«Nouveaux anticoagulants» (NACO)= anticoagulants directs (ACD)

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1 «Nouveaux anticoagulants» (NACO)= anticoagulants directs (ACD) Joël Constans, Carine Boulon, Médecine Vasculaire CHU Bordeaux Université Victor Segalen

2 Pourquoi de nouveaux anticoagulants? AVK= 1 cause d hospitalisation pour iatrogénie Accidents hémorragiques graves (intracérébraux, digestifs.) AVK= grande variabilité inter et intraindividuelle Contrôles biologiques (INR) nécessaires Fréquents défauts de surveillance, d éducation Dans les essais thérapeutiques, la moitié du temps passé en zone thérapeutique (INR 2-3)

3 Nouveaux anticoagulants Inhibiteurs de la thrombine Ximelagatran (abandonné), dabigatran (pradaxa ) Anti-Xa directs Rivaroxaban (xarelto ) Apixaban (Eliquis ) Edoxaban Betrixaban

4 Nouveaux anticoagulants Pharmacologie Efficacité clinique Indications Problèmes digestifs Surdosage, hémorragies relais

5 Pharmacologie

6 Absorption and metabolism of NOACs Dabigatran Apixaban Edoxaban* Rivaroxaban Bioavailability 3 7% 50% 62% 66% (w/o food) ~100% with food Prodrug yes no no no Clearance: non-renal/renal of adsorbed dose if normal renal function 20%/80% 73%/27% 50%/50% 65%/35% Liver metabolism: CYP3A4 no yes (elimination; minor CYP3A4) minimal (<4% of elimination) yes (elimination) Absorption with food no effect no effect 6 22% more +39% Intake with food? no no Absorption with H2B/PPI no official recommendation yet mandatory ~12 30% no effect no effect no effect Asian ethnicity +25% no effect no effect none GI tolerability dyspepsia 5 10% no problem no problem no problem Elimination half-life h 12 h 9 11 h 5 9 h (young)/11 13 h (elderly) *Not yet approved. H2B = H2 receptor blocker; PPI = protein pump inhibitor Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625 51

7 Possible drug-drug interactions effect on NOAC plasma levels (I) Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Atorvastatin P-gp/ CYP3A4 +18% no data yet no effect no effect Digoxin P-gp no effect no data yet no effect no effect Verapamil P-gp/ wk CYP3A % (reduce dose) no data yet + 53% (SR) (reduce dose 50%) minor effect Diltiazem P-gp/ wk CYP3A4 no effect +40% No data minor effect Quinidine P-gp +50% no data yet +80% (reduce dose 50%) +50% Amiodarone P-gp % no data yet no effect minor effect Dronedarone P-gp/CYP3A % no data yet +85% (reduce dose 50%) no data yet Ketoconazole; itraconazole; voriconazole; posaconazole P-gp and BCRP/ CYP3A % +100% no data yet up to +160%

8 Possible drug-drug interactions effect on NOAC plasma levels (II) Interaction Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Fluconazole CYP3A4 no data no data no data +42% Cyclosporin; tacrolimus Clarithromycin; erythromycin HIV protease inhibitors Rifampicin; St John s wort; carbamezepine ; phenytoin; phenobarbital P-gp no data no data no data +50% P-gp/ CYP3A % no data no data % P-gp and BCRP/ CYP3A4 P-gp and BCRP/ CYP3A4/CYP2 J2 no data strong increase no data up to +153% -66% -54% -35% up to -50% Antacids GI absorption % no data no effect no effect

9 Possible drug-drug interactions effect on NOAC plasma levels (III) Aged 80 years Aged 75 years Weight 60 kg Renal function Other increased bleeding risk Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Increased plasma level no data Increased plasma level no data Increased plasma level Increased plasma level Pharmacodynamic interactions antiplatelet drugs, NSAIDs Systemic steroid therapy Other anticoagulants Red = contraindicated; Orange = adapt dose; Yellow = consider dose reduction if two concomitant yellow interactions present NSAIDs = non-steroidal anti-inflammatory drugs Heidbuchel H et al. Europace 2013;15: Recent surgery on critical organ (brain, eye) Thrombocytopenia (e.g. chemotherapy) HAS-BLED 3

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11 Efficacité clinique: AMM Fibrillation atriale Dabigatran Rivaroxaban Prévention de la MTEV en chirurgie orthopédique Dabigatran (pradaxa ) Rivaroxaban (xarelto ) Apixaban (eliquis )

12 Etude RE-LY (dabigatran, FA)

13 Rocket AF intention-to-treat Primary efficacy outcome : stroke + systemic embolism Lancet Neurol, avril 2012

14 ARISTOTLE

15 Rivaroxaban et TVP 3.0% 2.1% (1) The EINSTEIN Investigators. Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2010 ; 363(26) :

