HEMOSTASE. Notions de physiologie et d anatomie appliquées à la médecine d urgence

Transcription

1 Notions de physiologie et d anatomie appliquées à la médecine d urgence HEMOSTASE Dr Stéphanie Roullet UF Uro-Vasculaire et Transplantations Service Anesthésie Réanimation I CHU Bordeaux DESCMU 1 et

2

3 INTRODUCTION Maintien de la fluidité sanguine Doit pouvoir s interrompre Rapidement De façon localisée Et réversible Hémostase: système de défense physiologique qui prévient une perte de sang excessive en cas de perte de la continuité vasculaire Thrombose: coagulation inappropriée

4 4 SYSTEMES La paroi vasculaire Endothélium Matrice (collagène de type 4 et autres protéines) Plaquettes Coagulation Facteurs de la coagulation Enzymes et cofacteurs Formes actives et inactives (zymogènes) Fibrinolyse

5 L ENDOTHELIUM Vaisseau sanguin fait de 3 tuniques concentriques superposées l adventice, externe, tissu conjonctif la média, intermédiaire, cellules musculaires lisses et fibres élastiques l intima, interne, monocouche de cellules endothéliales, l endothélium, directement au contact du sang Endothélium lésé Antithrombogénique Thrombogénique

6 Propriétés antithrombotiques Régulation de la PA et du flux sanguin Vasodilatateurs: NO, prostacycline (PGI 2 ) Vasoconstricteurs: endothéline NO et PGI 2 inhibent l activation plaquettaire ADPase limite l agrégation plaquettaire Héparane-sulfate et GAGs favorisent l activité inhibitrice de l antithrombine TFPI, thrombomoduline, protéine S, récepteur à la protéine C Régulation de la fibrinolyse: t-pa

7 Propriétés prothrombotiques Stimulus physiques ou chimiques potentiel thrombogène Induction de la synthèse du facteur tissulaire FT Formation de prothrombinase et de fibrine Récepteurs de la fibrine, GP 1b, facteur Willebrand PAI 1

8 HEMOSTASE PRIMAIRE Vasoconstriction

9 HEMOSTASE PRIMAIRE Phase plaquettaire

10 HEMOSTASE PRIMAIRE Phase plaquettaire a Plaquette circulante non activée Rq: F4P impliqué dans la TIH Adhésion, agrégation et activation plaquettaires

11 HEMOSTASE SECONDAIRE Coagulation

12 HEMOSTASE SECONDAIRE Coagulation L évènement qui déclenche la coagulation sanguine est la mise en contact du sang avec les tissus lésés Rôle du facteur tissulaire (FT) Activation séquentielle des protéines de la coagulation Interactions proenzymes, enzymes et cofacteurs, aboutissant à la formation de thrombine (F II) Transforme le fibrinogène soluble en un réseau de fibrine soluble, stabilisé par le FXIII Dégradation par les enzymes fibrinolytiques

13 HEMOSTASE SECONDAIRE La cascade de la coagulation Cascade enzymatique (amplification) Sérines protéases D origine hépatique (la plupart) Vitamino-K dépendantes (plusieurs: facteurs II, VII, IX, X, protéine C, protéine S) 3 cofacteurs (non enzymatiques) Ca 2+ Localisée au site de la lésion Réversible (grâce à la production de plasmine) Importance fondamentale de la température et du ph

14 HEMOSTASE SECONDAIRE La cascade de la coagulation XIIa Voie intrinsèque Voie du TCA VIII XIa Prothrombine IXa VIIIa Xa Va V VIIa Voie extrinsèque FT Voie du TP Fibrinogène Thrombine Fibrine soluble XIIIa TAFI Fibrine insoluble

15 HEMOSTASE SECONDAIRE La cascade de la coagulation

16 TFPI Ca 2+ Roberts. Haemophilia 1998

17 REGULATION DE LA COAGULATION Le processus de coagulation doit rester localisé au site de la lésion vasculaire Contrôle physiologique par des mécanismes inhibiteurs Relaxation vasculaire Inhibition de l agrégation plaquettaire Contrôle de la génération de thrombine Elimination des dépôts de fibrine

18 REGULATION DE LA COAGULATION Les inhibiteurs de la coagulation TFPI, extincteur de l allumage, inhibe le Xa et le complexe VIIa-FT-Xa Protéine C, sérine protéase détruisant les cofacteurs VIIIa et Va: protéine C activée + protéine S Antithrombine, serpine neutralisant les enzymes activées: facteurs IIa, Xa, IXa, XIa et XIIa Protéine Z, cofacteur d inhibition du Xa

19 REGULATION DE LA COAGULATION L antithrombine IIa Xa AT = Serpin Serine Protease Inhibitor AT IIa, Xa Schéma Martin et col., M/S, janvier 2002

