels le NO (monoxyde d azote) qui est l objet d une attention particulière dans la physiologie de la cellule musculaire lisse [23, 25, 28]. Le système adrénergique [33-35] Neurotransmetteurs du système nerveux sympathique Les neurotransmetteurs sont le relais de transmission de l information entre les fibres nerveuses du système nerveux autonome et le bas appareil urinaire. Ces neurotransmetteurs agissent sur les récepteurs des cellules post- et pré-synaptiques de la vessie. Cette transmission du système nerveux autonome est sous le contrôle du système nerveux central. Les neurotransmetteurs endogènes qui ont un rôle physiologique dans ce système sont : la noradrénaline, l adrénaline et la dopamine. Ces catécholamines sont libérées par les neurones centraux sympathiques. Elles sont également libérées au niveau périphérique. La noradrénaline est le neurotransmetteur des fibres post-ganglionnaires sympathiques. Elle est synthétisée à partir de la phénylalanine au niveau de la fibre postganglionnaire. Stockée dans les granules elle est libérée sous l'action d'un influx nerveux par exocytose dans l'espace synaptique situé entre fibre nerveuse et organe effecteur. Le neurotransmetteur libéré subit alors plusieurs destinées (diffusion, métabolisme, recaptage) et une faible partie va atteindre les récepteurs postsynaptiques et présynaptiques alpha et/ou bêta ( et/ou ). Les récepteurs adrénergiques [3-7, 9-12] Deux types de récepteurs alpha ont été individualisés: les récepteurs -1 divisés en récepteurs -1A, -1 B et -1D et les récepteurs -2 répartis en récepteurs -2A, -2 B et -2 C. L étude de la physiologie prostatique bien connue grâce au développement des alpha-bloquants, a démontré l importante innervation végétative du bas appareil urinaire et les particularités du système alpha adrénergique à ce niveau. Elle a été revue par MOTTET [39]. Les récepteurs bêta se répartissent en -1 (récepteurs cardiaques), -2 (récepteurs des muscles lisses) et 3 (récepteurs du métabolisme des lipides et du sucre). Localisation des récepteurs adrénergiques dans le système nerveux Ils sont localisés aussi bien au niveau du système nerveux central (SNC) que périphérique (SNP). Au niveau du SNC, les récepteurs 1 et 2 sont localisés sur des sites postsynaptiques de différents types de neurones du cerveau. Les récepteurs 2 et 2 ont été identifiés sur des sites présynaptiques dans l ensemble du système noradrénergique central, notamment médullaire. Au niveau du SNP, les récepteurs -1 sont localisés sur des sites postsynaptiques et les récepteurs -2 sur des sites présynaptiques (bien qu'une localisation postsynaptique -2 ait été décrite dans les vaisseaux sanguins, au niveau des plaquettes et dans des cellules des muscles lisses.). Les récepteurs bêta 2 ont une localisation postsynaptique (bien qu une localisation présynaptique ait été décrite). La localisation des sous types des récepteurs alpha et bêta n'est pas encore complètement élucidée. Notons que les récepteurs -1 sont plus sensible à la noradrénaline et les récepteurs -2 et -2 à l'adrénaline. Stimulation des récepteurs du système adrénergique Action générale - Les récepteurs centraux Leur stimulation provoque une diminution du tonus sympathique. Les neurotransmetteurs ont une action hypotensive. - Les récepteurs périphériques La stimulation des récepteurs post-synaptiques par les neuro-transmetteurs adrénergiques est à l'origine des e ffets physiologiques. Celle des récepteurs présynaptiques règle la libération des neurotransmetteurs au niveau de la fente synaptique et indirectement modulent les eff e t s physiologiques de la transmission adrénergique. Action spécifique par récepteur - Récepteurs : La stimulation des récepteurs -1 post synaptiques par le neurotransmetteur entraîne une activation du tonus sympathique provoquant, outre un eff e t 372

