Traitement de l hépatite l cours de la co-infection VIH- VHB

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1 Traitement de l hépatite l B au cours de la co-infection VIH- VHB Dominique Salmon, MD, Ph D Infectiologie, Hôpital Cochin, Université Paris Descartes Paris, France Séminaire Tunis, 15/12/2008

2 Traitement de l hépatite l B Pourquoi traiter? Quels sont les objectifs du traitement? Quels patients traiter? Comment initier le traitement? Quel est le suivi standard sous traitement?

3 Nb VIH+ Nb VHB+ 33,2 M 400 M Prévalence VIH-VHB = 2 4 M Hépatite B chronique = 1ère cause de mortalité par CHC décès annuels depuis HAART, hépatites chroniques = cause majeure de décès chez patients VIH+ dans les pays du Nord dans les pays du Sud, accès de plus en plus large HAART + prévalence élevée + surveillance plus difficile des complications = ATTENTION!!

4 Histoire naturelle de l hépatite l B 5%-10% Cancer Du foie Infection aigue 10% Infection chronique 30% Cirrhose Transplantation hépatique Décès Décompensation hépatique Adapté de Torresi et al, 2000 Et Fattovich at al % des patients décompensent dans les 5 ans suivant le diagnostic de cirrhose

5 Histoire naturelle de l infection VHB chronique Ag HBs anti HBs Phase de tolérance Phase active Phase inactive Guérison DNA ALT Ag HBe anti HBe

6 R.E.V.E.A.L: une charge virale VHB élevée e est associée à une incidence accrue de cirrhose Incidence cumulée de cirrhose Tous sujets (n=3,582) 40 ADN VHB, copies/ml 10 6 (n=602) 36.2% Incidence cumulée de cirrhose (% subjects) Test de log rank p< <10 6 (n=333) 10 4 <10 5 (n=628) 300 <10 4 (n=1,150) <300 (n=869) 23.5% 9.8% 5.9% 4.5% Années de suivi Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;

7 R.E.V.E.A.L: une charge virale VB élevée e est associée à une incidence accrue de CHC Incidence cumulée de CHC(%) Incidence cumulée de CHC Tous sujets (n=3,653) ADN VHB, copies/ml < < <10 4 < % 12.17% 3.57% % 1.30% Années de suivi Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73.

8 La suppression de la réplication r virale ralentit la progression de la maladie hépatiqueh % patients avec aggravation de la maladie Estimation du délai de progression en Asie Kaplan-Meier Placebo (n=215) Lamivudine (n=221) Temps (mois) 21% 5% Liaw Y-F, et al. Semin Liver Dis. 2005;25(Suppl 1):40-7.

9 Histoire naturelle du VHB en présence du VIH Incidence élevée de l hépatite B aiguë chez les patients VIH+ cohorte de patients VIH+ suivis pendant 3 ans : incidence de l AgHBs+ = 12,2 cas/ 1000 PA (Kellerman et al. JID 2003) Passage fréquent de la phase aiguë à la phase chronique cohorte de 140 patients VIH+ 25% d évolution vers la chronicité après une hépatite B aiguë (Gatanaga et al. EJCMID 2000)

10 Séroconversion HBe spontanée 124 patients Suivi médian m de 2,8 ans % de séroconversion s AgHBe Patients VIH/VHB Patients VHB p 2 ans 3% 12% 0,036 5 ans 11% 49% <0,05 Moins fréquente chez les patients co-infectés VIH/VHB Gilson et al. AIDS 1997, 11 :

11 Augmentation du risque de cirrhose chez les patients co-infectés VIH/VHB VIH positifs % de cirrhose VIH négatifs p= Di Martino V et al. Gastroenterology 2002; 123: années

12 Traitement de l hépatite l B Pourquoi traiter? Quels sont les objectifs du traitement? Quels patients traiter? Comment initier le traitement? Quel est le suivi standard sous traitement?

