MYELOFIBROSES EXPLORATIONS ET THERAPEUTIQUES MEDICALES

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1 MYELOFIBROSES EXPLORATIONS ET THERAPEUTIQUES MEDICALES

2 LE DIAGNOSTIC MFP MF post TE/PV Préfibrose? Diagnostic différentiel : autres causes de MF

3 MALADIE DES SYNONYMES leucémie ostéosclérotique anémie leucoérythroblastique splénomégalie chronique avec anémie et myélémie splénomégalie avec sclérose de la moelle osseuse métaplasie érythromyéloïde hépatosplénique avec myélofibrose maladie érythroblastique de l'adulte anémie splénique myéloïde (Vaquez et Aubertin, 1904) érythroblastose chronique de l'adulte anémie splénique érythromyéloide anémie avec myélémie et splénomégalie leuco-érythroblastose splénomégalie myéloïde chronique de Chevallier myélose aleucémique mégacaryocytaire panmyélose splénomégalique chronique de Bénard splénomégalie myéloïde avec myélocythémie de Rathery splénomégalie érythroblastique ou érythromyéloïde splénomégalie myéloïde mégacaryocytaire de Favre, Croizat et Guichard myélofibrose chronique idiopathique myélofibrose primitive

4 EPIDEMIOLOGIE MFP (parmi SMP phi nég) = Agés âge médian au diagnostic : 65 ans (mais 20 % < 55 ans dont 1/2 < 45 ans) + Rare incidence : 4 à 7/10 6 /an + Grave médiane de survie : 5 à 6 ans MF post TE/PV? 10% à 15 ans

5 MFP : PARTICULARITES PARMI les SMP Myélofibrose cytopénies BOM Hématopoïèse extramédullaire splénomégalie ++ Hyperproduction de cytokines signes généraux

6 Circonstances de découverte souvent fortuite Anémie Splénomégalie ± douleurs, compression Anomalies de l hémogramme manifestations + rares: signes généraux (amaigrissement, sueurs, t ), crises de goutte, thrombose, douleurs osseuses, syndrome hémorragique

7 CLINIQUE Splénomégalie constante ± symptômes liés (douleurs, compression) Hépatomégalie 1/2 ; pas ADP Signes généraux : «constitutionnels (B)» ( amaigrissement, sueurs, Ht ) autres ( prurit, asthénie ) Manifestations + rares - crises de goutte - douleurs osseuses - thromboses - syndrome hémorragique

8 BIOLOGIE: l hémogramme anomalies quantitatives et qualitatives des 3 lignées Rouge anémie (3/4) dacryocytes (déformation des GR) érythroblastes Blanche hyperleucocytose modérée (10 à /l) myélémie blastes (peu) monocytes normaux Plaquettes taux ( N 1/2, 1/4, 1/4 ) anomalies

9 Hématie en larme = dacryocyte

10 BIOLOGIE : autres LDH Myélogramme : échec ou pauvre Biopsie médullaire : indispensable

11 MFP : histologie médullaire constante : anomalies MGK + néo-angiogenèse + MF dans la MFP classique Grade Description de la fibrose Quantification Tissu hématopoïétique 0 fibres éparses dans toutes les directions sans chevauchement ni croisement < 2 x limite normale supérieure (N) hyperplasie myéloïde globale (densité 5/5) mégacaryocytes dystrophiques, néovaisseaux, sinus dilatés I II III Densification du réseau de réticuline avec renforcement périvasculaire, assez nombreuses intersections réseau réticulinique dense avec fréquentes intersections. quelques faisceaux fibreux collagènes avec néo-ossification limitée par plages réseau réticulinique très dense, faisceaux collagènes abondants et épais, anastomosés ; néoossification 2-5 x N hyperplasie myéloïde globale (densité 4-5/5) mégacaryocytes dystrophiques, néovaisseaux, sinus dilatés 6 x N moelle encore riche (3/5) mais dissociée par les travées parallèles de fibrose collagène. > 6 x N Néo-ossification anarchique délimitant des cavités contenant fibrose dense + îlots myéloïdes résiduels dystrophiques

12 Biopsie médullaire: MF grade I Coloration argentique Hyperplasie médullaire + fibrose réticulinique

13 Biopsie médullaire MF Grade II Apparition d une fibrose collagène // diminution de la richesse

14 BM : ostéosclérose Grade III Moelle pauvre, désorganisée, néo-ossification

15 Critères diagnostiques PVSG 1. splénomégalie 2. fibrose > 1/3 de la surface de la BOM 3. érythromyélémie 4. absence d augmentation du VGT 5. absence de chromosome Philadelphie

