Début d un programme adulte de donneurs vivants de foie en Suisse

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1 Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Peer reviewed article G. Mentha, Ph. Morel, P. Majno, E. Giostra, L. Rubbia, M. Bednarkiewicz, E. Van Gessel, C.-E. Klopfenstein, J. Romand, A. Hadengue Début d un programme adulte de donneurs vivants de foie en Suisse Unité de transplantation, Division de gastroentérologie et d hépatologie, Division de pathologie clinique, Clinique et policlinique de chirurgie cardio-vasculaire et thoracique, Division des soins intensifs de chirurgie, Département de chirurgie, Département de médecine interne, Département de pathologie, Département d Anesthésiologie, Pharmacologie et Soins intensifs de Chirurgie, Hôpitaux Universitaires de Genève Summary Start of an adult living-donor liver transplantation programme in Switzerland The shortage of cadaver organs has prompted transplant centres to seek new sources of grafts. While living-donor left lobe transplantation (segments II and III) is an established procedure for children, living donor right liver transplantation (segments V, VI, VII, VIII), which can provide adequate liver mass for an average-sized adult patient, is technically more demanding and potentially associated with higher risks for the donor. In view of the permanent shortage of organs in Switzerland, we started an adult living donor liver transplantation programme in 1999 with the approval of the Clinical Ethics Committee of Geneva University Hospitals. Donor evaluation was performed only after the recipient had been officially registered for transplantation in the national waiting list. Preoperative evaluation consisted of a preliminary information phase with blood tests and Doppler ultrasonography, a second phase with radiological non invasive investigations (CT scan with volume measurements, magnetic resonance cholangiography) and a third phase including liver biopsy and angiography. A formal psychiatric evaluation was performed in all cases and detailed consent was required. Eight potential donors were investigated, 5 were not retained because of too small right liver or steatosis, and 3 were accepted (wife, son, sister). Living-donor hepatectomy was performed without interrupting the vascular blood flow. The liver graft was perfused ex-situ with University of Wisconsin solution. The grafts were anastomosed to the preserved vena cava of the recipient and the portal and arterial anastomoses were performed without interposition grafts, with short cold ischaemic times in the 3 cases. The graft-torecipient weight ratio ranged from 1.04 to 1.12%. The grafts worked immediately; the post-operative course in the 3 recipients was unremarkable and no rejection episode occurred. Significant complications were observed in one donor (percutaneously drained bilioma and spontaneously resolved popliteal sensory palsy). Living-donor right liver transplantation is a potentially valuable solution to the increasing shortage of donor organs. The procedure can be performed safely provided stringent criteria for donor selection, for donor-recipient coupling (>1% graft to body weight ratio) and for centre selection (experience in liver surgery, reduced and split liver transplantation) are applied. Keywords: liver transplantation; living donor Résumé Le manque de greffons hépatiques disponibles a incité les centres de transplantations hépatiques à chercher des solutions alternatives à la transplantation d un foie total cadavérique. Si le foie cadavérique partagé entre un enfant et un adulte, et le donneur vivant donnant un lobe Correspondance: Pr Dr méd. Gilles Mentha Unité de Transplantation et Clinique et Policlinique de Chirurgie Digestive Département de Chirurgie Hôpitaux Universitaires de Genève CH-1211 Genève