13 Objectifs du traitement antiviral Obtenir la suppression prolongée e de la réplication r virale du VHB (AND VHB) Diminution d au d moins 1 log à 12 semaines Indétectabilit tectabilité à 24 semaines Et obtenir la stabilisation de la maladie hépatiqueh Normalisation des transaminases Régression de l inflammationl Eviter l él évolution vers la cirrhose et le CHC Séroconversion HBe/HBs sur le long terme?! AASLD guidelines, Hepatology,2007: 45: 439

14 But du traitement antiviral Amélioration de l histologie Anti-HBs+ Amélioration de la survie Perte de l Ag Hbe AND VHB indétectable Anti-HBe+ Perte de l Ag Hbs Le VHB est contrôlé mais non éradiqué Temps

15 Traitement de l hépatite l B Pourquoi traiter? Quels sont les objectifs du traitement? Quels patients traiter? Comment initier le traitement? Quel est le suivi standard sous traitement?

16 Recommandations de traitement de la co-infection VIH-VHB VHB Peu de recommandations unifiées pour la coinfection VIH/VHB Conférence de consensus européenne enne en 2005 Recommandations européennes ennes d un d groupe d experts EACS 2007 Recommandations EASL 2009 (mono infection)

17 Quels patients traiter? Plusieurs paramètres à prendre en compte Charge virale VHB > 2000 UI/ml (répéter les dosages) Transaminases (répéter les dosages) Lésions histologiques Histoire du patient : co-morbidit morbidité VIH, taux de CD4+, etc.

18 Pourquoi et comment évaluer la fibrose hépatique h? Dans le contexte de la co-infection VIH-VHB, VHB, Transaminases peuvent être normales Nombreuses causes de fibrose hépatique h ou élévation des transaminases : Hépatotoxicité des ARVs Cytopathis mitochondriale NASH IO.. Validité du fibroscan et des marqueurs non invasifs en cours d éd évaluation PBH recommandée

19 Traitement de l hépatite l B Pourquoi traiter? Quels sont les objectifs du traitement? Quels patients traiter? Comment initier le traitement? Quel est le suivi standard sous traitement?

20 Molécules anti-vhb IFN 1983 Ténofovir (antivih) 2002 Adéfovir 2003 Entécavir 2006 Ténofovir (antivhb) 2008 Lamivudine 1999 Peg IFN 2005 Telbivudine 2007

21 Peg-interferon Avantages Traitement de durée e limitée e : 12 mois Absence de résistancer Seul traitement entraînant nant un taux de séroconversion s HBe Limites supérieur au taux naturel (mais pas vraiment si VIH+) Efficacité globale faible Tolérance moyenne Injections Contrindiqué en cas de cirrhose décompensd compensée

22 Facteurs pronostiques de réponse si HBeAg+ Age < 40 ans ALT > 5N 50% 40% % Patients of patients mono-infectés with Hbe VHB Ag loss HBV DNA bas Génotype A et B 30% 20% 10% 0% 47%44%28%25% A B C D Janssen et al, Lancet, 2005

23 Lamivudine (3TC) Analogue nucléosidique Dosage: 100 mg/j Avantages effet antiviral rapide Profil de tolérance excellent Coût t de traitement relativement bas Limites Barrière re génétique g faible Incidence élevée e de résistance Taux de résistance génotypique chez des patients AgHBe+ 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 23% 1 year 46% 55% 71% 61% years years years years Duration of lamivudine therapy

24 Adéfovir dipivoxil (ADV) analogue nucléotidique Dosage: 10 mg/j Limites Incidence de la résistance chez les patients naifs Ag HBe+ Diminution modeste de l ADN VHB Emergence de résistancer Avantages Absence de résistance r croisée e avec 3TC

25 Analogue nucléosidique Entécavir Dosage: 0.5 mg/j (pts naïfs) - 1 mg/j (patients LAMr) Avantages Efficacité élevée Barrière re génétique g élevée e chez les patients naïfs (1,2% R à 4 ans) Excellente tolérance Limites Faible barrière re génétique g chez les patients LAMr Impossibilité de l utiliser l si patient VIH non traité

