Essais thérapeutiques. Compléments d épidémiologie. Essais de différence ou de supériorité (rappel)

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Monique Gervais
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1 Essais thérapeutiques Compléments d épidémiologie Plan : Essais d équivalence clinique ou essais de non infériorité Essais en cross over ou essais croisés D. Neveu Compléments épidémiologie DCEM2 DCEM3 : Expression des résultats des essais thérapeutiques Essais de différence ou de supériorité (rappel) Essais d équivalence clinique ou essai de non infériorité population échantillon global Randomisation du traitement Nouveau traitement Traitement de référence efficacité NT >? efficacité TR

2 Essais d équivalence clinique ou essai de non infériorité Randomisation du traitement Nouveau traitement population échantillon global Traitement de référence Facilité d utilisation NT > Facilité d utilisation TR Coût NT < Coût TR avantages Tolérance NT > Tolérance TR efficacité NT non inférieure efficacité TR? Essais d équivalence clinique ou essai de non infériorité Essais d équivalence clinique essais de bioéquivalence Bio-équivalence: paramètres pharmacocinétiques et vraie équivalence équivalence clinique: accepter efficacité potentiellement moindre du nouveau traitement compte tenu de ses avantages Justification d un essai d équivalence clinique Avantages du nouveau traitement Effets secondaires - fréquents ou graves Utilisation plus facile (voie d administration) Lourdeur du traitement + faible Traitement médical / chirurgical Coût + faible Perte d efficacité consentie au regard de ces avantages => nouveau traitement non inférieur => seuil de non infériorité Formulation des hypothèses H0: l efficacité du nouveau traitement est inférieure à celle du traitement comparatif H1: l efficacité du nouveau traitement par rapport à celle du traitement comparatif n est pas inférieure à un seuil que l investigateur juge acceptable. Choix du seuil Plus grande perte d efficacité consentie par rapport au traitement de référence, étant donnés les autres avantages du traitement Attention (LCA) : seuil ne doit pas être trop tolérant Résultats sous forme d intervalle de confiance unilatéraux Nouveau trt plus efficace IC95% unilatéraux Perte d efficacité consentie Seuil de non infériorité 1 Nouveau trt moins efficace Non-infériorité RR Infériorité non exclue Conclusion basée sur comparaison de borne supérieure de l IC avec le seuil de non infériorité si borne > de l IC < seuil : conclusion de non infériorité si borne > de l IC > seuil : non infériorité pas mise en évidence

3 Biais spécifiques Tout ce qui va entraîner une moins grande différence d efficacité entre les 2 traitements comparés => rejet de H0 Efficacité du traitement de référence altérée Administration incorrecte (dose) Choix des patients: traitement efficace Beaucoup d arrêts de traitement dus à des effets indésirables Efficacité du nouveau traitement renforcée par traitements concomitants Méthodologie pour éviter les biais Essai contrôlé randomisé en double aveugle Traitement de référence : efficacité pas altérée Pas de traitement concomitant CJP: clinique, objectif : choix du (des) seuil(s) de non infériorité validité de l essai : interne avec 3 e bras placebo ou externe (confrontation essais antérieurs) : nouveau traitement doit être meilleur qu un placebo Minimiser les perdus de vue, écarts au protocole, et arrêts prématurés du traitement (<10%) Analyse en ITT complétée par analyse per protocole Rappel Type population analysée ITT (Intent-To-Treat) en intention de traiter Tous les patients dans le bras de randomisation quel que soit leur devenir (pas forcément traités). Essais croisés (en cross-over) PP (Per-Protocole) Suivant le traitement réellement attribué PP = ITT, si tout se passe suivant le protocole

4 Essais croisés (en cross-over) Définition: tous les patients reçoivent tous les traitements administrés à des périodes successives dont l ordre est randomisé Patients 1,2,5 Placebo Traitement actif Essais croisés Avantages Réduction de la variance si corrélation positive σ X Y = σ X + σy 2 ρσ Essai plus puissant que essai à bras parallèles à effectifs égaux X σ Y Patients 3,4,6 Traitement actif Période 1 Placebo Période 2 temp s Nombre de sujets nécessaires: moindre que dans essai à bras parallèles Ex: ρ = 0,5 => 4 fois moins de sujets Essais croisés Limites (LCA) Critère de jugement (CJ) doit être mesuré à plusieurs reprises : CJ intermédiaire Ex : Pression artérielle, créatininémie Effet du traitement doit être réversible Disparition des effets rapide Efficacité d apparition rapide Il faut une période de lavage pharmacocinétique et pharmacodynamique ( wash-out ) entre les 2 périodes d administration du traitement pour comparabilité Maladie doit être stable: chronique, évolution stable Pas d interférence entre ordre d administration et effet des traitements => pas d interaction Nombre de perdus de vue limité en première période Sinon perte des informations de la première période Essais croisés S utilisent aussi pour les essais sur les organes doubles Attention : le traitement ne doit pas avoir d effet systémique Ex : Ophtalmologie Test des 2 traitements chacun sur un œil en randomisant l œil Ex : dermatologie Test des 2 traitements chacun sur un des hémicorps en randomisant l hémicorps

