Carence en B12 : critères et stratégies de substitution. Di Silvestro Katharine Juin 2013

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Edmond Leduc
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1 Carence en B12 : critères et stratégies de substitution Di Silvestro Katharine Juin 2013

2 Prévalence Prévalence d un déficit en vitamine B12 est élevée dans la population générale (entre 5-60% selon les études et les définitions utilisées) Population gériatrique 12-14% Population institutionnalisée 30-40% Chiffres discutables puisque seuil de normalité retenus sont différents selon les auteurs Andrès, CMAJ 2004

3 Vitamine B12 ou Cobalamine Vitamine hydrosoluble Intervient dans synthèse des acides nucléiques développement des globules rouges bon fonctionnement du système nerveux

4 Nourriture occidentale apporte 5-7 µg Cbl /j Besoin quotidien recommandé 2.4 µg Cbl/j Stocks µg (½ dans le foie)

5 Absorption (1) Système facteur intrinsèque dépendant Système saturable Andrès et al, CMAJ 2004

6 Absorption (2) Diffusion simple 1-5% de l'apport alimentaire Principalement au niveau de la muqueuse buccale et rectum Insuffisante pour un apport alimentaire habituel Système insaturable

7 En résumé Absorption de B12 dépend de 5 facteurs Apport alimentaire Présence d acidité/pepsine dans l estomac Présence d enzymes pancréatiques Sécrétion de FI par les cellules pariétales de l estomac Iléon intact

8 Causes Stabler, NEJM 2013

9 Causes générales Déficit d apport Iléon Végétariens Patients âgés/institutionnalisés Estomac Anémie pernicieuse Atteinte gastrique (gastrectomie, bypass) Pullulation bactérienne (atteinte récepteurs au niveau iléal) Résection BID Autres causes Héréditaires, HIV Achlorhydrie Médicaments Infection HP IPP, metformine, anti H2 Gastrite atrophique Pancréas Insuffisance pancréatique exocrine (OH, mucoviscidose)

10 Andrès et al, Rev Med Int 2005

11 Causes : NDB12PP = Syndrome de non dissociation de la vitamine B12 de ses protéines porteuses Gastrite atrophique, achlorhydrie Atteinte gastrique (gastrectomie, bypass) Infection HP Amélioration de Hct, MCV et taux de B12 après éradication de HP sans substitution de B12 Kaptan et al, Arch Intern Med 2000 Médicaments: IPP, anti H2 Insuffisance pancréatique exocrine (OH) Pullulation bactérienne (atteinte récepteurs au niveau iléal)

12 Causes: Anémie pernicieuse Peut varier selon les études (probablement sousdiagnostiqué) Maladie auto-immune caractérisée par Destruction muqueuse gastrique Présence d anticorps Anticorps anti-fi détecté dans 70% des cas, test très spécifique (>95%), mais peu sensible (50%-70%) Anticorps anti-cellules pariétales, sensibilité >90%, spécificité 50% Association avec d autres maladies auto-immunes possible Risque augmenté de néoplasie

13 Causes: Metformine Endocytose, calcium-dépendante gênée par la charge positive que confère la metformine à la membrane cellulaire luminale Elévation du risque carentiel en fonction de la dose et de la durée de traitement L adjonction de calcium 1-2g/j aurait un effet bénéfique Mais pas de consensus sur nécessité d administrer conjointement calcium ou vitamine B12 en cas de prescription de metformine => Suivi des taux de vitamine B12

14 Stabler, NEJM 2013

16 Qui bilanter? Symptômes neurologiques inexpliqués (troubles cognitifs, ataxie proprioceptive, paresthésies, faiblesse musculaire) Troubles hématologiques (pancytopénie d origine peu claire, macrocytose, neutrophiles hypersegmentés) Population à risque (patients âgés, alcooliques, malnutris ou végétariens) Patient ayant bénéficié chirurgie gastrique

17 Evaluation Anamnèse Symptômes d anémie Symptômes de malabsorption Symptômes neurologiques (paresthésies, hypoesthésies, troubles de la marche) Status Pâleur, ictère Faiblesse Œdèmes Troubles de la pallesthésie Troubles de la sensibilité Ataxie

18 Dosage Vitamine B12 Tests variables en terme de sensibilité et spécificité avec absence de «gold standard» Grande variation de la mesure intraindividuelle et interindividuelle Solomon, Blood 2005 Faux négatif (syndromes myéloprolifératifs, hépatomes) et faux positif (grossesse) Reflet du taux de vitamine B12 fixée à ses trois transporteurs, dont une partie seulement est active Différence de définition du «taux normal» Mais faible coût et grande disponibilité

19 Dosage Vitamine B12 Cut-off variable entre les labos > 221 pmol/l (> 300 pg/ml) Normal Déficit en Cbl peu probable (1-5%) 148 à 221 pmol/l (200 à 300 pg/ml) Borderline Déficit en Cbl possible < 148 pmol/l (< 200 pg/ml) Bas Déficit en Cbl probable (spécificité %) Matchar et al, Am J Med Sci 1994