26 Diminution moy de l AND-VHB (log 10 copies/ml) Baisse médiane m de l ADNl ADN- VHB entre J0 et S48 P< * 6.23* Durée de traitement (sem) ETV N=33 ADV N= Leung N et al., DDW Washington, 2007

27 Ténofovir (TDF) Analogue nucléotidique Dosage: 300mg/j Avantages Grande éfficacité Pas de mutations Limites décrites à ce jour 100% 80% 60% 40% 20% 0% Indétectabilité à S48 %pts with undectectable HBV DNA at 48 weeks 76% 13% HBeAg+ 93% 63% HBeAg- TDF ADV Tolérance rénale r et osseuse à long terme? Marcellin P, et al., 58th AASLD, 2007, Boston, USA; #LB2 Heathcote J, et al., 58th AASLD, 2007, Boston, USA; #LB6.

28 Dynamique virale du VHB sous ténofovir t dans le contexte du VIH : résultats r (1) Lacombe K, Gozlan J, Boelle PY, et al. AIDS 2005,19: Durée moyenne de suivi = 71 semaines Temps médian (CV<200 c/ml) = jours [ ] Influence (ADN-VHB) : -si > 10 8 log : 316 jours -si < 10 8 log : 150 jours

29 Dynamique virale du VHB sous ténofovir t dans le contexte du VIH : résultats r (2) Lacombe K, Gozlan J, Boelle PY, et al. AIDS 2005,19: Décroissance en 2 pentes : Log 10 (VHB)/mL log 10-1 log / 25 js sur 100js - 1 log / 300 js ensuite Déterminants : - Charge virale initiale - ASAT - statut HBe - mutant YMDD - fibrose > F Days

30 Telbivudine Analogue nucléosidique Dosage: 10 mg/j Moins efficace que entécavir ou ténofovirt Faible barrière re génétiqueg

31 Comparison of antivirals in HBeAg(+) nucleoside-na naïve patients: undetectable HBV DNA Patients with undetectable HBV DNA (%) LVD 1 <300 copies/ml ADV 2 <1000 copies/ml * 3* Duration of therapy (years) *Cumulative confirmed analysis ETV 3 6 <300 copies/ml LdT 1 PCR negative TDF 9 <300 copies/ml Peg-α2a 7 <400 copies/ml Collation of currently available data not from head-to to-head studies 1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357: ; 2. Marcellin P, et al. 40 th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354: Gish R, et al. Gastroenterology 2007;133: Chang TT, et al. J Gastroenterol and Hepatol. 2006; 21(suppl 1): A33. Abstract 103.; 6. Chang TT, et al. 57th AASLD, 2006, Boston, USA; oral presentation Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352: ; 8. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9; 9. Heathcote et al. Hepatology. 2007;46(4)(suppl 1): 861A. Abstract LB6 Patients received ETV 1mg during 3rd year of treatment Peg-α2b 8 <400 copies/ml

32 HbeAg seroconversion rates LVD 1 ADV 2 ETV 3 6 LdT 1 TDF 9 Peg-α2a 7 Peg-α2b 8 60 Collation of currently available data not from head-to to-head studies Patients with HBeAg seroconversion (%) * 3* End of 1 End of Duration of therapy (years) Follow-up up Follow Kaplan-Meier analysis * cumulative confirmed weeks off treatment Follow-up Patients received ETV 1mg during 3rd year of treatment 1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357: ; 2. Marcellin P, et al. 40 th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354: Gish R, et al. Gastroenterology 2007;133: ; 5. Chang TT, et al. J Gastroenterol and Hepatol. 2006; 21(suppl 1): A33. Abstract 103.; 6. Chang TT, et al. 57th AASLD, 2006, Boston, USA; oral presentation Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352: ; 8. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9; 9. Heathcote et al. Hepatology. 2007; 46(4)(suppl 1) : 861A. Abstract LB6

