Surveillance biologique d un traitement par héparine standard

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1 Surveillance biologique d un traitement par héparine standard 2 buts : adapter la posologie diagnostic précoce de TIH I. Rappel sur l héparine standard médicament antithrombotique ayant une action immédiate Mélange hétérogène de mucopolysaccharides sulfatés de famille des glycoaminoglycanes extrait de l intestin de porc ou du poumon de bœuf PM compris entre 4000 et Da, PM moyen = Da 30 à 40 % des molécules possèdent structure pentasaccharidique leur permettant de se fixer à l AT III potentialise l action de l AT III : accélère la vitesse d inactivation des sérines protéases par l ATIII L inhibition des facteurs IIa, IXa, XIa nécessite que l héparine se fixe à la fois à l ATIII et à l enzyme : possible uniquement pour les longues chaînes d héparine (> 18 saccharides) : L inhibition des facteurs Xa, XIIa et kallicréïne ne nécessite que la fixation à l ATIII : ceci explique que les HBPM aient un effet + important dans l inhibition du Xa que dans celle IIa HNF : PM > 5400 Da : anti Xa / anti IIa = 1 HBPM : PM < 5400 Da : anti Xa / anti IIa > 1,5 (entre 2 et 4) Cinétique : demi-vie dépend de la dose et de la voie d administration : _ vie en IV : courte (60-90 min) d où bolus puis IV continue SC : _ vie plus longue : pic en 2-3 heures et stable en 4-8 heures d où 2 à 3 injections par jour élimination par SRE d où grande variation interindividuelle Traitement de MTEV: prophylaxie et traitement curatif II. Surveillance biologique 1. Bilan pré-thérapeutique interrogatoire pour recherche des CI : - ATCD de TIH - risque hémorragique - endocardite infectieuse - lésion organique susceptible de saigner - grossesse Hééppaarri innee sst taannddaarrdd 1

2 bilan biologique initiale : - num plq - TP, TCK, Fg - créatinine 2. Le prélèvement tube citraté Site du prélèvement : ponction veineuse directe, au bras opposé à la perfusion d héparine En cas de prélèvement sur un KT hépariné, rinçage suffisant délai d acheminement au labo < 2 heures car risque de neutralisation de l héparine par F4P ou tube CTAD (citrate, théophylline, adénosine, dipyridamole) Moment du prélèvement : - traitement continu IV : à la 4 ou 6 heure du traitement - SC : au milieu de 2 injections, à partir de la 2 injection centrifugation : 2500 g, 15 min 3. Test biologique a. Temps de céphaline avec activateur : TCA test de choix pour surveillance des traitements par HNF inhibition + importante du Xa par les HBPM fait que le TCA est peu ou pas allongé. L inhibition de la thrombine par l HNF entraîne un allongement du TCA automatisable et simple corrélation entre allongement du TCA et l efficacité anti-thrombotique principe : mesure du temps de coagulation d un plasma décitraté déplaquetté en présence de céphaline (phospholipides) et de CaCl2et après addition d un activateur de la voie intrinsèque tous les réactifs ne sont pas sensibles de façon identique à l activité anticoagulante de l HNF : - kaolin : activateur à éviter pour la surveillance de l HNF - silice : bonne sensibilité à l héparine (APTT) il faut connaître la sensibilité de son réactif à l héparine standard expression du résultat par ratio TCA malade / TCA témoin TCA témoin : temps de coagulation de 50 plasmas PDF, moyenne statistique pools commerciaux existent mains de moins bonne qualité détermination du TCA témoin réalisé pour chaque changement de lot de réactif Hééppaarri innee sst taannddaarrdd 2