16 AIDES AU DIAGNOSTIC CD 34+ circulantes: habituellement élevé(> /l) (+ intérêt suivi) Caryotype (sang ++ car MO souvent diluée): 40% anomalies clonalité mais non spécif (++ pronostic) Mutations ++ mais ni nécessaire ni suffisant JAK2 v617f (découverte en 2005) : + dans 50% des cas MPL : + dans 10% des cas CALR (découverte fin 2013): + dans 1/3 des cas (Les mutations de JAK2, MPL et CAL-R sont mutuellement exclusives) Radio : isotopes, IRM, TEPscan

17 Cellules CD34+ Progéniteurs immatures Cellules médullaires, migration dans le sang Quantification par cytométrie en flux Normalement moins de 10/mm 3 Myélofibrose : augmentation constante Rôle dans la métaplasie myéloïde Intérêt du suivi : indice prolifératif, risque de TA

18 Caryotype des progéniteurs hématopoïétiques Analyse sur cellules sanguines (myélémie,mo pauvre) Anomalies clonales non récurrentes 35 à 40% des cas Pas de Phi del(20q) del(13q) trisomie 1q, trisomies 8, 9,21 del 5q del(6p) translocations

19 MYELOFIBROSE PRIMITIVE(MFP) critères OMS 2008 Critères majeurs (obligatoires) 1 histologie médullaire : anomalies des mégacaryocytes et fibrose réticulinique ou collagène optionnelle* ou hypercellularité 2 exclusion des autres SMP (PV, LMC), SMD et autres patho myéloïdes 3 marqueur de clonalité : caryotype, Jak2, c-mpl.. ou absence avérée d autre étiologie de myélofibrose Critères mineurs (2 au moins) 1 anémie 2 splénomégalie palpable 3 érythro-myélémie 4 augmentation des LDH

20 MYELOFIBROSE SECONDAIRE post PV/post TE (critères IWG-MRT: Barosi et al.leukemia 2008) 2 critères obligatoires: 1. diagnostic préalable de PV / TE selon critères OMS fibrose grade 2 à la BOM Critères additionnels: 2/4 pour MFpostPV 2/5 pour MFpostTE 1. Hb: ppv: anémie ou absence prolongée de besoin de saignées (en l absence d un traitement cytoréducteur)ou de traitement cytoréducteur pour l érythrocytose pte: diminution de l hémoglobine de 2 g/dl à partir d un taux de base 2. Erythromyélémie 3. Splénomégalie : augmentation 5 cm ou apparition 4. symptôme constitutionnel : amaigrissement >10% / 6 mois, sueurs nocturnes, fièvre inexpliquée (>37.5 C) 5. pte : augmentation des LDH

21 PREFIBROSE (Thiele J et al, classification OMS 2001) Entité décrite à partir de séries allemandes de thrombocytoses avec BOM présentation clinicobiologique initiale similaire TE BOM - anomalies médullaires des MGK TE - absence de fibrose médullaire (ou grade 1) similaire TE évolution fréquente MFP classique mais inconstante problème ++ de reproductibilité du diagnostic diagnostic différentiel avec TE difficile sans BOM d autant que thrombocytose initiale fréquente dans la MFP Intérêt pratique de la distinction?

22 Thrombocytémie / MFP pré-fibrotique Cellularité normale augmentée Mégacaryocytes abondants, grande taille très abondants, dystrophiques, lobulation nucléaire en taille hétérogène, clusters ++, ramure de cervidé noyau boursouflé, nuageux Fibrose absente non significative <2N

23 CAUSES DE MYELOFIBROSE Hémopathies myéloïdes hématologiques Hémopathies lymphoïdes non hématologiques SMP Myélofibrose primitive PV TE LMC SHE Mastocytose systémique SMD et SMD/SMP LMMC AR, syndrome 5q- Hémopathies aiguës LAM7, myélofibrose aiguë Histiocytose maligne Leucémie à Tricholeucocytes Maladie de Hodgkin Myélome Maladie de Waldenström Extension médullaire de LNH Autres : tt par analogue TPO malignes Carcinome métastatique immunologiques Myélofibrose auto-immune (lupus systémique, ) métaboliques hyperparathyroïdie rachitisme ostéodystrophie rénale infectieuses VIH leishmaniose viscérale tuberculose autres maladie de Paget maladie des plaquettes grises