20 Andrès, CMAJ 2004

21 Autres dosages? Andrès et al, CMAJ 2004

22 Examens de laboratoire Homocystéine Elevé en cas de carence B12 (diminution métabolisme) Taux reviennent à la norme quand substitution vit B12 Plus sensible mais moins spécifique que dosage en vitamine B12 Augmente en cas d hypovolémie, IR, hypothyroïdie, carence en folates et vitamine B6 Taux influencé par tabac, alcool, café Utilisation limitée

23 Examens de laboratoire Acide méthylmalonique Elevé en cas de carence B12 (diminution métabolisme) Taux reviennent à la norme quand substitution vit B12 Plus sensible que la cyanocobalamine (proche de 100%) Plus spécifique que homocystéine Augmente aussi dans pullulation bactérienne, hypovolémie, déficit enzymatique Coût élevé, disponibilité limitée

24 Examens de laboratoire Holotranscobalamine Complexe entre transcobalamine II et vitamine B12 Correspond à la fraction active de la vitamine B12 Augmente en cas d IR mais ne varie pas pendant la grossesse Sensibilité meilleure et spécificité similaire que vitamine B12 Pas validé chez malade hépatique, problème hématologique, carence en folates, consommation OH Disponibilité réduite => Bonne alternative à la vitamine B12 dans situations HoloTC < 20pmol/l Traitement substitutif à initier cliniques «simples» 20pmol 30pmol/l HoloTC > 30pmol/l Zone grise Aucun traitement nécessaire

25 Braillard et al, Rev Med Suisse 2012

26 Comment traiter: Per os ou Parentéral NB: Administration par voie sublinguale et intranasale, non disponible en Suisse.

27 Substitution parentérale Beaucoup de schéma de substitution différent Environ 10% de la dose injectée est retenue (100 pour 1000microg) En cas d anomalies sévère Plusieurs injections de 1000microg par semaine pendant 1-2 semaine Puis 1x/semaine jusqu à amélioration des symptômes Puis 1x/mois Pays anglo-saxons: posologies de 100 à 1000 microg/j utilisés selon schéma sensiblement identiques, avec même efficacité.

28 Substitution orale Devient populaire et est efficace à haute dose Corrélat avec absorption par diffusion passive (1-5%) Berlin et al, Acta Med Scand 1968 Pas étudié chez patients avec symptômes sévères, maladie inflammatoires de l intestin ou résection iléale.

29 Substitution orale Kuzminski AM et al, Blood 1998 Etude randomisée Dose orale de 2000 µg/j vs injection im (7 injections de 1000 µg sur 1 mois, puis injection mensuelle), suivi à 4 mois Diminution MCV Augmentation Hct Symptômes neurologiques ou neuropsy en amélioration Acide méthylmalonique plus bas avec ttt oral Dosage de vitamine B12 plus élevé avec ttt oral

30 Kuzminski et al, Blood 1998

31 Kuzminski et al, Blood 1998

32 Substitution orale Bolaman et al, Clin Ther 2003 Étude randomisée prospective, contrôlée 60 patients avec anémie macrocytaire sur carence vit B12 Dose orale vs injection intramusculaire (1000µg/j pendant 10j, puis 1x/sem pendant 4 semaines, puis 1x/mois) Amélioration hématologique et taux de vitamine b12 dans les 90 jours.

33 Andrès et al, Rev Med Int 2005

34 Substitution orale Petites séries, durée de suivi brève Long terme non évalué (ttt oral efficace lorsque les doses sont données moins fréquemment?) Données manquantes sur efficacité chez des patients atteints de symptômes sévères, de maladie inflammatoire de l intestin et de résection iléale Nécessite un suivi plus rapproché pour évaluer réponse et observance thérapeutique excellente

35 Que choisir? Substitution orale Compliance meilleure car plus confortable Moins cher Efficacité et sécurité démontrée à court moyen terme Substitution parentérale Compliance certaine Meilleur monitoring (plus de contact avec soignants)

36 Comparaison de coût Cp disponible en Allemagne, stocké aux HUG, et pouvant être obtenus dans la plupart des pharmacies de la ville; remboursement par l assurance maladie non garanti CAPP-INFO n 60, septembre 2011

37 Braillard et al, Rev Med Suisse 2012

38 Réponse au traitement Contrôle laboratoire après substitution vitaminique pour documenter réponse hématologique et métabolique. Réponse hématologique rapide, avec correction de l anémie en 6-8 sem (retard de réponse suggère une autre anomalie surajoutée ) Amélioration du bien-être avant même une réponse sur l anémie Neutrophiles hypersegmentés disparaissent en jours Réponse neurologique en semaines-mois (sévérité et durée des anomalies neurologiques influence le potentiel de récupération)

39 En conclusion Prévalence variable (population, définition, tests) Bilanter patients symptomatiques/à risque Interpréter dosage vitamine B12 selon la clinique Rechercher anémie pernicieuse si pas d évidence de NDB12PP Il existe d autres tests mais utilisation ou disponibilité limitée Traitement oral efficace, sûr, et moins cher

40 Merci de votre attention

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