LYMPHOMES MYELOME MULTIPLE

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1 LYMPHOMES MYELOME MULTIPLE Dr J.J. Kiladjian Service d hématologie clinique

2 Ontogénèse Cellule Souche Hématopoïétique B Plasmocytes T Lymphocytes T

3 Les Lymphocytes Dérivent de la Cellule Souche Hématopoïétique Dans la moelle Deux grands types de Lymphocytes obtenus après différenciation : Les Lymphocytes B (CD19,CD20) : MOELLE Système Immunitaire Humoral Production d Anticorps Les Lymphocytes T (CD4,CD8) : THYMUS Système Immunitaire Cellulaire Cytotoxicité Directe Contrôle immunitaire (cytokines).

4 Ontogénie et Néoplasie Cellule Souche LAL / LNH Lymphoblastique Précurseur B LAL/LNH pré-b B immature LNH petites cellules non clivées Ly B Avant Exposition à l antigène LLC/LNH Lymphocytique Ly B Après Exposition à l antigène Folliculaire Grandes cellules Plasmocyte Myélome

5 Les Organes Lymphoïdes Les Ganglions du système Lymphatique Follicule Lymphoïde Cortex Zone Paracorticale Centre Germinatif Médullaire

6 Les Organes Lymphoïdes Les Ganglions du système Lymphatique Plasmocytes Macrophages Cellules T Cellules B

7 Sites naturels des lymphocytes Moelle Osseuse Ganglion et rate

8 Ganglion Normal

9 Le Système Lymphatique Anneau de Waldeyer Thymus Ganglions lymphatiques Rate Appendice Moelle osseuse Plaques de Peyer Canaux lymphatiques et ganglions Ganglions lymphatiques Canaux lymphatiques

10 Circulation Lymphatique Jugulaire D Canal thoracique Rate Foie Citerne Ganglions Vaisseaux lymphatiques Canal lymphatique D SS-clavière D VCS Vaisseaux lymphatiques Jugulaire G CANAL THORACIQUE SS-clavière G

11 Les Organes Lymphoïdes La Rate

12 Lymphomes non Hodgkinien Néoplasie des Lymphocytes B ou T Origine B dans 80% Origine T dans 10% Incidence en Augmentation. Tout organe avec du tissu Lymphoïde peut être le siège d un Lymphome : Ganglion, rate, moelle Mais aussi : estomac, cavum, cerveau,

13 Présentation Clinique Adénopathie(s) périphérique(s) ± Splénomégalie ± Sd Compressif > 1cm > 1 mois Indolore Non satellite d une infection Sd Cave Supérieur OMI, ± Hépatomégalie ± Atteinte spécifique d organe

14 Présentation Clinique : exemples Hépato-splénomégalie Localisations cutanée

15 Présentation Clinique Signes d évolutivité clinique (Signes B) Amaigrissement > 10% poids Sueurs nocturnes Fièvre >38 C inexpliquée Prurit Altération de l état général Asthénie Anoréxie Manifestations liées à la localisation du Lymphome Sd compressif Sd d insuffisance médullaire

16 CAT devant une Adénopathie Eliminer une cause infectieuse Locale Virale, parasitaire, Bactérienne. Cytoponction à l aiguille Fine pour analyse CYTOLOGIQUE Oriente le diagnostic (pus, Granulome, Sternberg ) Ne permet pas de poser le Diagnostic de Lymphome!!! Biopsie Exérèse du ganglion (superficiel ou profond) +++ Examen Anatomopathologique Immunomarquage : B (CD19,CD20,IgS,..) ou T (CD3,CD5, TCR, ). ± Examen Cytogénétique : de plus en plus fréquent. ± Biologie Moléculaire : parfois. Congélation systématique +++ Foyer dentaire Cellulite, abcès,

17 Cytoponction à l aiguille Fine

18 Examen Anatomopathologique Permet de poser le diagnostic de lymphome Hodkinien : Cellule de Reed-Sternberg Non Hodkinien Permet de définir le Type précis de lymphome Architecture nodulaire ou diffus. Petites ou grandes cellules. Immunophénotypage : Caractère B ou T.

19 Examen Anatomopathologique LNH Folliculaire LNH Diffus

20 Examen Anatomopathologique PETITES CELLULES GRANDES CELLULES

21 Immuno-Histochimie CD20

22 Biologie Moléculaire

23 Lymphomes non hodgkiniens Trois grandes familles Faible degré de malignité Degré de malignité Intermédiaire Haut degré de malignité Thérapie variable selon le type Taux de guérison variable selon le degré de malignité Chimiothérapie Radiothérapie Immunothérapie Autogreffe de moelle osseuse voire Allogreffe.