24 DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL (EMC Paris,2008, Hématologie, B-60) essentiellement les SMD et les formes frontières SMD/SMP avec myélofibrose d autant que mutation JAK2 possible(rare) LMMC - Splénomégalie - GB avec myélémie et monocytose>1000/mm3 - Richesse médullaire, dysplasie au myélogramme Myélodysplasie avec myélofibrose - Anémie, splénomégalie modérée ou absente - Cytopénies, hématies peu déformées, CD34 normales - Anomalies cytogénétiques communes mais de fréq ( del5, del7) Autres métastase médullaire cancer: AEG, splénomégalie discrète, thrombopénie Myélofibrose aigüe (LAM7?) : +/- blastes sg et MO; évolution rapide Myélofibrose auto immune : contexte ; bon EG; cortico S

25 Tableaux atypiques Clinique -évolution rapide de la maladie -absence de splénomégalie -adénopathies NFS -hémoglobine normale ou élevée -monocytose sanguine > /l -pancytopénie ou thrombopénie sévère -absence d hématies en larme, d érythromyélémie Myélogramme : riche +/- dysplasie

26 CONCLUSION Diagnostic souvent facile : suspiçion sur clinique et NFS BOM confirme Si tableau atypique: JAK2 V617F,mpl, CalR CD 34 + Cytogénétique imagerie

27 EVOLUTION ET PRONOSTIC

28 EVOLUTION Longévité très variable 1 à 25 ans (médiane 5,5) Thromboses et complications cardiovasculaires Hémorragies et infections Hypertension porte Foyers d hématopoïèse ectopiques Cachexie Transformation aiguë

29 1 Survie globale (1054 patients) M = 69 mois CERVANTES F, DUPRIEZ B & al., BLOOD Mars 2009;113: Months 95% CI Survivor function

30 Survie globale (Cervantes et al ; BLOOD 2009) (Cervantes F et al ; JCO 2012) mois = 5,7 ans 6,5 ans.4.3 4,6 ans Months 95% CI Survivor function 1054 pts diag 1980 à pts diag 1980 à 2007 Probable augmentation progressive de la survie

31 Score de Lille 2 paramètres défavorables (au diagnostic) - Hb < 10g /dl - Leuco < ou > /l (Dupriez et al, Blood 1996) 3 groupes avec médiane survie : 0 facteur (47%): 93 mois*(112 / 50) 1 facteur (45%): 26 mois 2 facteurs (8%): 13 mois + caryotype dans faible risque*

32 SCORE INTERNATIONAL : IPSS (CERVANTES F et al., BLOOD 2009 ) 1054 patients Médiane de survie : 69 mois Facteurs de risque au diagnostic 1. âge 65 ans 2. Hb < 10g/dl 3. leucocytes /l 4. blastes 1% 5. signes généraux Risque TA augmenté Risque Nb. fact Nb pts(%) Survie(mois) Décès(%) Faible % Intermédiaire % Intermédiaire % Elevé %

33 AUTRES FACTEURS PRONOSTIQUES Au diagnostic : - Anomalies cytogénétiques (Hussein.Blood 2010) : «favorables»(20q-,13q-,tri9) / défavorables - Dépendance transfusionnelle (Tefferi. Am J Haematol 2010) - Thrombopénie (Morel.Blood2010) Durant l évolution (modèles «dynamiques»): - DIPSS (Passamonti.Blood 2010) : critères de l IPSS valables durant l évolution ( avec Hb compte double) - DIPSS plus (Gangat.JCO 2011) : +3 critères Plaquettes<100000/mm3 Dépendance transfusionnelle Caryotype défavorable:+8,-7/7q-,i(17q),inv(3),-5/(q-,12p-,11q23,complexe Sur l acutisation : hyperleucocytose, caryotype, thrombopénie a

34 SCORES PRONOSTIQUES INTERNATIONAUX (Reilly JT et al.bjh 2012) risque TA augmenté

35 IPSS dans les MF secondaires PV/TE (Hernández-Boluda J & al. Haematologica 2014;99:55-57) pas de valeur discriminante de l IPSS (sauf élevé)