16 Rivaroxaban et EP:EINSTEIN PE

17 NACO: risque de saignement

18 Re-LY: saignements

19 Rocket AF - Prévention Safety outcome events secondaire Major + non major clinically relevant bleeding events on-treatment

20 ROCKET-AF: saignements

21 ARISTOTLE

22 ARISTOTLE: saignements sous APIXABAN

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24 Le risque de saignement en résumé Plutôt moins de saignements sous NACO Moins de saignements intra-crâniens Mais plus de saignements digestifs pour dabigatran et rivaroxaban Faut-il vraiment contre-indiquer les NACO chez tous les sujets avec dyspepsie ou RGO?...

25 Que faire en cas d hémorragie?

26 SAIGNEMENT et DABIGATRAN (Pradaxa ) ou RIVAROXABAN (Xarelto ) Votre établissement dispose d un dosage spécifique de DABIGATRAN (Pradaxa ) ou RIVAROXABAN (Xarelto ) Hémorragie dans un organe critique (intracérébral, sous dural aigu, intra-oculaire ) 1) FEIBA UI / kg* ou 2) CCP 50 UI / kg* Si [ ]** < 30 ng / ml : pas d antagonisation Hémorragie grave selon la définition HAS 2008 (hors cas précédent) Privilégier un geste hémostatique si réalisable Si pas de geste hémostatique immédiat et si [ ]** > 30 ng / ml Discuter l antagonisation*** (pas toujours nécessaire) * Fonction de la disponibilité. Pas de données disponibles sur le risque thrombotique des fortes doses de CCP ou de FEIBA, chez ces patients ** [ ] signifie concentration *** CCP=25-50 UI/kg ou FEIBA=30-50 UI/Kg Le rfviia n est pas envisagé en première intention Version 1.0, 27_11_2012

27 SAIGNEMENT et DABIGATRAN (Pradaxa ) ou RIVAROXABAN (Xarelto ) Il s agit d une solution dégradée en cas d indisponibilité immédiate de dosage spécifique Hémorragie dans un organe critique (intracérébral, sous dural aigu, intra-oculaire ) 1) FEIBA UI / kg * ou 2) CCP 50 UI / kg* Si ratio TCA 1.2 et TP 80 % : pas d antagonisation Hémorragie grave selon la définition HAS 2008 (hors cas précédent) Privilégier un geste hémostatique si réalisable Si pas de geste hémostatique immédiat Et si ratio TCA > 1.2 (isolé) ou TP < 80 % Discuter l antagonisation** (pas toujours nécessaire) et obtenir un dosage spécifique * Fonction de la disponibilité. Pas de données disponibles sur le risque thrombotique des fortes doses de CCP ou de FEIBA, chez ces patients ** CCP=25-50 UI/kg ou FEIBA=30-50 UI/Kg Le rfviia n est pas envisagé en première intention Version 1.0, 27_11_2012

28 Que faire en cas de nécessité de chirurgie en urgence?

29 Dans tous les cas: CHIRURGIE URGENTE, PRISE EN CHARGE DES HEMORRAGIES ET NACO Noter : âge, poids, nom du médicament, dose, nombre de prises par jour, heure de la dernière prise, indication Prélever : créatininémie (calculer une clairance selon Cockcroft) dosage spécifique: temps de thrombine modifié pour dabigatran activité antixa spécifique pour le rivaroxaban Contacter le laboratoire d hémostase pour informer du niveau d urgence et discuter des examens et prélèvements à effectuer Interrompre le traitement Une comédication par de l aspirine ne change rien au raisonnement La surveillance postopératoire doit être prolongée Version 1.0, 27_11_2012