24 Classification IWF des LNH Type % patients Faible Malignité Petites Cellules lymphocytaire Folliculaire à petites cellules Folliculaire mixte Folliculaire à grandes cellules 3.6% 22.5% 7.7% 3.8% Malignité intermédiaire Diffus, petites cellules Diffus, mixte Diffus à grandes cellules 6.9% 6.7% 19.7% Malignité Elevée Grandes cellules immunoblastique Lymphoblastique Burkitt 7.9% 4.2% 5%

25 Classification REAL des LNH Type % % survie à 5 ans Diffus Grandes cel. B 30.6% 46% Folliculaire 22.1% 72% Zone Marginale (MALT) 7.6% 74% LLC 6.7% 51% 6% 27% Grande cellule B du médiastin 2.4% 50% Type Burkitt 2.1% 47% Zone marginale ganglionnaire 1.8% 57% Lymphoplasmacytoïde 1.2% 59% Zone marginale splénique <1% NS Burkitt <1% 44% Autres <23.4% NS Manteau

26 Lymphomes Non Hodgkinien Maladie très hétérogène Dans sa présentation clinique Dans ses formes histologique Classifications complexes Fonctions de paramètres Cliniques Histologiques Immunophénotypiques Cytogénétiques : t(2;5) LNH anaplasiques T CD30+. t(8;14) Burkitt. t(14;18) LNH folliculaire. t(11;14) LNH manteau.

27 Bilan d extension clinique des LNH Examen clinique complet Des aires ganglionnaires Du foie et de la rate Mais aussi : ORL, Neurologique, cutané, Rechercher des signes d insuffisance Médullaire Anémie Thrombopénie Neutropénie Rechercher des Signes B. AEG (score OMS) liée à hyper catabolisme et production de substances par le clone (ex: Cachexine).

28 Bilan d extension Morphologique Radio de Thorax Echographie Abdomino-pelvienne Scanner Thoraco-Abdominal Biopsie Osteo-médullaire +++ Même si l hémogramme est normal Iliaque postérieur Sous anesthésie locale Pour examen anatomopathologique (QS) PL pour les LNH agressifs ± Examen sur point d appel clinique

29 Exemples d extension radiologique

30 Stades des Lymphomes Ammaigrissement > 10% poids en 6 mois Sueurs nocturnes Fièvre >38 C inexpliquée Stade B si Présent.

31 Bilan Biologique Hémogramme avec frottis Bilan hépatique complet et hémostase. Ionogramme Sanguin, urée, créatinine Liée à une prolifération importante : LDH : Facteur pronostic Sd de Lyse Tumoral : Uricémie, Calcémie, Phosphorémie, urée, Créatinine. Recherche d un pic Monoclonal associé EPP ± Immunofixation Plus rare : Production d auto-anticorps AHAI, Vascularite, Cryoglobulinémie.

32 Bilan Etiologique Antécédent d immunodépression Sérologie HIV +++ Greffe d organe, Sérologies Virales selon le type de LNH Sérologie HTLV-1 (Lymphomes T) Sérologie EBV (LNH post transplantation, ) Sérologie C (Lymphome hépatique) Autres Rare

33 Bilan pré-thérapeutique Bilan pré-transfusionnel ABO-Rhésus ASAT, ALAT Sérologies B, C, HIV. Bilan lié à la toxicité des Chimiothérapies Hémogramme Urée, Créat, bilan hépatique, Echographie Cardiaque Anthracyclines. ECG CECOS pour les sujets jeunes.

34 Éléments de pronostic Type Histologique voir classification Age du patient Lié à la toxicité des traitements notamment. Le Degré d extension de I à IV. L état général du patient (statut OMS). Le taux des LDH (>1N). Reflet d une masse tumorale élevée.

35 Pronostic variable suivant le type Lymphome de bas grade Evolution lente Médiane de survie 10 ans. Peu Chimio-sensible Survie longue, parfois sans traitement. Risque de transformation en Haut grade Lymphome de haut grade / grade intermédiaire Souvent Chimio-sensible. Evolution rapide, défavorable sans traitement.