3 allongement du TCA lors d un traitement par HNF : - en traitement curatif : zone habituelle d anticoagulation doit viser un TCA entre 2 et 3 x le témoin - zone thérapeutique doit être déterminée par chaque laboratoire en mesurant TCA d un plasma normal chargé en héparine à différentes concentration (0,3 à 0,6 UI / ml) avec l appareil utilisé Limites du TCA : - déficit constitutionnel en facteurs de la voie intrinséque (f 12, 11, 9 et 8), - déficit en facteurs 2, 5 et 10 mais diminution du TP - anticoagulant circulant antiprothrombinase, - hypofibrinogénémie < 1 g / L ou > 6 g / L - résistance biologique à l héparine : TCA s allonge peu malgré l augmentation progressive de l héparine. Dans ce cas, la mesure de l héparinémie est en désaccord avec le TCA. Peut s expliquer par un taux élevé de f 8 (syndrome inflammatoire) qui raccourcit le TCA donc surveillance de l activité anti-xa est préférable. b. Mesure de l héparinémie : mesure de l activité antithrombine (anti-iia) méthode chronométrique : technique simple, basée sur un temps de thrombine pais approximatif et peu reproductible méthode chromogénique : plus précise, nécessite une automatisation utilisée pour HNF et HBPM c. Mesure de l héparinémie : activité anti-xa méthode chronométrique basée sur le TCA : moins sensible que méthode chromogénique - 1 er temps : inhibition de facteur Xa : Xa bovin + plasma malade à 37 C - 2 ième temps : incubation 2-3 min à 37 C, le facteur Xa résiduel est mesuré en présence de céphaline et de calcium - L expression des résultats en rapport M / T est préférable méthode chromogénique : méthode de référence - mise en évidence de la concentration plasmatique d héparine (HBPM ou HNF) par mesure de son effet potentialisateur de l action anti-xa antithrombine III dépendante - un substrat chromogène du facteur Xa et du facteur exogène Xa (Xa bovin) sont ajoutés au plasma - complexe ATIII-héparine présents dans le plasma provoquent une inactivation du facteur Xa et la diminution de l hydrolyse de son substrat Hééppaarri innee sst taannddaarrdd 3

4 - l hydrolyse du substrat sera inversement proportionnelle à la concentration du complexe ATIII-héparine. DO obtenue à 405 nm est inversement proportionnelle à la concentration de l héparine - substrat synthétique les plus utilisés : S2222 et CBS étalonnage est extrêmement important gamme étalonnage renouvelées à chaque changement de lot plasma + substrat chromogène Hydrolyse du substrat par Xa Inhibition du Xa par complexe plasmatique héparine-at III à l équilibre de la réaction, DO obtenue est inversement proportionnelle à la concentration d héparine d. Temps de thrombine : - mesure du temps de coagulation d un plasma décalcifié après addition de thrombine - allongé dans un traitement curatif par HNF (>120 sec) - facultatif dans la surveillance, TT > 120 sec, témoin d une héparinothérapie curative il est possible de surveiller héparinémie par le TT e. Surveillance d un traitement préventif : - pas de surveillance systématique du TCA et de l héparinémie pour la prévention risque très faible (5000 UI x 2) - indispensable pour la prévention du risque élevé : TCA doit être 1.5 à 2 fois le témoin - plaquettes : 2 fois par semaine pendant 21 jours puis 1 fois par mois Hééppaarri innee sst taannddaarrdd 4

5 f. Surveillance d un traitement curatif : nature de l héparine voie administration heure de prélèvement résultat biologique HNF IV perfusion continue sans importance TCA : 2 à 3 fois témoin HNF (calciparine) SC 2 à 3 injections par jour à mi-chemin entre 2 injections anti-xa : 0.35 à 0.7 UI / ml ou 0,2 à 0,5 UI / ml TT > 120 sec - Contrôle du TCA 4 à 6 heures après chaque modification de posologie - contrôle des plq : 2 fois par semaine pendant 21 jours puis 1 fois par mois pour surveiller la TIH (survient entre le 6 et 21 jour de traitement, diminution de 40 % du taux de plaquettes initial) - TCA et héparinémie 1 fois par jour Risque faible : pas ajustement du TCA Risque élevé : TCA = 1,5 à 2 fois le témoin g. Surveillance d un traitement préventif : SC Hééppaarri innee sst taannddaarrdd 5