30 CHIRURGIE URGENTE et DABIGATRAN (PRADAXA ) Votre établissement dispose d un dosage spécifique de DABIGATRAN (Pradaxa ) [Dabigatran] < 30 ng /ml Opérer 30 ng/ml < [Dabigatran] < 200 ng/ml Attendre jusqu à 12 h* puis nouveau dosage** ou (si délai incompatible avec l urgence) Opérer, si saignement anormal : antagoniser l effet anti-coagulant*** 200 ng/ml < [Dabigatran] < 400 ng/ml Attendre h puis nouveau dosage** ou (si délai incompatible avec l urgence) Retarder au maximum l intervention Discuter la dialyse, notamment si Cockcroft < 50 ml/mn Opérer, si saignement anormal :antagoniser*** [Dabigatran] > 400 ng/ml Surdosage Risque hémorragique majeur Discuter la dialyse avant la chirurgie En cas d insuffisance rénale sévère, la demi-vie du dabigatran est nettement augmentée *Il n est pas possible de déterminer avec précision le délai d obtention d un seuil de 30 ng/ml, d où la mention «jusqu à 12 h» **Ce deuxième dosage peut permettre d'estimer le temps nécessaire à l obtention du seuil de 30 ng/ml ***Cette proposition s applique essentiellement aux situations d urgence où l on ne peut pas attendre : CCP=25-50 UI/kg ou FEIBA=30-50 UI/Kg en fonction de la disponibilité Pas de données disponibles sur le risque thrombotique de fortes doses de CCP ou de FEIBA, chez ces patients L'antagonisation par CCP ou FEIBA ne corrige pas complètement les anomalies biologiques de l hémostase Le rfviia n est pas envisagé en première intention Version 1.0, 27_11_2012

31 CHIRURGIE URGENTE et RIVAROXAN (XARELTO ) Votre établissement dispose d un dosage spécifique de RIVAROXABAN (Xarelto ) [Rivaroxaban] < 30 ng/ml Opérer 30 ng/ml < [Rivaroxaban] < 200ng/ml Attendre jusqu à 12 h* puis nouveau dosage** ou (si délai incompatible avec l urgence) Opérer, si saignement anormal : antagoniser l effet anticoagulant*** 200ng/ml < [Rivaroxaban] < 400 ng/ml Attendre h puis nouveau dosage** ou (si délai incompatible avec l urgence) Retarder au maximum l intervention Opérer, si saignement anormal : antagoniser*** [Rivaroxaban] > 400 ng/ml Surdosage Risque hémorragique majeur *Il n est pas possible de déterminer avec précision le délai d obtention d un seuil de 30 ng/ml, d où la mention «jusqu à 12 h» **Ce deuxième dosage peut permettre d'estimer le temps nécessaire à l obtention du seuil de 30 ng/ml ***Cette proposition s applique essentiellement dans les situations d urgence où l on ne peut pas attendre : CCP=25-50 UI/kg ou FEIBA=30-50 UI/Kg en fonction de la disponibilité Pas de données disponibles sur le risque thrombotique de fortes doses de CCP ou de FEIBA L'antagonisation par CCP ou FEIBA ne corrige pas complètement les anomalies biologiques de l hémostase Le rfviia n est pas envisagé en première intention Version 1.0, 27_11_2012

32 CHIRURGIE URGENTE et DABIGATRAN (PRADAXA ) Il s agit d une solution dégradée en cas d indisponibilité immédiate de dosage spécifique. Elle ne garantit pas de manière formelle l absence de complications hémorragiques TCA 1.2 et TP 80 % Opérer 1.2 < TCA 1.5 ou TP < 80 % TCA > 1.5 Attendre jusqu à 12 h* et obtenir un dosage spécifique / nouveau TP- TCA ou (si délai incompatible avec l urgence) Opérer, si saignement anormal : antagoniser *** Attendre h et obtenir un dosage spécifique / nouveau TP-TCA ou (si délai incompatible avec l urgence) Si Cockcroft < 50 ml/mn, obtenir un dosage spécifique, pour dépister un surdosage et/ou discuter une dialyse Retarder au maximum l intervention Opérer, si saignement anormal :antagoniser*** En cas d insuffisance rénale sévère, la demi-vie du dabigatran est nettement augmentée * Il n est pas possible de déterminer avec précision le délai d obtention d un seuil TCA 1.2 et TP %, d où la mention «jusqu à 12 h» ** Cette proposition s applique essentiellement dans les situations d urgence où l on ne peut pas attendre: CCP=25-50 UI/kg ou FEIBA=30-50 UI/Kg en fonction de la disponibilité Pas de données disponibles sur le risque thrombotique de fortes doses de CCP ou de FEIBA, chez ces patients L'antagonisation par CCP ou FEIBA ne corrige pas complètement les anomalies biologiques de l hémostase Le rfviia n est pas envisagé en première intention Version 1.0, 27_11_2012 Remarque : Les TP-TCA peuvent être perturbés pour d autres raisons que l anticoagulant. On pourra recourir, dans un second temps, à l analyse du temps de thrombine (TT), si disponible, qui s il est normal, permet d exclure la présence de dabigatran.