33 Comparison of antivirals in HBeAg( ) nucleoside-na naïve patients: undetectable HBV DNA Patients with undetectable HBV DNA (%) LVD 1 <300 copies/ml 57 *Cumulative confirmed analysis ADV 2-4 <1000 copies/ml Collation of currently available data not from head-to to-head studies ETV 5 6 <300 copies/ml LdT 1 PCR negative TDF 8 <400 copies/ml Peg-α2a 7 <400 copies/ml * Duration of therapy (years) 1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357: Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2003; 348:800-7; 3. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2005; 352: ; 4.G Hadzyiannis et al al Gastroenterology; 2006,131(6) ; 5. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2006; 354: ; 6. Shouval D, et al. 41 st EASL Meeting 2006, Vienna, Austria. Oral presentation. J Hepatol. 2006; 44(suppl 2):S21-2 (Abstract 45); 7. Marcellin P, et al. N Eng J Med. 2004; 351: ; 8. Marcellin et al. 58th AASLD, 2007, Boston, USA; oral presentation 63

34 Comparison of antivirals in HBeAg(+) nucleoside-na naïve patients: ALT normalisation LVD 1 ADV 2 ETV 3 6 LdT 1 TDF 9 Peg-α2a 7 Peg-α2b Collation of currently available data not from head-to to-head studies ALT normalisation (%) * 3* 1 2 Duration of therapy (years) *Cumulative confirmed analysis Patients received ETV 1mg during 3rd year of treatment 1 Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357: ; 2. Marcellin P, et al. 40 th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354: Gish R, et al. Gastroenterology 2007;133: ); 5. Chang TT, et al. J Gastroenterol and Hepatol. 2006; 21(suppl 1): A33. Abstract 103.; 6. Chang TT, et al. 57th AASLD, 2006, Boston, USA; oral presentation Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352: ; 8. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9; 9. Heathcote et al. Hepatology. 2007;46(4)(suppl 1): 861A. Abstract LB

35 Comment traiter? 1- Indication à un traitement du VIH Indication à un traitement anti-vih HBV-DNA 2000IU/mL HBV-DNA < 2000IU/mL cirrhose Patient naif de traitement HAART incluant 3TC / FTC et TDF Patient avec résistance associée au 3TC Substituer ou ajouter TDF HAART incluant 3TC / FTC et TDF Et envoyer vers transplantation si décompensation HAART au choix (incluant TDF + 3TC/FTC?)

36 Comment traiter? 2- Pas d indication d à un traitement du VIH VIH-VHB sans indication de traitement du VIH ADN VHB < 2000 UI/ml ADN VHB > 2000 UI/ml Pas de traitement Monitoring tous les 3 mois ALAT normales ALAT > 2N - Faire évaluation du niveau de fibrose hépatique (plutôt PBHinitiale, puis FS et FT réguliers) - monitoring 3 6 mois 1- Peg-IFN (1 an) surtout si AgHBe+ et ADN-VHB bas. 2- Telbivudine + adefovir 3- considérer la mise en route plus rapide des ARV

37 Comment traiter? 3- Cirrhose Indication ou non à un traitement anti-vih ADN VHB détectable HAART incluant 3TC / FTC et TDF et surveiller/3 mois

38 Traitement de l hépatite l B Pourquoi traiter? Quels sont les objectifs du traitement? Quels patients traiter? Comment initier le traitement? Quel est le suivi standard sous traitement?

39 Critères res d évaluation de la réponse au traitement ADN-VHB ALT neg AgHBe Anti-HBe neg AgHBs AgHBe Positif AgHBe Négatif Amélioration histologique

40 Suivi standard sous traitement Initiation de traitement HBV DNA à 6 mois indétectable >1 log cp/ml Encore détectable Continuer le même traitement adaptation du traitement HBV- DNA tous les 6 mois

41 Conclusion Traiter plus précoc cocément que chez le mono infecté Si indication à un traitement VIH, toujours inclure le ténofovir t +/- 3TC/FTC Obtenir une charge virale indétectable à M6 (max à un an)