36 TYPE DE MUTATION VECTRICE (Rumi E & al, Blood 2014;124: ) Vu ce matin 617 patients; suivi médian 3,5 ans p < 0,001 p < 0,001 Triple négatifs CALR p = 0,009 MPL JAK2 CalR2 CalR1 JAK2V617F Signification pronostique indépendante des scores IPSS et DIPSS Bon pronostic limité à CalR type1

37 MUTATIONS ADDITIONNELLES (Vannucchi A & al. Leukemia 2013) 852 patients Mutation EZH2, ASXL1, SRSF2, IDH1/2 : "High Molecular Risk HMR Non mutés: "Low Molecular risk LMR HR= 2.29 (p<0.0001) 148 mois (52-243) HMR est péjoratif sur la survie au diagnostic (vs IPSS) en cours d évolution (vs DIPSS+) ASXL1 & IDH1/2 prédictifs de TA 81 mois (62-99) HMR LMR

38 NOMBRE DE MUTATIONS (Guglielmelli P. Leukemia 2014) Impact sur survie globale (indpdt IPSS/DIPSS+) et survie sans leucémie 31% HMR (sur 797 MFP) - 1 seule (3/4 cas : 23,6 %) survie 7 ans - 2 ou + (1/4 cas : 7,4%) survie 2,6 ans Courbe des patients «peu graves» (IPSS faible et intermédiaire1) 20,2 ans 11,3 ans 3,2 ans

39 Vers un score clinico-moléculaire? (Rumi E et al. Blood 2014) HMR>2 = 2 points (HMR<2 = 1)

40 M(mutation enhanced)-ipss Vannuchi & al, ASH 2014, #405 Facteurs adverses âge>60 Hb<10 plaquettes <200g/L signes constitutionnels, mutation JAK2 ou MPL triple négatifs mutation ASXL1 mutation SRSF2 Le caryotype conserve une valeur pronostique indépendante (G-PSS)

41 TRAITEMENT (hors greffe) METHODES

42 TRANSFUSIONS Concentrés érythrocytaires phénotypés (polytransfusés) Splénomégalie : Taux d Hb surestime l anémie ( hypervolémie ) seuil de décision basé sur la clinique séquestration splénique réduit le rendement transfusionnel Transfusions répétées complications cardiovasculaires (variations hémodynamiques) surcharge en fer (traitement chélateur?)

43 Agents Stimulant l Erythropoïèse DANAZOL (DANATROL ) (hors AMM) mg/jour (PO) - réponse :1/3 sur anémie; tardive (6 mois) 1/2 sur thrombopénie; plus rapide(3 mois) ERYTHROPOIETINE ( hors AMM) - 30 à unités /semaine (SC) - réponse: 1/3 (à 2 mois) ; durée médiane 12 mois facteurs prédictifs : anémie modérée, EPO sg < 125 U/l (ou 500) CORTICOTHERAPIE : 1/3 mais dépendance

44 MYELOSUPPRESSEURS HYDROXYUREE (500 mg à 1g/j) ( le seul ayant AMM en France avant ruxo ) bien toléré et rapide réversibilité 1/3 réponse sur la splénomegalie et très bonne réponse sur leucocytose et thrombocytose réponse sur signes généraux limitée PIPOBROMAN et MELPHALAN (po) : leucémogène MERCAPTOPURINE (PO) qd thrombocytose CLADRIBINE ( 5 mg/m2/j x 5 j,mensuel ) 20-30% réponse sur splénomégalie ( +/- sur cytopénies) hématotoxicité++ intéressant avant splénectomie ou après (pour hépatomégalie)

45 INTERFERONS Pas d AMM Effet précoce (<3 mois) sur les signes prolifératifs différé 6 mois) sur l anémie IFN α recombinant : nombreux abandons pour effets indésirables Peg-IFN α-2a (Pegasys ) (rémissions moléculaires dans la PV (KILADJIAN JJ et al. Blood 2008) ) Faible dose : 45 à 90 µg en 1 injection SC par semaine tolérance correcte 30 à 50 % de réponses (RP /CI) selon l indication (IANOTTO JC & al. BJH 2013) corrélée à taille de la rate :++ si SM < 6 CM