20 REGULATION DE LA COAGULATION

21 SYSTEME FIBRINOLYTIQUE ET SA REGULATION Le caillot hémostatique joue un rôle temporaire Pour que la cicatrisation se fasse le caillot doit disparaître Caillot de fibrine progressivement éliminé

22 FIBRINOLYSE Plasminogène tpa Fibrine Plasmine Produits de dégradation du fibrinogène (PDF) et de la fibrine (D-Dimères) Inhibiteurs de la fibrinolyse: Inhibiteurs de l activateur du plasminogène (PAIs) L a2-antiplasmine et l a2-macroglobuline

23 FIBRINOLYSE phase liquide. Fibrinogène FV, FVIII, GPIb-IX DEGRADATION PDF ACTIVATEURS DU PLASMINOGENE t-pa u-pa INHIBITEURS DES ACTIVATEURS DU PLASMINOGENE PAI-1 PAI-2 PLASMINOGENE PLASMINE a 2ANTIPLASMINE surface FIBRINE PRODUITS DE DEGRADATION D dimères tpa synthétisé par cellules endothéliales, upa vient de la pro-urokinase, cellules rénales, placentaires et fibroblastes a2-antiplasmine forme avec la plasmine des complexes PAP irréversibles PAI-1 contenu à 90% sous forme inactive dans les granules a plaquettaires PAI-2 produit par macrophages et cellules placentaires TAFI zymogène inactif, activé après formation d un complexe avec thrombine et thrombomoduline endothéliale

24 Conception temporo-spatiale de la coagulation JBC, 280, , December 30, 2005 Kenneth MANN

25 La séquence d activation VIIa VIIIa IXa x Xa VIIa FT-VIIa Va Va Xa IIa IIa

26 Initiation VIIa IXa VIIa Xa IIa

27 Propagation VIIIa IXa VIIa Va Xa IIa fibrine plaquettes

28 Terminaison VIIIa IXa VIIa VIIa II II Va Xa IIa IIa Fibrine et plaquettes

29 Contrôle systémique VIIa VIIIa IXa Va Xa Va Xa PCa PCa PCa PCa PCa Xa PCa IIa PC IIa

30

31 TESTS BIOLOGIQUES D EXPLORATION DE L HEMOSTASE: examens standard (1) Numération des plaquettes Compteurs automatiques: 10 minutes Valeurs normales: 150 à 300 x10 9 /l Fausses thrombopénies: présence d agrégats, refaire prélèvement sur tube citraté Temps de saignement Test global d exploration de l hémostase primaire Préférer des tests fonctionnels comme le Multiplate Pas de valeur prédictive du risque hémorragique

32 TESTS BIOLOGIQUES D EXPLORATION DE L HEMOSTASE: examens standard (2) Temps de céphaline + activateur (TCA) Test global qui explore la voie intrinsèque Allongement si anticoagulant circulant Pas de valeur prédictive du risque hémorragique Temps de Quick (TQ) Taux de prothrombine (TP) INR Voie extrinsèque et fibrinoformation Temps de thrombine (TT) Dernière phase de la coagulation sauf facteur XIII Dosage du fibrinogène

33 Zones évaluées par le TCA et le TQ

34 TESTS BIOLOGIQUES D EXPLORATION DE L HEMOSTASE: tests analytiques Tests d agrégation plaquettaire Fonction d agrégation des plaquettes Hypo ou hyperagrégation, traitement AAP Facteurs de la coagulation Recherche d un anticoagulant circulant Test de correction Ac antiphospholipide, anticardiolipine, anti b2gp1 Ac spécifique d un facteur Recherche de la maladie de Willebrand vwf: RCo, vwf: Ag, facteur VIII coagulant

35 TESTS BIOLOGIQUES D EXPLORATION DE L HEMOSTASE: examens de seconde intention Dosage des D-dimères Produits de dégradation spécifiques de la fibrine Dosage des produits de dégradation du fibrinogène et de la fibrine (PDF) Temps de lyse des euglobulines Test global d exploration de la fibrinolyse Test de génération de thrombine (TGT) Quantité de thrombine générée en réponse à un stimulus Activité des inhibiteurs de la coagulation, pas la fibrinolyse

36 Test de génération de thrombine (TGT)

37 URGENCE: EXPLORATION DE L HEMOSTASE EN TEMPS REEL Numération des plaquettes Temps de coagulation TCA et TQ sur sang total Thromboélastogramme (TEG) Thromboélastographie rotative (ROTEM TM )

38 LE MULTIPLATE Agrégomètre à double détermination par impédancemétrie Teste l efficacité des AAP

39

40 MODE D ACTION DES AAP

41 INHIBITEUR DE LA CYCLO-OXYGENASE Aspirine: inhibiteur irréversible de la COX1 COX1 libère du thromboxane A2, puissant vasoconstricteur et inducteur de l agrégation plaquettaire AINS: inhibiteur réversible

