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1 la ThyroÏdiTe de riedel par philippe caron (Toulouse) n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n La thyroïdite de Riedel est une forme rare de thyroïdite chronique caractérisée par un infiltrat inflammatoire et une fibrose avec une extension extra-thyroïdienne au sein des organes de voisinage. Elle peut coexister avec une fibrose rétro-péritonéale ou médiastinale, une pseudotumeur orbitaire ou une cholangite sclérosante. Sur le plan clinique, la thyroïdite de Riedel est caractérisée par un goitre dur et pierreux faisant discuter un cancer thyroïdien. Les signes cliniques, biologiques et radiologiques doivent faire évoquer le diagnostic qui est fait par l examen anatomo-pathologique, et qui permet d éliminer un cancer thyroïdien ou une forme fibrosante d une thyroïdite d Hashimoto. La physiopathologie de la thyroïdite de Riedel est toujours débattue. La résection chirurgicale large de l isthme est indiquée chez les patients présentant des signes de compression respiratoire, alors qu un traitement médical par les glucocorticoïdes, le tamoxifène et le mycophenolate mofétil peut être envisagé chez les patients ayant une thyroïdite de Riedel non symptomatique sur le plan respiratoire. Mots-clé : thyroïdite de Riedel, signes cliniques, diagnostic, physiopathologie, traitement. IntROductIOn Forme la plus rare de thyroïdite chronique, la thyroïdite de Riedel est caractérisée par l apparition d une fibrose infiltrative et extensive entraînant une destruction de la thyroïde et s étendant aux organes de voisinage. Décrite la première fois par Bernahrd Riedel en 1896 (1), le diagnostic de thyroïdite de Riedel doit être évoqué sur le plan clinique devant un goitre dur et pierreux, évolutif avec des signes de compression, parfois dans le cadre d une fibrose systémique multicentrique idiopathique. Les données biologiques et radiologiques doivent orienter le diagnostic qui repose sur l examen anatomo-pathologique. On devra éliminer un cancer thyroïdien invasif, une forme fibrosante de thyroïdite d Hashimoto ou un lymphome. De mécanisme physio-pathologique non élucidé, le traitement de la thyroïdite de Riedel fera discuter une chirurgie conservatrice, un traitement médical par les corticoïdes, le tamoxifène ou un immuno-supppresseur. Affection bénigne le plus souvent, la thyroïdite de Riedel peut être grave, du fait de ses conséquences loco-régionales ou du fait de l apparition d autres localisations d une fibrose systémique multicentrique. ÉpIdÉMIOlOgIE Affection thyroïdienne rare, avec moins de 200 cas rapportés dans la littérature en 2000, l incidence de la thyroïdite de Riedel parmi les pièces de thyroïdectomie varie de 0,04 à 0,30 % (2, 3). Plus fréquente chez la femme (sex ratio 3 femmes/1 homme), la thyroïdite de Riedel est diagnostiquée le plus souvent au cours de la quatrième ou cinquième décennie (3, 4).

2 228 Philippe CARON SIgnES cliniques La thyroïdite de Riedel peut être évoquée sur le plan clinique devant : - un goitre uni- ou bilatéral, plus ou moins rapidement progressif, induré ou pierreux, fixé et non mobile à la déglutition, indolore ou peu sensible (5, 6), sans adénopathie locorégionale. L évolution est marquée par l apparition de signes de compression avec une dyspnée, une dysphagie, une dysphonie, un syndrome cave supérieur, des thromboses vasculaires, et plus rarement devant des signes cliniques d hypocalcémie liés à l infiltration des glandes parathyroïdes (7, 8) ; - un dysfonctionnement thyroïdien, rarement une thyréotoxicose liée à une thyroïdite sub-aiguë parfois récidivante ou une maladie de Basedow, plus souvent une hypothyroïdie liée à une thyroïdite d Hashimoto ou à une extension de la fibrose au sein de la thyroïde avec disparition du parenchyme thyroïdien fonctionnel ; - une fibrose systémique multicentrique chez des patients présentant une fibrose rétropéritonéale, une pseudo-tumeur orbitaire, une fibrose médiastinale, une cholangite sclérosante ou d autres localisations (cutanées, parotidiennes, lacrymales, rénales, pulmonaire ou hypophysaire) (9-13). A noter que 30 % des patients ayant une thyroïdite de Riedel présenteront une autre localisation de fibrose systémique multicentrique alors que moins d un pourcent des patients ayant une fibrose rétropéritonéale présentera une thyroïdite de Riedel ; - une affection auto-immune soit thyroïdienne (maladie de Basedow, thyroïdite d Hashimoto), une anémie de Biermer, un diabète de type 1 ou une insuffisance surrénalienne auto-immune (14, 15). Ailleurs, le diagnostic peut être évoqué en per-opératoire devant le caractère dur et pierreux d un goitre inextirpable, dont le diagnostic est confirmé par l examen anatomopathologique. SIgnES biologiques Un syndrome inflammatoire avec une augmentation de la vitesse de sédimentation ou de la protéine C réactive (CRP) alors que l hémogramme est normal peut être observé à la phase initiale et inflammatoire de la thyroïdite de Riedel (6, 16-18). Sur le plan fonctionnel thyroïdien, les séries rapportées (2, 4) retrouvent une euthyroïdie chez 60 à 65 % des patients, une thyrotoxicose rare (< 5 %) et une hypothyroïdie chez 25 à 30 % des patients liée à une disparition du parenchyme thyroïdien ou à la coexistence d une thyroïdite chronique auto-immune. Dans ce contexte, les auteurs (3, 4, 19) notent la présence d anticorps anti-thyroïdiens le plus souvent à des titres modérés chez 45 à 65 % des patients présentant une thyroïdite de Riedel. SIgnES paracliniques La scintigraphie thyroïdienne met en évidence une absence de fixation ou une fixation hétérogène du radio-isotope (iode, technetium) secondaire à la disparition du parenchyme thyroïdien fonctionnel. L échographie cervicale visualise un tissu homogène et hypo-échogène avec une extension en dehors de la loge thyroïdienne, une infiltration des organes de voisinage (muscles), et une absence complète de vascularisation à l écho-doppler, élément d orientation pour éliminer un cancer thyroïdien caractérisé par sa richesse vasculaire (20). Par ailleurs la présence d un tissu hypoéchogène et non sténosant autour des artères thyroïdiennes serait un signe échographique d orientation (21). Mises au point cliniques d Endocrinologie