46 IMiDs (immunomodulateurs) Faible dose+/- cortico THALIDOMIDE (Mesa et al.blood 2003 ; Marchetti et al.jco2004) : 50 mg/j + cortico - Réponse sur anémie et thrombopénie (30%) ; précoce (<3 mois) très limitée sur splénomégalie - Toxicité: non hématologique (neuropathie) (Avis final ANSM : preuves d efficacité insuffisantes) LENALIDOMIDE (Quintas-Cardama A et al.jco 2009 ; Mesa R et al.blood 2010) : 10 mg/j - Réponse limitée sur cytopénie meilleure sur splénomégalie (30-40%) ++ si del 5q ( RC, clone jak2 et fibrose) - Toxicité : hématologique++ POMALIDOMIDE : réponse sur cytopénie dans phase II, non confirmée dans phase III ( pas sur splénomégalie) -

47 Indications : diminuent SPLENECTOMIE Splénomégalie volumineuse symptomatique (compressive, douloureuse) et résistante aux cytostatiques Hypertension porte : Anémie ou thrombopénie réfractaires ( argumentation isotopique souhaitable) (prégreffe?) Contre-indications : Etat général dégradé, CIVD, thrombocytose, profil isotopique d aplasie médullaire Résultats (sur 223 patients TEFFERI A & al. Blood 2000) Mortalité post-opératoire : 5 à 10% Complications précoces: 30% / tardives :HM, TA (?) ++plaq Amélioration sympt constante / Réponse anémie : 1/3 à 1/2 à 1 an

48 RADIOTHERAPIE Irradiation splénique (FEDERICO M & al. Hematology Reviews 2009) - Si contre-indication à la chirurgie - Dose très faible : 2Gy en 10 séances sur 2 semaines - Réponse courte durée(durée médiane 6 mois)/ réutilisable -Toxicité hématologique surtout si cytopénies ++ Autres foyers d hématopoïèse extra-médullaire (TEFFERI A, The Oncologist 2003) - Rachis, plèvre, péritoine, sarcomes granulocytaires - Poumons en cas d HTAP par métaplasie myéloïde

49 INHIBITEURS DE JAK Non sélectifs de JAK2 V617f, +/- de jak2 (+/- jak1,flt3 efficacité et toxicité) Efficacité ++ sur splénomégalie(1/2) et SG (2/3) pas sur cytopénies (sauf momelotinib sur anémie) peu sur GB et plaquettes / peu ou pas sur MF et charge allélique sur la survie : ruxo chez haut risque Toxicité hémato (Hb et plaq) extrahémato : digestive,neuro (rares grades >2) infectieuse syndrome de rebond à l arrêt coût

50 SURVIE dans les ETUDES COMFORT I et II Allongement de survie : dans les conditions des études ++ ( graves, ECOG 2, SM 5cm, plaq /mm3) COMFORT II : Survie à 3,5 ans - Réduction du risque de décès de 42% - [HR] =0.58; p = 0,022 Malgré le cross over - Pas plus de transformation leucémique

51 Approbation ruxolitinib Europe MF primitive ou secondaire Splénomégalie et/ou USA MF primitive ou secondaire Risque intermédiaire ou élevé symptômes Pas de notion de pronostic Pas de notion de splénomégalie ni de symptômes En pratique: PO, 2 prises par jour ; 15 mg ou 20 mg x 2 en fonction plaquettes ; Bonne tolérance ; Suivi NFS en raison anémie et thrombopénie

52 TRAITEMENTS EPIGENETIQUES DNA hyperméthylé dans la MFP et augmentation d activité des histone dé-acétylases / intérêt in vitro Déméthylants: Azacytidine chez des patients réfractaires ou de mauvais pronostic :efficacité clinique modeste (QUINTAS-CARDAMA & al, Leukemia 2008) mais intérêt dans SMD sur SMP Décitabine également décevant Essais d inhibiteurs HDAC en cours (+ déméthylants?) Essais d inhibiteur de mtor

53 Avenir : associations thérapeutiques

54 INDICATIONS THERAPEUTIQUES de Bousser à la greffe «dans cette affection,il y a peu de traitements utiles mais il y en a de nuisibles» (Bousser,Le Sang,1952)

55 COMPLEXITE THERAPEUTIQUE CYTOPENIES : Anémie++ / Neutropénie / thrombopénie MYELOPROLIFERATION : Splénomégalie/Hyperleuco et thrombocytose /Autres foyers d hmp ectopique SIGNES D EVOLUTIVITE PHASE AIGUE Présentation et évolution variables Intrication âge et comorbidité / toxicité ttt et évolution maladie critères de réponse difficiles à établir rapport bénéfice / risque délicat

56 OBJECTIFS THERAPEUTIQUES CRITERES NON PRONOSTIQUES Rate : taille(>10cm) et/ou symptômes Autres signes généraux (prurit,asthénie ) Thrombocytose CRITERES PRONOSTIQUES Signes constitutionnels (amg,sueurs,ht ) Anémie Hyperleucocytose Thrombopénie améliorer symptômes et qualité de vie diminuer ou ne pas augmenter le risque de TA améliorer la survie?