2 Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 34 gauche pour un enfant ont permis de diminuer la mortalité des enfants en attente d un foie, l hépatectomie droite chez un donneur vivant, potentiellement grevée d un risque plus important pour le donneur, et nécessaire pour offrir une quantité de parenchyme hépatique suffisant pour la survie d un receveur adulte, est encore une procédure en évaluation dans une quinzaine de centres dans le monde. Confrontés en Suisse à un écart grandissant entre le nombre de receveurs inscrits en liste d attente et le nombre d organes disponibles, nous avons, après consultation de la commission d éthique de notre Hôpital, débuté un programme de donneurs vivants de foie adulte en L évaluation du donneur, lié à un receveur mis en liste, a compris une échographie-doppler, un CT scan, une cholangiographie par résonance magnétique nucléaire, une biopsie hépatique, une artériographie et des tests sanguins en plus d un examen psychiatrique. Depuis le début du programme, parmi 8 donneurs volontaires, 3 (femme, fils et soeur) ont été retenus comme donneurs pouvant donner leur foie droit. L opération chez le donneur a consisté en une hépatectomie droite sans clampage des vaisseaux, le greffon étant perfusé ex-situ par la solution de préservation (solution de l Université de Wisconsin). Chez le receveur, le foie droit a été réimplanté dans l hypochondre droit avec conservation de la veine cave du receveur. Dans les 3 cas le poids du greffon a été supérieur à 1% du poids du corps du receveur. La réanimation et l immunosuppression ont été identiques à celles utilisées habituellement. Parmi les 3 donneurs la seule complication significative a été un biliome chez le second drainé sous CT scan et échographie. Parmi les 3 receveurs la fonction du greffon a été immédiatement excellente et aucun épisode de rejet n a été observé. Les seules complications du séjour initial ont été une paralysie du sciatique poplité externe droit chez le premier, une psychose probablement liée aux corticostéroides pour le second et aucune pour le troisième. Un programme adulte de donneurs vivants de foie en Suisse apparaît comme une possibilité de diminuer le nombre de décès des adultes en liste d attente. L hépatectomie droite en vue de transplantation semble pouvoir être réalisée sans risque exagéré pour le donneur et permet au receveur de récupérer une fonction hépatique immédiate au moins aussi bonne qu avec un greffon total cadavérique si les critères liés à la procédure sont strictement respectés (greffon >1% du poids du corps du receveur, expérience du centre en bipartition du foie). Keywords: transplantation de foie; donneur vivant Introduction La principale limitation à l application de la transplantation hépatique (TH) comme traitement des hépatopathies terminales irréversibles est le manque de greffons disponibles. Des malades meurent après plusieurs mois sur la liste d attente dans notre pays des complications de leur hépatopathie faute d avoir reçu un greffon hépatique. Pour pallier à ce manque d organes, plusieurs modalités ont été explorées récemment, parmi lesquelles l utilisation de greffons marginaux, la bipartition du foie et le donneur vivant. Cette dernière solution a été reconnue et acceptée sur le plan international en transplantation pédiatrique avec plus de 1000 enfants traités [1, 2]. Cependant seul le lobe gauche hépatique était utilisé ce qui correspond à une hépatectomie mineure chez le donneur, le plus fréquemment le père ou la mère de l enfant. La quantité minimale de parenchyme hépatique nécessaire pour la transplantation hépatique chez un receveur adulte correspond à 0,8% 1% du poids du corps [3]. Pour obtenir cette quantité, il devient nécessaire d utiliser le foie droit correspondant à approximativement 60% du foie total, le foie gauche (40%) étant suffisant pour le donneur grâce à la régénération du foie permettant de retrouver le volume hépatique initial en 4 12 semaines. Jusqu en 1998, l expérience internationale était très limitée, les équipes médicochirurgicales étant hésitantes à soumettre un donneur potentiel à une hépatectomie majeure [4, 5]. Cependant la sécurité obtenue dans la chirurgie hépatique majeure et l utilisation des foies partiels en transplantation pédiatrique ont permis le développement de cette procédure dans une quinzaine de centres à travers le monde. Nous rapportons ici les résultats des 3 premières transplantations hépatiques réalisées à l aide d un foie droit d un donneur vivant apparenté pour un adulte en Suisse. 1200