4 Tableau 1. Principales molécules agonistes et antagonistes agissant sur le système adrénergique et disponibles en France. AGONISTES adrénaline dopa ephédrine méthoxamine méthylnoadrénaline midodrine noradrénaline phényléphrine phénylpropanolamine AGONISTES adrénaline clonidine guanabenzine isoprotérénol méthyladrénaline noradrénaline oxymétazoline AGONISTES dobutamine isoprénaline nor-adrénaline salbutamol terbutaline Récepteurs -1 Récepteurs -2 Récepteurs -2 ANTAGONISTES alfuzosine dihydroergotamine doxazosine ergotamine guanéthidine indoramine moxisylyte phénoxybenzamine phentolamine prazosine réserpine tamsulosine térazosine thymoxamine yohimbine ANTAGONISTES dihydroergotamine ergotamine idazoxan indoramine mianserine phénoxybenzamine phentolamine prazosine rauxolfine yohimbine ANTAGONISTES béta-bloquants butoxamine h y p e r t e n s e u r, un effet vasoconstricteur et une réponse excitatrice de type contraction des muscles lisses. La stimulation des récepteurs alpha 2 présynaptiques règle la libération des neurotransmetteurs adrénergiques (noradrénaline, adrénaline). Elle provoque une diminution de leur libération dans la fente synaptique, entraînant une atténuation voire une inhibition des effets physiologiques. - Récepteurs : La stimulation des récepteurs -2 postsynaptiques par le neurotransmetteur, provoque une réponse inhibitrice à l'origine des effets relaxants, réponse pharmacologique opposée à celle des récepteurs -1. On note une vasodilatation et une relaxation des muscles lisses. La stimulation -1 est essentiellement en rapport avec des effets cardiaques. La stimulation des récepteurs -2 présynaptiques assure essentiellement une autorégulation de la libération des neurotransmetteurs dans la fente synaptique, à l effet inverse des récepteurs -2 présynaptiques. Il faut toutefois noter que le neurotransmetteur endogène qu est la noradrénaline n'est pas spécifique d'un seul type de récepteur. Elle active à la fois les récepteurs - 1, -2 et. La réponse physiologique de la stimulation par l'adrénaline est un effet contractile des muscles lisses conséquence de la prépondérance de l'effet -1. D'une manière générale, les différentes molécules existantes activitrices ou inhibitrices possèdent rarement, comme l'adrénaline, une sélectivité d'action sur les récepteurs adrénergiques. Cela explique la modulation des effets cliniques et des effets secondaires des médicaments et parfois les résultats contradictoires observés lors des études animales et humaines. Dans le Tableau 1, sont indiquées les principales molécules disponibles en France et ayant une activité sur le système adrénergique, qu elle soit agoniste ou antagoniste. Récepteurs de l'urèthre et modifications pharmacolo - giques dans l incontinence urinaire féminine par insuf - fisance sphinctérienne De nombreux facteurs contribuent au tonus uréthral et à la fermeture de l'urèthre. Une partie de ce tonus est liée au tonus du muscle lisse urétral. Une autre partie du tonus est liée aux muscles striés et aux facteurs vasculaires qui interviendraient pour un tiers de sa valeur. Il y a de nombreux arguments pharmacologiques pour penser qu'une part importante du tonus est liée au muscle lisse. Les mécanismes adrénergiques sont évidents dans le maintien du tonus urétral. Une partie de cette activité se fait grâce à la stimulation des alphaadrénorécepteurs situés dans le muscle lisse urétral par le biais de la noradrénaline [31]. Ceci est retrouvé de façon assez constante par l'ensemble des auteurs. EK [18] étudie chez l homme la réponse de préparations d'urètre et de vessie aux drogues du système nerveux autonome. Les préparations d'urètre réagissent aux - stimulants et aux -bloquants. La noradrénaline entraîne une contraction des préparations qui est dose dépendante. On ne retrouve pas de différence entre les réponses d'urètre féminin et masculin. Cet effet de la noradrénaline est contrebalancé par la phenoxybenzamine ( -1 et -2 antagoniste). Le rôle respectif des récepteurs alpha1 et alpha 2 a été étudié par AMARK [5]. Il étudiait l effet d'alpha-1 et alpha-2 agonistes et antagonistes adrénergiques in vitro sur des fragments de vessie et d'urètre obtenu au cours de chirurgie pour adénome de prostate par voie transuréthrale. L'action des alpha-1 agonistes sur les pressions urétrales de l'homme était modérée, mais supérieure à l action des alpha 2 agonistes Cette action a été évaluée chez des patients ne présentant pas de pathologie neurologique. Quelques études ont fait état des mesures de pressions uréthrales avant et après -agonistes utilisés per os. Un travail portant sur 23 femmes 373