42 ANTI-ADP: THIENOPYRIDINES Clopidogrel (Plavix ). Métabolisme complexe, grande variabilité individuelle Ticlopidine (Ticlid ), peu utilisé Prasugrel (Efient ): activité anti-plaquettaire plus rapide et plus importante que clopidogrel Métabolisme par les CYP 450 pour être transformé en métabolite actif, puis liaison au récepteur P2Y 12 plaquettaire et inhibition irréversible, empêchant l ADP de s y fixer

43 ACTION DIRECTE SUR P2Y 12 Ticagrelor (Brilique ) Inhibiteur direct et réversible du récepteur P2Y 12 Inhibition plus rapide et plus importante que le clopidogrel Pas besoin d être métabolisé pour être actif, mais est ensuite un substrat du CYP 450 3A4

44

45 TRAITEMENTS ANTI-COAGULANTS Héparine Héparine non fractionnée Héparines de bas poids moléculaire Anti-Xa Fondaparinux Anti-vitamine K Nouveaux anti-coagulants oraux Anti-Xa: rivaroxaban, apixaban Anti-IIa: dabigatran

46 HEPARINE Héparine non fractionnée Doit être liée à l ATIII pour être active Administration IV ou SC Contrôle par TCA et/ou activité anti-xa EI: thrombopénie induite par l héparine (TIH) HBPM: enoxaparine, tinzaparine, daltéparine SC Activité anti-xa EI: TIH CI chez l insuffisant rénal terminal

47 DANAPAROÏDE SODIQUE Orgaran Utilisé en cas de TIH, même s il existe un faible risque de réactivité croisée Monitorage par l activité anti-xa spécifique

48 ANTI-Xa Fondaparinux (Arixtra ) Inhibiteur spécifique du facteur Xa Pas de risque de TIH Attention à la fonction rénale Pas d antidote

49 AVK Le rôle de la vitamine K Certains facteurs nécessitent une modification après leur synthèse pour être actifs: facteurs II, VII, IX, X, protéine C, S et Z Cette modification nécessite de la vitamine K Vit. K doit ensuite être régénérée. La régénération implique des réductases Les AVK inhibent ces réductases

50 AVK patients en France Sintrom, Préviscan, Coumadine Surveillance du traitement par TP et INR Objectifs thérapeutiques selon l indication En cas de surdosage, selon INR Stop AVK Vitamine K IV ou per os PPSB facteurs II, VII, IX, X

51 NOUVEAUX ANTI-COAGULANTS ORAUX Anti-Xa: rivaroxaban (Xarelto ), apixaban (Equilis ) Anti-IIa: dabigatran (Pradaxa ) Indications: thromboprophylaxie en chirurgie orthopédique majeure, AC/FA, traitement curatif de la MTEV Grande variabilité pharmacocinétique, surtout si IR Pas de test biologique simple, seuil de sécurité? En chirurgie programmée: idem AVK En cas d urgence hémorragique: aucun antidote Charbon actif, dialyse pour dabigatran

52 Albaladejo. Les Essentiels. SFAR 2012

53

54 PPSB Produit dérivé du sang contenant les facteurs vitamino-k dépendants: II-VII-IX-X, protéines C, S et Z Dépourvus de facteur V et de fibrinogène Potentiel thrombogénique moindre que par le passé Hémorragie massive et trouble de l hémostase. Place dans les algorithmes? Pas encore recommandé, en dehors des hémorragies sous AVK, avec vitamine K Action sur la génération de thrombine: diminution du lag-time mais moins d effet sur le Cmax Dans le cas de l anesthésie réglée utilisation avant le bloc opératoire (recommandations SFAR sur la gestion des AVK)

55 Sulfate de protamine Antagoniste de l héparine non fractionnée Neutralise les fractions anioniques de l héparine en formant des complexes biologiquement inertes Neutralise l activité anti-iia Peut être utilisée pour antagoniser les HBPM, mais laisser persister une activité anti-xa (50-60%) EI: immunogène et allergisant

56 Cf cours du Dr Biais

57

58 ACIDE TRANEXAMIQUE Acide trans-4-aminomethylcyclohexane-1-carboxylique Classe des antifibrinolytiques analogues de la lysine Effet anti-fibrinolytique simple, lié à son aptitude à se subsituer à la lysine Occupe les sites de liaison à la lysine du plasminogène, sites destinés à la fixation du plasminogène à la fibrine Inhibe la formation du complexe ternaire plasminogènefibrine- activateur (tpa) et donc la fibrinolyse Atténuerait la réponse inflammatoire, préservation indirecte des fonctions plaquettaires

59 INDICATIONS Applications habituelles et reconnues Chirurgie cardiaque Chirurgie orthopédique (PTG) Transplantation hépatique Chirurgie de crâniosténose de l enfant EI: convulsions, sans doute dose-dépendant Traumatologie Etude CRASH-2. Lancet 2010; 376: Obstétrique Césarienne, HPP

60