Utilisation des marqueurs biologiques dans le diagnostic de la maladie coeliaque

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1 Formation continue IAL mai 2012 Utilisation des marqueurs biologiques dans le diagnostic de la maladie coeliaque Dr V. Aubert Service d immunologie et allergie

2 Maladie cœliaque?? Cœliaquie?? Sprue non tropicale?? Allergie au gluten?? Allergie au blé?? Intolérance au gluten?? Allergie alimentaire?? Entéropathie au gluten??

3 Générales perte de poids petite taille retard de croissance retard pubertaire fatigue Cutanées dermatite herpétiforme folliculite ostéo-articulaires douleurs, crampes arthrites fractures oétéoporose, ostéomalacie Gastro-intestinales diarrhée douleurs abdominales anorexie nausées, vomissements aphtes récurrents glossite Neurologiques dépression (11%) épilepsie maux de tête anxiété irritabilité paresthésies syndrome du tunnel carpien

4 Quel(s) test(s)? IgA anti-gliadine IgG anti-gliadine Anti-endomysium IgA anti-ttg IgG anti-ttg IgA sérique totale IgA anti-dgp IgG anti-dgp Anti-tTG/DGP Anti-néoépitopes IgA anti-actine IgA anti-ttg intestinale IgA anti-réticuline

5 Définitions Maladie inflammatoire de la muqueuse de l intestin grêle proximal avec malabsorption consécutive à l exposition au gluten prédisposition génétique amélioration sous régime sans gluten Endosperme : 7 % amidon + 25% gluten Gluten = protéine de stockage des céréales = gliadine + gluténine Prolamines = gliadine (blé) (fraction soluble dans éthanol)

6 Leffler D. JAMA 2011:306(14),

7 Farrell RJ, Kelly CP NEJM 2002;346:

8 Atypique est typique 50% des patients nouvellement diagnostiqués comme maladie coeliaque se présentent avec des symptômes atypiques Cf Iceberg

9 Active, silencieuse, Kneepkens CMF (2012) Eur. J. Pediatr

10 Etapes diagnostiques Clinique Sérologie Génétique Histologie Gold Standard

11 Comment diagnostiquer? NIH Consensus Statement on Celiac Disease, 2004 La première étape est un test sérologique Les meilleurs tests sont les anti-ttg IgA et les antiendomysium IgA qui démontrent des précisions diagnostiques équivalentes L utilisation des anti-gliadine ne sont plus recommandés (sensibilité et spécificité faible), notamment chez les adultes et les enfants > 2 ans

12 EMA, ttg ou les deux? EMA (n=8) DGP IgG (n=1) ttg (n=7) ttg (n=12) DGP IgA (n=11) Sens ( ) 0.65 ( ) 0.89 ( ) 0.93 ( ) 0.88 ( ) Spéc ( ) 0.98 ( ) 0.99 ( ) 0.96 ( ) 0.94 ( ) LR (56-522) ( ) ( ) ( ) LR ( ) ( ) 0.07 ( ) 0.12 ( ) Van der Windt et al. JAMA 2010, 303: Lewis & Scott Alim Pharm Ther 2010, 31:73-81 Revues systématiques

13 «Measurement of IgA antibodies to ttg is recommended for initial testing for CD, while EMA is considered as a confirmatory test» Sapone A, et al. BMC Medicine 2011 (consensus panel of 15 international experts) «We disagree with the suggested use of EMA to confirm a likely diagnosis of celiac disease, since a small-bowel biopsy is needed for achieving a final diagnosis» Plebani M, et al. JAMA 2011

14 Anti-tTG, EMA et/ou DGP? DGP IgA DGP IgG Sensibilité % Spécificité % Sugai E. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006, 4:1112-7

15 Performances diagnostiques Dépistage Suivi post régime d éviction Monzani et al. (2011) JPGN, 53:55-60

16 I. Patients non traité (n = 136) II. Patients avec MC durant un régime sans gluten (n = 38) III. Patients durant un challenge (n = 18) IV. Patients à nouveau sans gluten (n = 11) V. Groupe control avec muqueuse normale (biopsie) (n = 207) Gastroenterology 115 (6) 1998,

17 Pour demain Sens. (%) : 95.1 Spéc. (%) : 97.9 Tozzoli R et al. Riv It Med Lab 2010, 6:28-35 Sens. (%) : 98* / 90 Spéc. (%) : 93 / 93 * n=40 enfants avec CD vs 72 ctrl Rozenberg O. et al. Cellular & Molecular Immunology 2011,8:146-9

18 Et chez les enfants? Hoffenberg, EJ et al J Pediatr 143(3): Les anticorps anti-ttg IgA fluctuent chez les jeunes enfants avec une MC potentielle Lionetti et al. J Pediatr In press