3 La thyroïdite de Riedel 229 Sur le plan scanographique (16, 20) il existe un tissu hypodense et infiltratif avec envahissement des organes de voisinage, déviation ou signe de compression trachéale ou œsophagienne (figure 1). On observe une diminution de la prise de contraste après injection de produit iodé liée à une diminution de la vascularisation du tissu fibreux. Un scanner thoraco-abdominal doit être réalisé chez tout patient présentant une thyroïdite de Riedel à la recherche d une autre localisation de fibrose systémique multicentrique (rétro-péritonéale ou médiastinale). À l examen de résonance magnétique (16, 20), le diagnostic doit être évoqué devant un tissu homogène et hypo-intense en T1 et T2 infiltrant les structures de voisinage avec une prise de contraste modérée et homogène après injection de gadolinium (16, 19-21). Enfin une fixation à l examen par TEP-scan au FDG a été rapportée à la phase initiale et inflammatoire de l affection avec une diminution de la fixation après un traitement par les corticoïdes. La TEP permettrait de juger de l évolutivité du processus inflammatoire et de la réponse à la corticothérapie (22). SIgnES cytologiques Et AnAtOMO-pAtHOlOgIquES La ponction cytologique est difficile du fait de la fibrose. Quelques auteurs rapportent au sein d un prélèvement pauvre en colloïde, un frottis peu cellulaire (rares cellules inflammatoires et de thyréocytes normaux) et la présence de fragments de tissu fibreux, qui ne permettent pas de faire le diagnostic (19, 23). évoqué sur le plan macroscopique devant un goitre blanchâtre, dur et pierreux, avec une extension aux organes de voisinage (trachée, œsophage, muscles, vaisseaux), le diagnostic de thyroïdite de Riedel est fait par l examen anatomo-pathologique (figure 2) devant : - un tissu fibro-inflammatoire intéressant tout ou partie de la thyroïde ; - une extension dans les tissus avoisinants en dehors de la capsule thyroïdienne ; - un infiltrant de cellules inflammatoires (lymphocytes, monocytes, éosinophiles) mais sans cellules géantes et sans granulome lymphoïde ; - des lésions de vascularite (phlébite occlusive) ; - une absence de cellules néoplasiques. Un examen immuno-histochimique peut mettre en évidence une fixation de la vimentine et de l actine témoignant du caractère évolutif de la fibrose, le plus souvent à la périphérie de la lésion. diagnostic différentiel Sur le plan clinique, on pourra évoquer un cancer thyroïdien invasif devant un goitre évolutif avec des signes de compression. On notera l absence d adénopathies dans le contexte d une thyroïdite de Riedel et le diagnostic de cancer est éliminé par l examen anatomo-pathologique (6,23). Longtemps discutée mais actuellement bien individualisée, la forme fibrosante de la thyroïdite d Hashimoto est caractérisée par une prolifération fibreuse et extensive sans extension aux structures de voisinage (19). Chez ces patients, les anticorps anti-thyroïdiens sont à un titre plus élevé. Plus rarement l examen anatomo-pathologique éliminera un lymphome thyroïdien, une localisation thyroïdienne d une maladie de Hodgkin, une variante sclérosante de cancer papillaire, un sarcome, une fibrose intra-thyroïdienne post-radique ou une amyloïdose.