5 présentant une incontinence relate l'effet de la phenylpropanolamine sur les pressions urétrales [20]. Il existait une petite augmentation des pressions uréthrales variable en fonction du remplissage vésical. Ceci était confirmé par COLLETS [15] dans une étude comparable chez 22 femmes. LOSE [32] qui a étudié l'action de la norfenefrine n a pas confirmé les résultats précédents. Il semblait donc exister une petite action des alpha stimulants sur les pressions uréthrales. Les études sont toujours restées peu nombreuses car les effets secondaires sont importants. De surcroît l'amélioration clinique des patientes était moins bonne que ne pouvaient le laisser suspecter les résultats urodynamiques. Plus intéressant, chez les patients présentant une dénervation parasympathique, le développement d'une hypersensibilité de l'urètre aux alpha stimulants a été décrit. KOYANAGI [30] étudia la réactivité uréthrale à différentes drogues chez des patients présentant une dénervation chronique de la vessie et de l'urètre. Le fonctionnement uréthral était considéré comme hypersensible, si l'augmentation des pressions de clôture uréthrale après alpha stimulant était supérieure à l'augmentation des pressions chez un sujet normal. Les patients avaient tous une mesure des pressions uréthrales, puis il leur était administré un alpha stimulant (éthylphenyléphrine) à la dose de 4 mg par voie intraveineuse. Il observait une augmentation des pressions urétrales de 13 mm de mercure. NORDLING [41] a fait de même en étudiant les variations de pressions urétrales après injection de noradrénaline chez la femme. Il s'agissait de patientes présentant dans un groupe une dénervation vésico-urétrale et dans l'autre non. La mesure de la pression urétrale était effectuée au repos puis après une perfusion de noradrenaline à la dose de 0,1µg/kg/mn pendant 5 minutes. Il existait une augmentation des pressions urétrales plus importante chez les patientes présentant une dénervat ion vésico-urét rale que chez les autres. Cependant MATTIASSON en 1984 [36] étudiait les pressions uréthrales et leurs variations après administration de noradrenaline. Seize patients (11 hommes et 5 femmes) étaient étudiés. Ils présentaient tous un tableau clinique et urodynamique d'atteinte périphérique plus ou moins complet. Ils ont été comparés à 12 volontaires (5 hommes et 7 femmes) ne présentant pas de troubles sphinctériens et ne prenant pas de traitement au moment de l'exploration. Les pressions uréthrales étaient étudiées chez des patients allongés avec une vessie contenant 100 ml de sérum physiologique. Les pressions étaient mesurées avant puis lors d'une perfusion continue de noradrenaline de 4 mg/ml à une dose de 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 et 180 ml/h.. Lorsque la tension artérielle augmentait de plus de 30 mm Hg l'expérimentation était int errompue (en moyenne pour des doses de ml/h). Les pressions urétrales étaient significativement plus basses chez les patients dénervés que chez les témoins. Pendant la perfusion de noradrénaline, les pressions urétrales commencent à augmenter pour de faibles doses (15 ml/h) chez les patients hommes et femmes et chez les témoins hommes. La pente d'augmentation des pressions n'était pas différente chez les patients et les volontaires de sexe masculin. Il n'y a pas eu de déplacement de la courbe dose-réponse chez les patients par rapport aux témoins. Ceci témoignait de l'absence de l'hypersensibilité de l'urèthre même si l'augmentation des pressions en valeur absolue était plus importante chez les patients que chez les témoins. L'action