57 PRISE EN CHARGE de la MYELOFIBROSE Bénéfice Haut risque Allogreffe Faible risque Observation Traitements classiques Traitements investigationnels Risque Risk 57

58 TRAITEMENT (EMC Paris,2008, Hématologie, B-60; Tefferi.Blood 2011) de la SPLENOMEGALIE Myélofreinateurs Interféron IMiDs Splénectomie Radiothérapie splénique Anti JAK2 des SIGNES GENERAUX de l ANEMIE rechercher et traiter toute autre cause transfusion de concentrés érythrocytaires corticostéroïdes Androgènes ( danazol ) agents stimulant l érythropoïèse Thalidomide et autres Imids splénectomie dans certains cas Interféron Corticothérapie Myélofreinateurs Anti jak2

59 INDICATIONS pour SPLENOMEGALIE (et myéloprolifération *) Rate>10cm et/ou symptomatique ; Hyperleucocytose ; thrombocytose (//ET) Ttt médical : 1. Myélosuppresseurs*: hydroxyurée si myéloprolifération isolée et pas ou peu thrombopénique 2. α Interferon* si myéloproliferation, sauf rate volumineuse, avec cytopénies 3. Inhibiteurs JAK2 si myéloprolifération,sans cytopénie sévère, et avec symptômes généraux ++ ( score int 2 or élevé : 1ére intention ) Autres : 1. Splénectomie si échec des autres 2. Radiothérapie si contreindication splénectomie ou autres sites HEM

60 INDICATIONS pour ANEMIE (et thrombopénie*) (Tefferi.Blood 2011;Reilly et al.bjh 2012) Non spécifique: Chercher et traiter toute cause notamment carence Transfusion Ttt médical: 1. Erythropoiétine si taux Epo sérique bas et rythme transfu faible 2. Androgènes ( danazol )* si thrombopénie associée 3. Corticoïdes* si thrombopénie isolée 4. Immunomodulateurs (Imids)* si échec des autres 5. α Interferon* si myéloprolifération associée(sauf splénomégalie très volumineuse) Splénectomie* si échec des autres * pas d indication de ruxolitinib pour les cytopénies

61 TRAITEMENT des COMPLICATIONS - Infarctus spléniques : glace /antalgiques / spasfon - Surcharge en fer : chélateurs? - Goutte - Douleurs osseuses - Acutisation : attitude palliative +/- hypométhylant sauf si greffable (induction type LA avant greffe)

62 Choix: intrication pronostic / symptômes / terrain Faible Asymptomatique > Surveillance (IFN?) Symptomatique > ttt suivant symptômes > pas allogreffe / pas JAKi 1ére int Intermédiaire 1 1 facteur adverse Asymptomatique ± signes autres que SG : idem Signes généraux SM -----> JAKi (1ére int?) Anémie > ASE, imides Envisager greffe anti-jak si sujet jeune et dépendance transfusionnelle ou facteurs prédictifs de TA : GB, blastes, plaq, caryo ou mutation défavorable Int. 2 ou élevé Greffable? Oui : Greffe JAKi 2 facteurs adverses souvent signes généraux Non : JAKi 1ére int ( ++ si SG / SM) TTT Anémie / Essai clinique

63 CONCLUSION Maladie rare et complexe mais de mieux en mieux comprise Plus de traitements disponibles,+ ciblés mais coûteux Amélioration survie chez malades + récents ( déjà avant JAKi ) impact d une meilleure prise en charge? Encore nombreuses interrogations : physiopathologie (évènement primitif?...) et thérapeutique (modes d action, associations ) Suivi étroit des patients (évaluation pronostique) nota jeunes (groupage fratrie, bilans cliniques et bio réguliers) Attention au retard de l indication de greffe ( aucun ttt ne réduit le risque de TA )