4 230 Philippe CARON ÉvOlutIOn La thyroïdite de Riedel est une affection bénigne dont l évolution peut-être spontanément régressive. Exceptionnellement l extension cervicale peut être responsable d une évolution fatale. Par ailleurs l évolution dans les 10 ans après le diagnostic est marquée chez 30 % des patients par l apparition d une autre localisation d une fibrose systémique multicentrique. Enfin, certains auteurs rapportent une augmentation de la fréquence des carcinomes folliculaires (24, 25) au cours de l évolution d une thyroïdite de Riedel. physio-pathologie La pathogénie de la thyroïdite de Riedel est discutée et reste hypothétique. La fibrose extensive serait secondaire à une prolifération fibroblastique. Les études immunocytochimiques ont mis en évidence la présence de cytokines (interleukine 1, 2, 4, et 6, interféron alpha), de «platelet derived growth factor» (PDGF) et de «granulocyte monocyte colony stimulating factor» (GM-CSF) secrétés par les lymphocytes B et T ou les macrophages qui stimuleraient la prolifération fibroblastique. D autre part, celle-ci pourrait également être secondaire à une dégranulation des éosinophiles entraînant la libération de protéine cationique éosinophilique (ECP), de neurotoxine (EDN/EDX) et de molécule d adhésion intercellulaire de type 1 (ICAM-1) (figure 3). Ces phénomènes responsables d une prolifération fibroblastique et de l apparition de la fibrose pourraient être liés à : Figure 1. aspect tomodensitométrique d une thyroïdite de riedel. Mises au point cliniques d Endocrinologie

5 La thyroïdite de Riedel 231 Figure 2. Thyroïdite de riedel : Fibrose mutilante développée aux dépens de la thyroïde et s étendant aux tissus adjacents, ne laissant persister au centre de la glande que quelques vésicules thyroïdiennes. Figure 3. hypothèse physiopathologique pour la formation de la fibrose dans la thyroïdite de riedel.

6 232 Philippe CARON - une cause génétique du fait d une observation familiale de thyroïdite de Riedel (26); - une cause infectieuse rarement bactérienne (5) ou plus fréquemment virale expliquant l apparition d une thyroïdite de Riedel au décours d une thyroïdite sub-aiguë (19, 27, 28), parfois récidivante (18) et en particulier après une infection par le virus Epstein Barr (29); - une affection auto-immune sur les arguments suivant : association d une thyroïdite de Riedel à des affections auto-immunes comme une insuffisance surrénalienne périphérique, un diabète de type 1, une maladie de Biermer (14, 15), une maladie de Basedow ou une thyroïdite lymphocytaire d Hashimoto (7, 30-34). De plus 45 à 65 % des patients ayant une thyroïdite de Riedel ont des taux d anticorps antithyroïdiens positifs le plus souvent à un titre faible (3, 4, 17, 19, 33) ; - à une fibrose systémique multicentrique «idiopathique» (35). En effet on note : a) l association possible d une thyroïdite de Riedel à d autres localisations d une fibrose systémique multicentrique (fibrose rétropéritnéale, pseudo-tumeur orbitaire, etc.), b) l apparition d autres localisations de fibrose systémique multicentrique au cours de l évolution d une thyroïdite de Riedel, c) des données anatomo-pathologiques comparables dans ces deux affections avec la présence d un infiltrat de cellules inflammatoires et l existence d une involution fibreuse, d) une réponse au traitement par les corticoïdes, le tamoxifène (qui stimule le «transforming growth factor béta» [TGF béta] responsable d une inhibition des fibroblastes) et au mycophenolate mofetil d effet antifibrotique. Cependant, aucune thyroïdite de Riedel n a été rattachée à une cause médicamenteuse (par exemple le methysergide) ou à l artériosclérose (via les lipoprotéines de faible densité oxydées ou les céroïdes) qui ont été discutés comme facteur étiologique dans l apparition de fibrose systémique multicentrique «idiopathique». Récemment, un syndrome d hyperigg4 a été décrit (36), défini par l association de lésions tissulaires inflammatoires (présence de cellules plasmocytaires majoritairement IgG4) et d une augmentation du taux sérique des IgG4. Ce syndrome est marqué par une hétérogénéité clinique avec une atteinte multi-viscérale (fibrose rétro-péritonéale, atteinte pancréatique, néphrite interstitielle) et une évolution favorable après corticothérapie (37). Pour certains auteurs, la thyroïdite de Riedel pourrait faire partie du spectre clinique du syndrome d hyperigg4 (38). traitement Le traitement de la thyroïdite de Riedel reste discuté car il n existe pas d étude randomisée évaluant un traitement du fait de la rareté de l affection. Il sera envisagé : - Une chirurgie qui permet le diagnostic anatomo-pathologique de thyroïdite de Riedel. Elle est difficile et sera limitée afin de diminuer les complications chirurgicales. Elle consistera à une résection large de l isthme afin de libérer les voies respiratoires chez les patients présentant une dyspnée, alors qu une chirurgie plus large expose au risque récurrentiel et vasculaire (35). - Une corticothérapie, en sachant qu il n existe pas de protocole concernant la dose initiale et la durée du traitement. La dose initiale varie de 0,5 mg/kg/jour (17) à 1 mg/kg/ jour (6) et la durée du traitement est de quelques mois rarement supérieure à un an. La corticothérapie entraîne des résultats cliniques (15, 32, 39-41) avec possible cortico- Mises au point cliniques d Endocrinologie