des alpha stimulants sur les pressions urétrales existe, mais est peu utilisée en clinique du fait des effets secondaires cardio-vasculaires de ces médicaments. L'existence d'une hypersensibilité aux drogues alpha stimulantes en cas de dénervation périphérique de l'urètre ne semble pas exister contrairement à ce qui existe au niveau vésical. Le col vésical et l'urèthre proximal contiennent de façon prépondérante des récepteurs alpha-adrénergiques qui rendent compte lors de leur stimulation de la contraction des fibres musculaires lisses (tonus sympathique de base) et participent à la continence "automatique". La pression de clôture uréthrale maximale est augmentée lors de la stimulation alpha-adrénergique à des niveaux variables selon les agents pharmacologiques utilisés. Ainsi la résistance uréthrale peut être augmentée et on peut en attendre un effet bénéfique sur la continence. Cependant des effets secondaire, liés au défaut d'uro-sélectivité clinique et au caractère ubiquitaire des récepteurs alpha, apparaissent avec toutes ces substances rendant compte de leur faible développement clinique actuel et des nécessaires précautions d'utilisation. Les effets les plus usuels sont: anxiété, insomnie, hypertension artérielle (effet vasoconstricteur périphérique), céphalées, tremblements, palpitations, arythmie cardiaque, difficultés respiratoires. Les alpha-agonistes sont potentiellement contre-indiqués en cas d'hyperthyroïdie, de pathologie coronarienne avérée et de glaucome. Substances alpha-mimétiques pouvant avoir un effet (désiré ou secondaire) sur l appareil vésicosphinctérien Les préparations commercialisées en contenant sont rappelées dans le Tableau 2. Au niveau du bas appareil urinaire, ils agissent sur le muscle lisse en provoquant la fermeture du col vésical et de l'urèthre et la relaxation du détrusor. Avant l utilisation d alpha stimulants à visée urinaire, 374

6 Tableau 2. Noms commerciaux des thérapeutiques à compo - sante alpha-stimulante de la pharmacopée française en éphédrine (vasoconstricteurs contenant) : Osmostol, Otylol Rhinamide, Rhino-sulfuryl - pseudoéphédrine Drill, Efryl, Rhinalair, Sudafed - pseudoéphédrine (associations contenant) : Actifed Broncorinol Clarinase Néocitran un interrogatoire du patient sur la prise de médicaments doit être attentif pour éviter des risques additifs ou la potentialisation des effets secondaires. En effet, nombreux médicaments à activité sympathomimétique sont utilisés comme vasoconstricteurs pour traiter différentes pathologies notamment O.R.L.. Ils sont souvent associés à d'autres principes actifs. Il s'agit de médicaments pris en automédication donc "négligés". L effet secondaire le plus redouté est la rétention aiguë d urine par contraction de l ensemble de la musculature lisse uréthro-cervicale aussi bien que par hypo-activité vésicale. UTILISATION DES ALPHA-STIMULANTS EN PRATIQUE -agonistes et priapisme Polaramine pectoral Rhinadvil Rhinoreflex Vicks rhume - phénylpropalamine (spécialités contenant) : Actifed jour nuit Thinofeb Chronotrophir Rinurel Dénoral Rinutan Efryl Rupton Fervex Triaminic Humex - oxymétazoline Aturgyl, Sinex Lachartre - phényléphrine Auristan, Néosynéphrine (de nombreuses associations contenant de la phényléphrine sont sur le marché) - midodrine Gutron Les alphastimulants peuvent être utilisés dans le traitement du priapisme. Leur indication est réservée aux priapismes de stase et dans ce cadre aux érections prolongées pharmacologiquement induites. Ils sont utilisés après la quatrième heure lorsque les petits moyens (éjaculations, effort physique ou application de froid) se sont révélés inefficaces ou insuffisants. La drogue la plus fréquemment utilisée est l étiléphrine en traitement per os. Après la sixième heure les drogues intracaverneuses alphastimulantes peuvent être utilisées soit en cas d échec de la ponction simple soit en cas de récidive précoce. Le plus souvent il s agira d étiléphrine [44, 48]. D autres drogues alphastimulantes ont été utilisées telles que