3 Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 34 Patients et méthodes Le programme genevois de donneurs vivants adultes a débuté en avril 1999 après consultation de la commission d éthique de notre Hôpital. Après qu un donneur potentiel lié affectivement à un receveur, ce dernier ayant terminé son bilan et ayant été mis en liste d attente, se soit annoncé à l équipe de transplantation, il lui est expliqué le déroulement de la procédure et les risques liés à cet acte. A ce stade, plusieurs donneurs potentiels ont été écartés en raison d un groupe sanguin incompatible. On réalise ensuite un bilan dit «non invasif» comprenant outre un examen physique simple, une prise de sang, une ultrasonographie-doppler, une tomodensitométrie abdominale avec volumétrie des foies gauche et droit et une cholangiographie-irm. Après ce premier bilan, si aucune contre-indication n est retrouvée, le donneur potentiel doit réaffirmer sa volonté de don. Il est alors hospitalisé dans un délai de jours pour réaliser le bilan «invasif» comprenant la biopsie hépatique et l artériographie coelio-mésentérique. Au cours de cette période, il a un entretien avec un psychiatre et avec l anesthésiste. Pendant son hospitalisation, il doit signifier par écrit son acceptation de la procédure avec une lecture approfondie et explicite du texte de consentement expliquant les risques de celle-ci avec un médecin de l équipe. Le donneur potentiel a la possibilité de se désister jusqu au début de l anesthésie engageant la procédure. Depuis cette date 8 donneurs affectivement liés à un receveur, avec un groupe sanguin compatible, ont été investigués après qu ils se fussent portés volontaires pour le don d un hémi-foie droit. Cinq ont été récusés: 4 en raison d un volume du foie droit insuffisant et 1 en raison d une stéatose hépatique de 30% associée à une anomalie artérielle. Trois donneurs ont été retenus. Il s agissait d une femme de 50 ans, volontaire pour un don de foie à son mari âgé de 56 ans souffrant d une cirrhose post-virale C avec plusieurs nodules hypervasculaires suspects de carcinome hépatocellulaire (CHC), d un homme de 23 ans, volontaire pour un don de foie à son père âgé de 54 ans souffrant d une cirrhose terminale avec syndrome hépato-rénal, d une femme de 20 ans volontaire pour un don de foie à sa demi-soeur âgée de 39 ans souffrant d une hémochromatose avec cirrhose secondaire et avec un nodule hypervasculaire suspect de carcinome hépatocellulaire. Les caractéristiques des donneurs et receveurs figurent dans le tableau 1. Tableau 1 transplantation âge poids V. foie T V. foie D poids foie âge poids rapport P G/R foie droit donneur donneur donneur receveur receveur 1 50 ans 56 kg 1230 cc 725 cc 710 g 56 ans 68 kg 1,04% 2 22 ans 78 kg 1680 cc 1072 cc 803 g 54 ans 72 kg 1,12% 3 20 ans 52 kg 1200 cc 780 cc 530 g 39 ans 48 kg 1,10% V = volume mesuré en centimètres cubes sur le CT scan pré-opératoire; rapport P G/R = rapport entre le poids du greffon (pesé vide de sang) et le poids du receveur; T = total; D = droit Technique chirurgicale Lors de la première transplantation, l intervention a débuté par l exploration du receveur en raison du risque d un carcinome hépatocellulaire dépassé. Dans les 2 cas suivants, la procédure a commencé par l intervention chez le donneur: après une exploration abdominale et l examen du foie, on a procédé à une cholécystectomie avec cholangiographie pour confirmer l absence d anomalie biliaire observée sur la cholangiographie IRM pré-opératoire. La jonction du ou des canaux biliaires du foie droit a été repérée par un clip après dissection de la plaque hilaire. L artère pour le foie droit et la branche portale droite ont été disséquées puis laissées sur lacs. Le foie a été alors détaché de la veine cave avec ligatures des veines hépatiques accessoires et dissection de la veine sus-hépatique droite. Après clampage artériel et porte droits de 5 pour vérifier la ligne de décoloration du foie droit, on a procédé à la parenchymotomie en utilisant le CUSA (bistouri ultrason) sous contrôles répétés de l échographie per-opératoire. La voie biliaire droite (ou les voies biliaires droites dans 2 cas) ont été sectionnées avec la plaque hilaire aux deux tiers de la parenchymotomie puis celle-ci a été terminée après section du Spigel sur un lacs soulevant le foie en avant de la veine cave. Les 2 hémifoies ont alors été totalement séparés tout en restant bien vascularisés (fig. 1a). On a avancé l intervention chez le receveur avant