7 La thyroïdite de Riedel 233 dépendance mais également absence de réponse (7, 42). La corticothérapie serait efficace à la phase initiale de l affection. Ainsi, l indication et la durée d une corticothérapie pourraient être guidé par les données de la TEP au FDG qui évaluerait la phase du processus inflammatoire au diagnostic et la réponse au cours de la corticothérapie (22). - Le tamoxifène seul ou en association aux corticoïdes, à la dose moyenne de 40 mg/jour, a été proposé après l étude de Few en 1996 (43). Il stimule le TGF-b1 qui inhibe la prolifération fibroblastique et diminue la production de la matrice extra-cellulaire et donc l apparition de la fibrose (44). Le tamoxifène peut entraîner une amélioration des signes cliniques thyroïdiens ou de compression avec une diminution du volume du goitre à l échographie et au scanner (45-47), et faire envisager secondairement un traitement chirurgical radical (33). Il impose une surveillance en particulier utérine au cours d un traitement prolongé. - Le mycophenolate mofetil (1 g, deux fois/jour) dont l efficacité a été rapporté récemment chez une patiente présentant une thyroïdite de Riedel résistante aux corticoïdes (47). Ce traitement immuno-modulateur a un effet anti-fibrotique (48, 49) et est efficace chez les patients présentant une fibrose rétro-péritonéale «idiopathique» (50, 51). Il entraînerait une amélioration clinique avec diminution du syndrome tumoral permettant d envisager secondairement un traitement chirurgical (47). - D autres traitements comme la radiothérapie ou la ciclosporine n ont été qu exceptionnellement rapportés. conclusion La thyroïdite de Riedel est une affection thyroïdienne secondaire à une inflammation chronique entraînant une fibrose extensive et extra-thyroïdienne, dont l étiopathogènie reste inconnue. Le traitement fera discuter une chirurgie conservatrice, un traitement médical (corticoïdes, tamoxiféne, mycophenolate mofetil) dont les protocoles pourraient être guidé par les données para-cliniques (TEP au FDG). Le traitement sera adapté à chaque patient du fait de l absence d étude contrôlée dans cette affection thyroïdienne rare. service d endocrinologie, maladies métaboliques et nutrition, pôle cardio-vasculaire et métabolique, chu larrey, 24, chemin de pouvourville, Tsa Toulouse Adresse pour la correspondance : Pr. Philippe Caron, adresse ci-dessus. Tél. : Fax : caron.p@chu-toulouse.fr n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n RIEDEL S THYROIDITIS par philippe caron (Toulouse, France) AbSTRACT Riedel s thyroiditis is a rare form of chronic thyroiditis characterized by a dense fibrous inflammatory infiltrate throughout the gland, extending through the capsule to involve adjacent structures. Riedel s thyroiditis may coexist with retroperitoneal, mediastinal and retroorbital fibrosis or sclerosing cholangitis. The clinical manifestation of Riedel s thyroiditis often mimics thyroid malignancy owing to a goiter of remarkably hard consistency. Physical

8 234 Philippe CARON n n n n n n n n n n n n n n n n n examination, laboratory analysis, and imaging features are only informative and a surgical biopsy is required to establish the diagnosis and to differentiate Riedel s thyroiditis from thyroid carcinoma or the fibrous variant of Hashimoto s thyroïditis. The etiologic mechanisms underlying Riedel s thyroiditis are still a matter of debate. Surgical resection of the isthmus is indicated to release obstructive symptoms, whereas medical treatment with glucocorticoids, tamoxifen or mycophenolate mofetil can be a viable treatment option for patients with other forms of Riedel s thyroiditis. Key words : Riedel s thyroiditis, clinical signs, diagnosis, etiopathogenesis, treatment. B i B iographie 1. riedel B.m.c. : «Die chronische, zur Bildung eisenharter tumoren fuehrende entzundung der schildduese» Verhand-lungen der Deutschen Gesellschaft flür Chirurgie 1896, 25 : hay i.d. : Thyroiditis : a clinical update. 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