l'épinéphrine ou l adrénaline [38, 47] mais ont été abandonnées du fait de leurs effets systémiques trop importants. -agonistes et éjaculation rétrograde Les causes de l éjaculation rétrograde sont nombreuses et l incompétence du col au cours du réflexe d éjaculation est le dysfonctionnement le plus souvent retrouvé. Les alpha stimulants sont utilisés dans le traitement de l éjaculation rétrograde d origine neurologique périphérique, tels que les patients jeunes opérés pour des cancers du testicule avec lymphadénectomie bilatérale mais aussi en particulier dans les neuropathies diabétiques, la sclérose en plaques et les blessés médullaires avec atteinte de niveau thoracique bas. De nombreuses drogues ont été utilisées dans cette indication telles que la phénylpropanolamine [45], la bromphérinamine [13], l imipramine [17] et la midodrine [27, 29, 43]. En France seule la midodrine par voie intraveineuse a obtenu l autorisation de mise sur la marché (AMM) pour cette indication. Les résultats des différentes études réalisées, par voie orale [43] avec une dose de 5 mg/jour dans des éjaculations partiellement rétrogrades mais aussi par voie IV (10/12 patients de la série de JONAS [27]) chez des patients avec éjaculation rétrograde ou anémission après lymphadénectomie retrouvent des résultats d environ 70% d éjaculation pour la voie intraveineuse. Plusieurs éléments sont importants à noter: une possible amélioration de la quantité et de la qualité du sperme après injection de midodrine chez des patients qui pouvaient déjà éjaculer auparavant et pour des patients souffrant d incapacité à obtenir une émission une possibilité de l obtenir. Tous ces éléments plaident pour une double action : au niveau du col vésical (occlusion), au niveau des déférents et des vésicules séminales (contraction). Il est impossible de déterminer si cet effet est lié à une action centrale ou périphérique. Des études plus systématiques dans des populations sériées et contre placebo seraient intéressantes pour valider ces effets mécaniques et qualitatifs sur le sperme (éjaculat). -agonistes et insuffisance sphinctérienne En France, aucune substance n'a d'a.m.m. dans une indication pour traitement de l'incontinence par insuffisance sphinctérienne ou autre trouble mictionnel. Certaines molécules ont pourtant été l'objet d'essais et méritent d être connues. Ephédrine, pseudoéphédrine, noréfédrine A la dose de 25 à 50 mg par jour en moyenne et per os, ces substances ont des effets urodynamiques sur la 375

7 pression de clôture uréthrale avec une amélioration clinique inconstante et variable. Elles ne sont pas utilisables eu égard aux effets secondaires. Phénylpropanolamine Cette substance a une efficacité périphérique potentielle équivalente à l'éphédrine mais à effets centraux moindres. La posologie par voie orale est de 75 à 100 mg par jour environ. On la retrouve dans de nombreuses associations pharmacologiques commercialisées dans d'autre pays dans cette indication. Les études randomisées rapportées à la dose de 50 mg deux fois par jour dans l'incontinence féminine par insuffisance sphinctérienne parlent de réduction de l'incontinence à des taux variables de 20 à 60%. Les effets secondaires notamment hypertensifs imposent des précautions d'utilisation. Il existe un effet synergique des oestrogènes et des alpha-stimulants dans leur efficacité sur l'incontinence à l'effort de la femme ménopausée. Dans une étude randomisée ouverte comparative en cross-over, BEISLAND [8] a traité 20 femmes ménopausées ayant une insuffisance sphinctérienne, par 50 mg de phénylpropanolamine deux fois par jour et des ovules vaginaux d'oestriol à 1 mg/jour; il semblait exister une amélioration de la continence et des pressions de clôture uréthrale maximale. Cependant comme pour tous les travaux étudiant les effets des oestrogènes isolés ou en association sur les troubles mictionnels féminins, des discordances apparaissent dans les effets obtenus selon les publications. Les recommandations américaines [1] concluent