de procéder à l ablation du futur greffon pour raccourcir le temps d ischémie froide. Celui-ci a été perfusé avec la solution de préservation (solution de Wisconsin) ex-situ. Après l ablation du greffon, les vaisseaux du foie droit ont été suturés et une nouvelle cholangiographie a été effectuée pour vérifier l intégrité des voies biliaires du foie gauche. Chez notre 3 e donneur, cet examen a été complété par une injection de bleu de méthylène pour déceler une éventuelle fuite biliaire à partir de la tranche de section. Un drain de sécurité a été mis en place dans l hypochondre droit avant la fermeture pariétale. Chez le receveur, l hépatectomie a été réalisée en conservant la veine cave avec clampage latéral partiel de celle-ci au niveau des veines sushépatiques. Les veines sus-hépatiques gauche et sagittale ont été suturées. Une circulation veino-veineuse a été utilisée dans 1 cas et la veine porte a été gardée clampée dans 2 cas 1201

4 Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 34 Figure 1a Les 2 hémifoies ont été séparés en restant vascularisés. La voie biliaire droite a déjà été sectionnée. La branche artérielle droite et la branche portale droite sont sectionnées alors qu un clamp a été posé sur la veine sus-hépatique droite avant l exérèse du futur greffon. Figure 1b Réimplantation du foie droit. Les anastomoses de la veine sus-hépatique droite, de la veine porte et de l artère sont réalisées dans cet ordre. L anastomose (ou 2 anastomoses) biliaire est réalisée sur une anse jéjunale montée en transmésocolique de 70 cm de longueur. pendant la réimplantation qui a débuté par l anastomose de la veine sus-hépatique droite sur l abouchement de celle du receveur dans la veine cave qui est agrandie à 20 mm. L anastomose porte a été réalisée entre la veine porte droite du greffon et la convergence portale du receveur. Le foie a été alors revascularisé. L anastomose artérielle a été réalisée entre l artère du greffon et la convergence des branches hépatiques droite et gauche du receveur. L anastomose biliaire a été réalisée sur une anse jéjunale montée en Y. Un drainage sous-hépatique a été laissé en place (fig. 1b). L immunosuppression choisie pour ces 3 cas a été une quadrithérapie associant tacrolimus (Prograf ), stéroides, mycophenolate mofetil (Cellcept ) et basilimax (Simulect ). Résultats L intervention chirurgicale a été simple chez les 3 donneurs. Ils ont reçu chacun un flacon d autotransfusion. Un donneur a du recevoir 2 culots globulaires supplémentaires. Une pancréatite biologique a été observée au 5 e jour postopératoire chez le 1er donneur pour laquelle on a remis une sonde gastrique pour 48h. Le 2 e a souffert au 10 e jour post-opératoire d un biliome mal drainé par le drain de sécurité posé en per-opératoire. Il a été ponctionné à 2 reprises, sous CT scan et sous écho. Il a également souffert de paresthésies consécutives à une compression per-opératoire du nerf sciatique poplité externe droit. Il a quitté l hôpital au 21 e jour post op. Les suites opératoires ont été totalement simples chez le 3ème donneur. Dans les 3 cas le foie a régénéré très rapidement (fig. 2a, b et c). La fonction hépato-cellulaire était normale après une semaine et la phosphatase alcaline et la gamma glutamine transférase, témoins de la régénération hépatique qui augmentent après une semaine, se sont normalisées entre la 4 e et la 12 e semaine. Ces 3 donneurs n ont eu aucune séquelle à distance de leur opération à l exception de la cicatrice sous-costale. Les 3 receveurs étaient vivants à respectivement 11, 2 et 1 mois de l intervention. Les suites opératoires ont été simples et la fonction du greffon a été immédiatement excellente chez les 3 patients. Les complications observées chez les 3 receveurs ont été pendant le séjour initial: une paralysie du sciatique poplité externe droit rapidement résolutif chez le premier, un état psychotique probablement lié à la prise de corticostéroides chez le second et aucune complication chez le troisième. Il n y a pas eu de rejet, d infection ou de complications liées au geste chirurgical pendant le séjour initial. A distance de la transplantation hépatique, 1202