33 CHIRURGIE URGENTE et RIVAROXABAN (Xarelto ) Il s agit d une solution dégradée en cas d indisponibilité immédiate de dosage spécifique. Elle ne garantit pas de manière formelle l absence de complications hémorragiques TCA 1.2 et TP 80 % Opérer 1.2 < TCA 1.5 ou TP < 80 % Attendre jusqu à 12 h* et obtenir un dosage spécifique / nouveau TP-TCA ou (si délai incompatible avec l urgence) Opérer, si saignement anormal : antagoniser *** TCA > 1.5 Attendre h et obtenir un dosage spécifique pour dépister un vrai surdosage ou (si délai incompatible avec l urgence) Retarder au maximum l intervention Opérer, si saignement anormal : antagoniser*** *Il n est pas possible de déterminer avec précision le délai d obtention d un seuil TCA 1.2 et TP %, d où la mention «jusqu à 12 h» **Cette proposition s applique essentiellement dans les situations d urgence où l on ne peut pas attendre: CCP=25-50 UI/kg ou FEIBA=30-50 UI/Kg en fonction de la disponibilité Pas de données disponibles sur le risque thrombotique de fortes doses de CCP ou de FEIBA, chez ces patients La réversion par PPSB ou FEIBA ne corrige pas complètement les anomalies biologiques de l hémostase Le rfviia est une option en dernier recours Version 1.0, 27_11_2012 Remarque : Les TP-TCA peuvent être perturbés pour d autres raisons que l anticoagulant. On pourra recourir, dans un second temps, à l analyse de l activité antixa, si disponible, qui si elle est normale, permet d envisager une concentration de rivaroxaban < 30 ng / ml.

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35 Quand faire un relais avec les NACO? Mêmes indications qu avec les AVK

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37 EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation Hein Heidbuchel, Peter Verhamme, Marco Alings, Matthias Antz, Werner Hacke, Jonas Oldgren, Peter Sinnaeve, A John Camm, and Paulus Kirchhof Published April 2013

38 Interventions not necessarily requiring discontinuation of anticoagulant Dental interventions Extraction of 1 3 teeth Periodontal surgery Incision of abscess Implant positioning Ophthalmology Cataract or glaucoma intervention Endoscopy without surgery Superficial surgery (e.g. abscess incision, small dermatological excision) Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625 51

39 Interventions associated with increased risk of bleeding Low risk Endoscopy with biopsy Prostate or bladder biopsy Electrophysiological study or radiofrequency catheter ablation for supraventricular tachycardia (including left-sided ablation single trans-septal puncture) Angiography High risk Complex left-sided ablation: pulmonary vein isolation, VT ablation Spinal or epidural anaesthesia; lumbar diagnostic puncture Thoracic surgery Abdominal surgery Major orthopedic surgery Liver biopsy Transurethral prostate resection Kidney biopsy Pacemaker or ICD implantation

40 When to stop NOACs before a planned surgical intervention Dabigatran Apixaban Edoxaban* Rivaroxaban CrCl 80 ml/min CrCl ml/min No important bleeding risk and/or local haemostasis possible: perform at trough level (i.e. 12 h or 24 h after last intake) Low risk High risk Low risk High risk 24 h 48 h 24 h 48 h 36 h 72 h 24 h 48 h CrCl ml/min 48 h 96 h 24 h 48 h CrCl ml/min CrCl <15 ml/min not indicated not indicated 36 h 48 h Low risk no data yet no data yet no data yet no data yet no official indication for use High risk no data yet no data yet no data yet no data yet Low risk 24 h 24 h 24 h 36 h High risk 48 h 48 h 48 h 48 h

41 When to restart NOACs after a planned surgical intervention Immediate and complete haemostasis, atraumatic spinal/epidural anethesia, clean lumbar puncture Resume 6 8 h after surgery Procedures associated with immobilization Initiate a reduced venous thromboprophylactic or intermediate dose of LMWH 6 8h after surgery if haemostasis achieved Restart NOACs h after surgery Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625 51

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43 Conclusions (I) Les NACO= un progrès majeur Pas de contrôle biologique Plus de variabilité individuelle Plutôt moins de saignements, notamment intracrâniens Mais: Difficulté de mesurer l effet biologique en cas d hémorragie Pas d antidote (en essais cliniques) Plutôt plus d hémorragies digestives avec dabigatran et rivaroxaban Education thérapeutique plus que jamais nécessaire

44 Conclusions (II) Les NACO sont en passe de remplacer complètement les AVK dans la FA et la MTEV Mais pas: chez les insuffisants rénaux Chez les valvulaires cardiaques dans la prévention de la MTEV en médecine Chez les patients à risque élevé de saignement digestif

45 Conclusions (III) Chez les vasculaires stables >1an: L aspirine n a pas d intérêt en sus des AVK Pour les NACO pas de donnée Les recommandations EUROPACE suggèrent de se passer d aspirine avec le rivaroxaban (mais pas avec le dabigatran)