quand même que le traitement combiné par oestrogènes (oraux ou locaux) et phénylpropanolamine dans l'incontinence urinaire d'effort chez la femme ménopausée est recommandé quand la monothérapie n'a pas donné de résultats. Les études randomisées [8] semblent montrer l'effet synergique en termes d'efficacité du traitement combiné par rapport à l'alpha-agoniste seul. Midodrine (Gutron ) [37] Ce médicament n'a pas l'amm dans le traitement de l'incontinence urinaire liée à une insuffisance sphinctérienne. Toutefois des études expérimentales ont montré le rôle possible dans cette indication. Cette molécule a déjà été citée et détaillée dans le traitement de l éjaculation rétrograde. Il s'agit d'un alpha 1 sympathomimétique périphérique sélectif. Les effets secondaires les plus fréquents sont une sensation de froid et des fourmillements, plus rarement des mictions impérieuses, une hypertension et des exanthèmes. La posologie recommandée est de 5 mg, 3 fois par jour. Une étude expérimentale dans l incontinence urinaire a été réalisée avec une évaluation urodynamique après administration orale de 5 mg chez 26 patients [21]. Les résultats ont montré une augmentation de la pression uréthrale associée à une augmentation non significative de la durée de la miction et du flux maximum. Différentes études cliniques ont donné des résultats satisfaisants [26, 49]. L étude de JONAS [26] a été menée chez 21 patients à la dose de 5 mg, 3 fois par jour, montrant une diminution de l'incontinence liée à une insuffisance sphinctérienne. Ce résultat a également été obtenu plus récemment par WEIL [49]. Molécules à l'étude : NS-49 [46] Le NS-49 a montré in vivo chez l'animal ses possibilités d'augmentation de la pression intra-uréthrale à des doses qui ne modifiaient pas la pression artérielle. Une sélectivité uréthrale parait donc confirmée. In vitro, cette sélectivité a été retrouvée par rapport à la phényléphrine ou la noradrénaline. Ce nouvel 1-agoniste parait sélectif sur les récepteurs 1A. Son utilisation humaine fait l'objet d'une étude européenne actuellement en cours, notamment en France. D ' a u t res molécules ont fait l'objet de travaux (SDZ NVI 085, A 61603) [24]. Utilisation des -agonistes centraux HANCOCK [24] signalait en 1996 l'utilité thérapeutique potentielle des alpha agonistes par une action centrale directe. L'action des alpha-2 agonistes a été étudiée chez l'homme avec une efficacité certaine. Le premier travail sur l'action de la clonidine sur les pressions urétrales a été effectué par NO R D L I N G[40] en Cette étude a été menée chez 5 femmes présentant de petits troubles sphinctériens sans maladie neurologique. Les pressions uréthrales étaient étudiées au repos puis après l'administration de clonidine à la dose de 300µg par voie intraveineuse en 10 minutes. Les pressions urétrales étaient mesurées 15, 30, 45 et 60 minutes après le début de l'injection. Une diminution franche des pressions urétrales était observée dés la quinzième minute et la baisse des pressions était observée jusqu'à la quarante-cinquième minute. Les pressions recommençaient à augmenter ensuite. En 1981 NO R D L I N G[41] comparait l'action de la clonidine (alpha 2 stimulant) de la phentolamine (alpha1 et alpha 2 antagoniste périphérique) et de la phenoxybenzamine (alpha1 alpha2 antagoniste à action périphérique et centrale) sur les pressions urétrales et l'électromyographie du sphincter urétral et anal, au repos et lors d'une contraction réflexe ou volontaire. La clonidine et la phentolamine entraînent une diminution des pressions urétrales. La noradrenaline contrebalance les effets de la clonidine sur les pressions urétrales. D'autre part la clonidine et la phenoxybenzamine diminuent l'activité électromyographique du sphincter urétral et anal alors que la phentolamine n'a pas d'action significative sur cette activité. Il n'y a pas de modification des pressions lors d ef- 376