5 Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 34 Figure 2a Ct scan pré-opératoire du foie du 1 er donneur avec la marque de la ligne de section théorique. Le volume total du foie était de 1230 cc. Figure 2b Ct scan du greffon (foie droit) chez le 1 er receveur au 21 e jour post-opératoire. Le volume du greffon était de 1503 cc. Figure 2c Ct scan du foie gauche chez le 1 er donneur au 21 e jour post-opératoire. Le volume du greffon était de 1070 cc. a b c Discussion nous avons observé des manifestations systémiques d une maladie à CMV chez le premier receveur, traitées par Gancyclovir pendant 14 jours avec disparition de l infection et d une récidive virale C sur le greffon traitée par Interféron et Ribavirine. La manifestation clinique principale a été une fatigue prononcée pendant Le manque de donneurs pour un nombre croissant de receveurs adultes de foie, en raison de la prévalence du virus C et de l augmentation des malades souffrant d une cirrhose décompensée ou d un carcinome hépatocellulaire, a incité les équipes médico-chirurgicales à rechercher des solutions alternatives [6]. L utilisation de donneurs marginaux a été une solution retenue par notre équipe depuis 1996 ainsi que la bipartion possible du foie entre équipes entraînées (par exemple Genève avec Paris- Paul Brousse, Strasbourg, Bergame et Milan). La bipartition du foie (split liver) est une procédure permettant de transplanter un adulte la récidive virale C et le traitement de celle-ci. Les deux autres receveurs n ont pas fait de complications à distance, cependant leur suivi est encore court. Aucun des 3 donneurs et des 3 receveurs n a subi une seconde intervention chirurgicale. avec le lobe hépatique droit et un enfant avec le lobe gauche [7]. Cette procédure est actuellement considérée comme la solution la plus adéquate pour les enfants pour lesquels un donneur cadavérique de même poids est rarement trouvé. La propagation de la bipartition du foie devrait permettre de transplanter tous les enfants en liste d attente sans avoir besoin de recourir au donneur vivant car on peut estimer que sa réalisation est possible chez au moins 20% des donneurs de foie ce qui couvrirait la demande pédiatrique dans notre pays. La bipartition du foie en 2 hémifoies pour 2 adultes est en évaluation mais n est pas consi- 1203

6 Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 34 dérée actuellement comme la solution de choix contrairement aux enfants car la quantité de parenchyme hépatique du foie gauche est généralement insuffisante pour des adultes de plus de kg [3, 8]. Il a été démontré par l étude de Kiuchi et collègues que l utilisation de greffons de poids inférieur à 1% du poids du corps du receveur conduisait à une diminution de la survie des greffons probablement en raison d une augmentation des lésions des cellules parenchymateuses et d une capacité diminuée de métabolisme et de synthèse [3]. Pourtant il est possible qu après des améliorations techniques permettant une standardisation de la procédure et une sélection rigoureuse des petits adultes et des greffons (donneur jeune, absence de stéatose, tests hépatiques normaux, foie gauche de taille suffisante à l échographie, etc.), cette possibilité soit retenue dans un avenir proche avec une collaboration étroite entre les centres de transplantation. Dans ce cadre, on peut estimer que les conditions devraient être réunies pour environ 10% des donneurs. Ces solutions ne permettant l obtention que d un nombre limité de greffons supplémentaires, nous avons, à l instar d autres équipes, envisagé de débuter un programme de donneurs vivants adultes depuis Les résultats obtenus par notre centre pour les hépatectomies majeures, 113 hépatectomies majeures consécutives sans mortalité [9] et les résultats obtenus en transplantation pédiatrique avec des foies réduits ou partagés avec 90% de survie à 1 et 2 ans [10] nous ont conduit à soumettre ce projet à la Commission d Ethique clinique de notre Hôpital qui l a accepté. Nous avons débuté le programme, après avoir reçu les autorisations nécessaires, en avril Le premier avantage d un tel programme est la possibilité de réaliser la transplantation dès qu elle est indiquée avant le stade des complications. D autre part, le temps d ischémie froide est raccourci, favorisant la fonction précoce du greffon. Ce temps est dans la règle inférieur à 2 heures. Les foies stéatosiques sont évités afin