19 Anti-DGP IgG Les anticorps anti-dgp sont meilleurs que les EMA et les anti-ttg chez les enfants < 2 ans Sensibilité (%) Spécificité (%) DGP IgA DGP IgG ttg IgA Mubarak A et al. 14th International Coeliac Disease Symposium, Oslo 2011

20 Déficit en IgA (2% des patients CD) La mesure des IgG sujets sans symptômes : IgG risque augmenté de développer une CD Pas utile pour le suivi (régime sans gluten) Persistance des IgG Sensibilité ttg IgG 85 % 95 % CI EMA IgG 75 % 95 % CI DGP IgG 90 % 95 % CI Villalta D. et al. Clin Chem 2010, 56 (3) : 456

21 No de faux positifs Importance de la spécificité Prévalence de la MC estimée à 1% 40 Population dépistée: 1000 sujets non-cd patients anti-ttg Spécificité : 97 % 6 non-cd patients anti-ttg Spécificité : 99.4 % Une diminution de 2.4 % de spécificité engendre 5 fois plus de biopsies!

22 Test génétique Association familiale Grande concordance chez les jumeaux homozygotes (70%) HLA DQ A1*0501-DQB1* HLA DQ A1*0301-DQB1*0302 DQ2 présent à plus de 90% dans la MC DQ2 DQ8 30% de la population exprime le DQ2, mais la MC est présente dans 1 % de la population Ces allèles sont nécessaires mais pas suffisants au développement de la MC! test a une bonne valeur prédictive négative (environ 95%) mais une mauvaise valeur prédictive positive (36-53%).

23 Biopsy or not biopsy? Recommandations de l AGA (2006) La biopsie duodénale reste le gold standard pour établir le diagnostic de maladie coeliaque Les patients devraient être soumis à une biopsie rapidement après un test sérologique positif Les anticorps peuvent être positifs avant l atrophie villositaire Maki, N Engl J Med 2003 Paparo, Am J Gastroenterol 2005 Simell, Am J Gastroenterol 2007 Kurppqa, J Pediatrics 2010 La faible spécificité de l histologie n en fait pas un gold standard pour le diagnostic de la maladie coeliaque Volta, Cell Molec Immunol 2011

24 La biopsie n est pas toujours nécessaire ttg IgA cut-off Nbr. patients U/ml x ULN* Avec CD Sans CD PPV (%) > 100 > * Upper Limit of Normal «A biopsy is not required when anti-ttg > 10x cut-off» Hill PG & Holmes GKT, Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2008, 27:572-7

25 Comparaison de valeurs élevées d anti-ttg Husby S. et al. 2012, JPGN 54 6x 4x 10x x ULN

26 Pour qui le diagnostic de MC peutêtre posé sans biopsie? «In children and adolescent with signs or symptoms suggestive of CD and high anti-ttg titers with levels > 10x ULN, the likelihood of villous atrophy (March 3) is high» Dans cette situation, le gastroenterologue pédiatre peut discuter avec les parents et les patients la possibilité de réaliser d autres tests de laboratoire (EMA, HLA) afin de poser le diagnostic de MC sans biopsies. ESPGHAN Guidelines Husby,S. et al. JPGN 2012 ; 54:

27 Pas de valeur seuil permettant d obtenir une valeur prédictive positive pour la maladie coeliaque de 100% NECESSITE DE LA BIOPSIE Fernandez Banares F. et al. 2012, J of Crohn s and Colitis

28 Démarche diagnostique Sapone A. et al BMC Medicine 10: 13

29 «Simple rules are better than complicated algorithms» Critères diagnostiques pour la MC (au moins 4 sur 5 ou 3 sur 4 si la typisation HLA DQ pas réalisée) Symptôme(s) clinique(s) de MC Titre élevé d anti-ttg IgA HLA DQ2 ou DQ8 Biopsie duodenale montrant une entéropathie Réponse à un régime sans gluten Catassi C. & Fasano A The American Journal of Medicine 123(8)

30 Résumé La recherche des anticorps anti-ttg IgA et anti-dgp IgG est recommandée pour le dépistage, avec en parallèle le dosage de l IgA sérique totale Les anti-dgp IgG sont à utiliser chez les enfants de < 2 ans Si déficience en IgA, utiliser anti-ttg et/ou anti-dgp IgG Importance relative de la typisation HLA (DQ2) La biopsie est-elle encore toujours le «gold standard» Attention à l utilisation et l interprétation exagérée des tests

31 «Le vrai génie réside dans l aptitude à évaluer l incertain, le hasardeux, les informations conflictuelles» Winston Churchill