36 Pronostic des LNH agressifs Facteurs pronostiques Performance Status (>2) Stade de la maladie (III-IV) LDH >Normale Index ajusté à l age <60 ans Low 0 Low Intermediate 1 High Intermediate 2 High 3 L LI HI H Survie en fonction du temps

37 Principes de traitement Moyens Chimiothérapie Monochimiothérapie : Chorambucil (Chloraminophene ) Polychimiothérapie : A base d anthracyclines : CHOP, ACVBP, Avec analogues des purines : Fludarabine ±Endoxan Intensification thérapeutique (Autogreffe) Radiotherapie Immunothérapie Anticorps monoclonaux (AntiCD20, AntiCD52, ) Allogreffe de moelle

38 Principes de traitement Indications schématiques LNH faible grade : Faible masse tumorale : Surveillance Forte masse tumorale : Monochimiothérapie si sujet agé. Polychimiothérapie ± autogreffe si sujet jeune. ± Anticorps monoclonaux dans les formes exprimant les antigènes cibles LNH grade intermédiaire/élévé : Polychimiothérapie ± Autogreffe si présence de facteurs de mauvais pronostic. ± Radiothérapie dans les formes localisées. ± Anticorps monoclonaux dans les formes exprimant les antigènes cibles.

39 Maladie de Hodgkin Cellule caractéristique : Cellule de Reed-Sternberg Evolution de proche en proche +++ Souvent chez l adulte Jeune Plusieurs Tableaux clinique : Adénopathies localisées (cervicales +++). Polyadénopathies diffuses. Fièvre au long cours avec AEG.

40 Biopsie Ganglionnaire La Cytoponction : Valeur d orientation Présence de cellules de Sternberg Biopsie Ganglionnaire : Forme à prédominance Lymphocytaire Forme Scléro-nodulaire : la plus fréquente. Forme à Cellularité mixte. Forme à déplétion lymphocytaire.

41 Maladie de Hodgkin Cellule de Sternberg MDH Scléro-nodulaire

42 Examen et bilan d extension Identique aux Lymphomes non Hodgkinien Classification d Ann Harbor Stade I-IV : voir LNH Sade A/B : voir LNH Stade a/b : Absence/présence d un Syndrome Inflammatoire biologique. Bilan pré-thérapeutique identique. Stade Taux de RC Survie à 10 ans I-II 95% 85% IIIA 80% 70% IIIB-IV 70% 50%

43 MDH stades I-II sus diaphragmatique : Facteurs Pronostiques Sexe Masculin Stade de la maladie Age Signes généraux Sd Inflammatoire Type histologique Rapport mediastino-thoracique (>0.35)

44 MDH stades avancés : Facteurs Pronostiques Sexe Masculin Stade IV Age supérieur à 45 ans Albumine < 40 g/l GB>15000/mm3 Lymphocytes <600/mm3 Survie Globale

45 Les enjeux dans la maladie de Hodgkin Diminuer la toxicité des traitements dans les formes favorables Cancer secondaires Survie Améliorer les résultats sans toxicité supplémentaires dans les formes défavorables.

46 Principes du traitement Moyens Polychimiothérapie Radiothérapie ABVD, MOPP/ABV Hybrides Autres Mantelet Localisée Lombo-splenique Lymphoïde sub-totale Autogreffe (Intensification thérapeutique)

47 Principes du traitement Stade I : Chimiothérapie + Radiothérapie Voir Radiothérapie exclusive (Stade IA) Stade II-III A Chimiothérapie + Radiothérapie Stade IIIB-IV Chimiothérapie ± Intensification thérapeutique En cas de mauvaise réponse : Protocole de rattrapage Intensification thérapeutique

48 Myélome Multiple (Maladie de Kahler) Cellule Souche Hématopoïétique B Plasmocytes T Lymphocytes T

49 Myélome Multiple Pic monoclonal d Immunoglobuline : IgG, IgA, IgD, kappa ou lambda Chaine légère (bence jones) Electrophorèse, Immunoelectrophorèse Diminution des Ig normales Plasmocytose médullaire Myélogramme Plasmocytes atypiques Lésions osseuses Lacunes radiologiques IRM

50 Myélome Multiple

51 Myélome Multiple Pronostic : Classification de Durie et Salmon Taux de l Ig, Hb, Plaquettes, lésions oss. Calcémie, créatinine Béta2 microglobuline Cytogénétique Délétion chromosome 13 Age

52 Myélome Multiple - Complications Infectieuses : Liées à l hypogamma. Pneumocoques, gram Insuffisance rénale : hypercalcémie, hyperuricémie Précipitation Ig monoclonale Infectieuse Iatrogène (médicaments, iode) Amylose Osseuses : Fractures pathologiques Amylose

53 Myélome Multiple - Traitement Observation : Stade I Chimiothérapie : Alexanian (melphalan, corticoides) VAD Biphosphonates : Diminue complications osseuses Autogreffe de CSH : Une ou 2 greffes Allogreffe de CSH Toxicité élevée, «mini» greffes Inhibiteurs protéasome (Velcade )