de diminuer le risque de non fonction primaire probablement lié en cas de stéatose au relarguage dans la microcirculation d hépatocytes graisseux nécrosés dû aux lésions de conservation [11]. Enfin, le rejet aigu semble être un événement rare [12], contrairement à la transplantation donneur vivant chez l enfant où l incidence et la gravité des rejets a été identique au donneur cadavérique non apparenté. Ces avantages réunis suggèrent que ce type de transplantation pourrait se développer rapidement à la condition que les inconvénients que doivent subir les donneurs restent limités [2]. En Suisse, le nombre de malades inscrits en liste d attente de foie a été de 38 au 1 er janvier 1999 et de 49 au 1 er janvier Les décès en liste d attente ont été de 4 en 1998 et 9 en 1999, années où les donneurs ont été respectivement au nombre de 108 et 101. De même le nombre de malades inscrits en vue d une greffe de foie en cours d année 1998 a été de 125 et en cours de l année 1999 de 138. Ces chiffres démontrent que l écart augmente dans notre pays entre le nombre de receveurs potentiels d un foie et les possibilités d obtenir un greffon hépatique cadavérique [13]. Des chiffres identiques ont été retrouvé au sein de Eurotransplant (réunissant 6 pays): 1500 patients avaient été mis en liste d attente au cours de l année 1998; environ 200 de ces malades sont décédés dans l attente d un greffon alors que 1071 ont été transplantés, les autres étaient encore en liste d attente au début 1999 (Guido Persijn, Split Liver Transplantation Course, Hambourg, 3rd March 2000). Ces chiffres nous paraissent justifier un programme adulte de donneurs vivants dans un centre où l expérience accumulée de la transplantation d un foie partiel et celle des hépatectomies majeures permet de prédire que les risques encourus par le donneur sont raisonnables et que les chances de succès de la procédure sont pour le receveur au moins aussi bonnes qu avec un donneur cadavérique. Cependant, ces efforts techniques et technologiques doivent être accompagnés de la promotion du don d organes auprès du corps médical et de la population de notre pays où le nombre de donneurs par million d habitants en 1999 reste faible (14,4) comparé à celui de l Espagne (34) ou de l Autriche (24,9). Ce n est qu à ce prix que nous pourrons offrir une chance d être transplanté à tous les malades mis en liste d attente d un greffon hépatique en Suisse. 1204

7 Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 34 Références 1 Broelsch CE, Burdelski M, Rogiers X, Gundlach M, Knoefel W, Langwieler T, et al. Living donor for liver transplantation. Hepatology 1994;20:49S 55S. 2 Strong RW. Whither living donor liver transplantation? Liver Transpl Surg 1999;5: Kiuchi T, Kasahara M, Uryuhara K, Inomata Y, Uemoto S, Asonuma K, et al. Impact of graft size mismatching on graft prognosis in liver transplantation from living donors. Transplantation 1999;67: Yamaoka Y, Washida M, Honda K, Tanaka K, Mori K, Shimahara Y, et al. Liver transplantation using a right lobe graft from a living related donor. Transplantation 1994;57: Lo CM, Fan ST, LIU CL, Wei WI, Lo RJW, Lai CL, et al. Adult-to-adult living donor liver transplantation using extended right lobe grafts. Ann Surg 1997;226: Imperial J. Natural history of chronic hepatitis B and C. J Gastroenterol Hepatol 1999;14:S1 S5. 7 Busuttil RW, Goss JA. Split liver transplantation. Ann Surg 1999;229: Marcos A. Right lobe living donor liver transplantation: a review. Liver Transpl 2000;6: Mentha G, Morel P, Giostra E, Grossholz M, Rubbia L, Bühler L, et al. Le risque des hépatectomies majeures. Une série consécutive de 113 hépatectomies larges. Schweiz Med Wochenschr 1995;125: Mentha G, Le Coultre C, Giostra E, Belli D, Huber O, Rubbia-Brandt L, et al. Résultats d un programme de transplantation hépatique combiné adultes-enfants en Suisse. Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Todo S, Demetris AJ, Makowka L, Teperman L, Podesta L, Schaver T, et al. Primary non function of hepatic allografts with preexisting fatty infiltration. Transplantation 1989;47: Marcos A, Fisher RA, Ham JM, Schiffman ML, Sanyal AJ, Luketic VAC, et al. Right lobe living donor liver transplantation. Transplantation 1999;68: Rapport annuel 1999 de SwissTransplant (in press). 1205