5 Expression des résultats des essais thérapeutiques Essai : étude prospective => incidence (R) = risque absolu Ex : événement décès ou survenue d un IdM Mesures relatives Risque relatif: RR RR = risque (traitement étudié)/ risque (traitement contrôle) traitement étudié (6 mois) 8% de décès, traitement contrôle : 15% RR = Rt / Rc = 0,08 / 0,15 = 0,53 Effet bénéfique si RR < 1 Effet délétère si RR > 1 Réduction relative de risque: RRR RRR = (Rc Rt) / Rc = 1 RR Exemple : RRR = 1 O,53 = 0,47 Le traitement étudié entraîne une réduction relative de risque de décès de 47% par rapport au traitement contrôle Effet bénéfique si RRR > 0 Effet délétère si RRR < 0 Critère de jugement binaire ou donnée de survie Mesures absolues (1) Réduction absolue des risques: RAR RAR = R T R C RAR = 0 absence d effet du traitement Interprétation clinique: Nombre moyen d événements évités ou induits (selon signe - ou +) pour 100 (ou 1000) patients traités Ex. : RAR = 0,08 0,15 = - 0,07 soit 7% effet bénéfique (signe -) : pour 100 patients traités pendant 6 mois, le traitement évite la survenue de 7 décès pendant 6 mois Critère de jugement binaire ou donnée de survie Mesures absolues (2) «Number needed to treat» : NNT (Guyatt 1994 EBM) NNT = 1/ RAR Interprétation: Nombre moyen de sujets à traiter pour éviter ou induire (selon signe - ou +) un événement Réduction en moyenne de la probabilité des patients de présenter un événement Ex. : NNT = 1 / - 0,07 = - 14 Il faut traiter en moyenne 14 patients pendant la période de suivi de l essai pour éviter (signe -) 1décès Remarque: Pas d individualisation du bénéfice

6 Quel indice choisir? OR (binaire) Bénéfice relatif RR RRR Critère de Jugement binaire ou survie RAR Bénéfice absolu NNT Quel indice choisir? Bénéfice relatif (RR, OR,RRR) explicatif Caractéristique du traitement Intéresse chercheur Intéresse prescripteur et décideur de santé publique Bénéfice absolu (RAR, NNT) pragmatique Caractéristique d une situation (traitement, patient, durée) Reflète importance du bénéfice par rapport au risque de base Intéresse prescripteur et décideur de santé publique Ex: RRR: 30% réduction importante mais Pertinence clinique? R b =50% => RAR=15% R b =5% => RAR=1,5% Pertinence clinique dépend du risque de base Quel indice choisir? Comparaison d essais Bénéfice relatif : RR, OR, RRR Bénéfice absolu : NNT Comparaison à risque de base identique Standardisation du NNT sur risque de base R b NNT = R b 1 ( RR 1) Balance bénéfice- risque Estimée pour une situation donnée bénéfices efficacité NNT pour éviter un décès risques tolérance NNT pour induire un événement indésirable Balance bénéfice/ risque x décès évités pour y événements indésirables induits

7 Balance bénéfice- risque Exemple: ECR évaluant efficacité d un traitement d un an par βbloquant chez des patients venant de faire un IdM. Efficacité : survie βbloquant réduit risque de décès d un quart => RRR=0,25 Traitement d un an par βbloquant cause fatigue cliniquement importante chez 10% patients Résultat valide et précis: (étude bien menée de forte puissance sans biais majeur) Balance bénéfice- risque Exemple : Cas clinique: Monsieur X, 75 ans après IdM, faisant peu d exercice physique, avec de fréquentes extrasystoles ventriculaires, ne désirant pas arrêter de fumer Bénéfice: Risque de décès dans l année après IdM élevé: R = 0,1 R βbloquant = R* (1-RRR) = 0,1*(1-0,25) = 0,075 RAR= R βbloquant R = 0,075-0,1 = - 0,025 NNT=1/ -RAR=1/-0,025 = - 40 Il faut traiter en moyenne 40 patients de ce type pour repousser d un an le décès chez un patient Risque: risque de fatigue cliniquement importante sous βbloquant : 0,1 R= 0 et R βbloquant = 0,1 RAR = 0,1 => NNT = 1/ RAR = 1/0,1 = 10 Quand on traite 10 patients on induit une grosse fatigue en moyenne Balance bénéfice-risque : 1 décès repoussé pour 4 fatigues Application : traitement par βbloquant. Si fatigue: arrêt du traitement

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