8 fort de toux après administration de clonidine ou de phentolamine. Cette différence d'action entre la clonidine et la phentolamine serait liée à l'absence de passage de la barrière hémato-encéphalique de la phentolamine alors que la clonidine traverse facilement cette barrière. Ceci serait confirmé par l'action identique de la clonidine et de la phénoxybenzamine qui passe aussi la barrière hémato-encéphalique. Une partie de l'action de la clonidine est liée à une diminution de l'activité du système sympathique. Ceci est un mode d'action central de la clonidine [22]. Il existe donc un mode d'action central des médicaments alpha adré n e rgiques agonistes ou antagonistes. RAZ [42] étudie l'effet de la méthyldopa (alpha 2 stimulant central) en cas de troubles vésico-sphinctériens d'origine neurologique. Il décrit une amélioration des symptômes urinaires plus fréquente en cas de d'atteinte neurologique centrale qu'en cas d'atteinte périphérique. Cette amélioration clinique existe alors que seulement 4 des 50 patients ont une baisse des pressions urétrales. Il existe donc une discordance entre les résultats cliniques et les résultats urodynamiques. Action centrale alpha-agoniste de la clonidine (Catapressan ) Les modifications de la régulation noradrénergique chez le blessé médullaire pouvaient laisser présager l'importance de l'utilisation de substances à mode d'action alpha-adrénergique cent ral. La cl onidine (Catapressan ) par voie intra-thécale inhibe la fonction vésicale [19]. Les travaux récents démontrent une nette diminution de l activité du détrusor chez des patients paraplégiques chroniques avec vessie hyperactive résistante aux traitements per os [14, 16]. Les résultats dans l'utilisation chronique à l'aide de pompes intra-thécales devront confirmer le double intérêt de cette molécule alpha-agoniste centrale et de cette voie d'administration dans le traitement de l'hyperactivité vésicale neurologique auquel s'associe celui de l'hyperréflexie autonome et de la spasticité. Tous ces éléments démontrent l'action centrale des drogues agissant sur le faisceau noradrénergique et son importance chez l'homme sur la fonction vésico-sphinctérienne. CONCLUSION Il n y a aucune indication urologique actuelle au regard de la pharmacopée française pour les molécules sympathomimétiques alpha-adrénergiques. Des molécules uro-sélectives pharmacologiquement et cliniquement sont espérées et attendues. Elles représentent dans leur concept le traitement idéal de l'incontinence par insuffisance sphinctérienne. Il est probable qu'aucune prescription de ce type ne pourra se faire sans un minimum de précautions d'ordre cardio-vasculaires (ECG d'effort avant prescription, Doppler carotidien, facteurs de risques d'infarctus du myocarde). Toute évaluation en cours ou à venir doit prendre en compte le ratio efficacité/risques qu'aucune molécule n'a actuellement pu optimiser au point d'autoriser cette prescription. L apparition de l utilisation de substances alpha-agonistes par voie centrale directe représente un potentiel considérable dans des indications sélectionnées et spécifiques pour le traitement de l hyperréflexie du détrusor [35]. Elles pourraient remplacer des traitements non conservateurs et représenter pour les patients des thérapeutiques moins invasives et pluripotente puisque prenant en compte non seulement le déséquilibre vésicosphinctérien mais ayant une action conjointe sur la spasticité neurologique et certaines douleurs. REFERENCES 1. 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The authors review the current indications and note that, although the use of these drugs is very specific and limited in the field of urology, it is nevertheless based on an interesting concept. Like molecules at the stage of clinical trials for peripheral or central targets, the mechanism of action of these molecules on the sympathetic adre - nergic system needs to be more fully elucidated. Their adverse effects remain the limiting factor for use on peripheral targets. Key words : Pharmacology, autonomous nervous system, incon - tinence, voiding disorders, alpha-receptors. 378