Bilan lipidique: nouvelles recommandations, nouvelles nomenclature

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1 PROBIOQUAL E.P.U. de BIOLOGIE Séance du 13/03/06 Bilan lipidique: nouvelles recommandations, nouvelles nomenclature Agnès SASSOLAS, biologiste P.H. UF Lipides- Dyslipidémies - Biochimie Groupe Hospitalier Est

2 Le bilan lipidique : Modifications de la cotation, nouvelles recommandations pour la prise en charge des patients dyslipidémiques Arrêté du 20 septembre 2005 modifiant la NABM Recommandations de l AFSSAPS/ANAES de mars 2005

3 NABM : Lipides

4 EAL

5 Calcul du cholestérol-ldl

6 Commentaires sur la cotation Inexactitudes de la formule de Friedewald Dosage direct du C-LDL: des difficultés à connaître Intérêt des dosages d apoprotéines B et A1 Disparition de la Lp(a) et du lipidogramme

7 Formule de Friedewald: calcul du CLDL CLDL = CT-CHDL-0,45xTG en mmol/l ou CT-CHDL-0,20xTG en g/l Erreur (sous-estimation) d autant plus forte que les triglycérides sont plus élevés: la limite est passée heureusement de 4 à 3,5 g/l (3,75 mmol/l). Même si les triglycérides sont < 3,75 mmol/l, 2 causes d erreur: la présence de chylomicrons et la dyslipidémie de type III. Le remplacement du C-LDL calculé par le dosage direct du CLDL a des limites. Le remplacement du CLDL calculé par l apob n a guère d intérêt: aucune recommandation publiée pour le suivi des patients en prévention secondaire.

8 Inexactitude de la formule de Friedewald Dyslipidémie s Triglycérides mmo/l C-LDL calculé mmo/l (FriedW) C-LDL mesuré mmol/l (ultrac) apob g/l HTG +chylo? 3,94 1,75 3,23 0,87 Type III traité 3,85 4,65 2,69 0,89 Type III 5,50 9,10 3,01 1,25 HTG 4,55 4,04 4,27 1,50 Mixte 4,73 4,45 4,85 1,71 Mixte 5,22 3,98 5,02 1,75

9 Dosage direct du C-LDL: performances des différentes méthodes Corrélations Chylomicrons VLDL HDL élevée IDL Friedewald Triglycérides Triglycérides Type III Ultracentrifug. Interférence Interférence Interférence interférence «Daïchi» 2 détergents Biomérieux Dade-Behring Beckman BONNE NON (jusqu à 10 mmol/l de TG) OUI Interférence positive: +10% à partir de 8 mmol/l de TG NON OUI+ «Kyowa» αcyclodextrine Roche BONNE NON (jusqu à 20 mmol/l de TG) NON OUI OUI++ Kone «Wako» NON OUI OUI OUI++ inhib/catalase Abott Olympus Vitros BONNE (jusqu à 20 mmol/l de TG) Interférence positive: +10% à partir de 8 mmol/l de TG «Denka-Seiken MEDIOCRE NON OUI NON NON surfactant Randox (surdose les valeurs hautes) (jusqu à 20 mmol/l de TG) Interférence positive: +10% à partir de 8 mmol/l de TG

10 Intérêt de l apoprotéine B Faible pour le suivi thérapeutique pas de données publiées pour le suivi des patients. même si la corrélation CLDL/apoB est bonne, le taux d apob peut être différent pour une même valeur de LDL (cas des HCF: hyperlipidémie combinée familiale) Important pour le typage des dyslipidémies mixtes Différencier un type III (apob normale ou basse) d une hyperlipidémie mixte (apob élevée) ou d une hyperlipidémie combinée familiale ou HCF (apob très élevée): Exemples: ApoB CT TG CLDLu Mixte classique: 1,47 7,63 3,80 4,70 Mixte HCF: 1,81 7,49 4,73 4,85 Type III (traité) 0,89 7,41 3,85 2,69 (apob en g/l, lipides en mmol/l)

11 Intérêt de l apoprotéine A1 Dosage excessif si le CHDL est < 0,90 ou >2,05 mmol/l. Intéressant si interférence au dosage direct de CHDL: quand le CHDL est très bas: interférence négative des gammapathies mono ou oligoclonales avec certains réactifs. En cas d hypertriglycéridémie > 7 g/l (8 mmol/l): interférence positive proportionnelle au taux de TG. Cas particulier du fibrotest: - FibroTest R et ActiTest R : algorithme de calcul (protégé par un brevet) pour l évaluation de la fibrose hépatique. - Paramètres: apoa1, α2macroglobuline, haptoglobine, bilirubine, gammagt (+ ALAT pour Actitest) - Facturation: B30 + B55 (EAL)?!

12 La Lp(a) disparaît de la nomenclature (B50) La Lp(a) > 0,30 g/l : marqueur additionnel de risque cardiovasculaire bien reconnu maintenant. Son taux est génétiquement déterminé et son dosage ne doit pas être répété en dehors des variations possibles (diabète, IRC, ménopause, syndrome néphrotique, greffe). Intérêt: apprécier le risque global du patient AVC et AIT Hypercholestérolémies familiales (facteur additionnel) Coronaropathies (parfois le seul facteur retrouvé) «La détermination de la Lp(a) est toutefois un élément intéressant pour situer le risque d un patient dyslipidémique» (Afssaps 2005)

13 Répartition des valeurs de Lp(a) en pourcentage de population étudiée: Témoins: valeurs de la littérature (voir bibliographie) AVC: 215 patients en 2005 Hypercholestérolémies familiales: 184 patients (2002-5) 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% <0,20 g/l >0,30 g/l <0,57 g/l Lp(a) Témoins AVC HF

14 En conclusion sur la nouvelle nomenclature Ne pas hésiter à proposer l apob en plus de l EAL dans les hyperlipidémies mixtes. Réserver l apoa1 aux risques d erreur sur le dosage direct du C-HDL. Se méfier des erreurs sur le C-LDL calculé selon Friedewald (patient non à jeûn notamment) Etre vigilant dans les hypertriglycéridémies > 8 mmol/l: Surestimation du C-HDL en méthode directe (Roche notamment) Surestimation du C-LDL en méthode directe (sauf Roche,Kone) Et espérer le retour de la Lp(a) dans la nomenclature

15 Afssaps: Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE DU PATIENT DYSLIPIDEMIQUE RECOMMANDATIONS Mars 2005 Ce document est une actualisation des Recommandations de Bonne pratique «Prise en charge des dyslipidémies» (Afssaps Septembre 2000) et «Modalités de dépistage et de diagnostique biologique des dyslipidémies en prévention primaire» (Anaes*, Janvier 2000). *Anaes: agence nationale d accréditation et d évaluation en santé

16 PRINCIPAUX MESSAGES Le dépistage d une dyslipidémie repose sur l EAL. Tous les adultes doivent être dépistés mais il n est pas justifié de répéter ce bilan s il est normal. Cinq niveaux «cibles» de LDL-cholestérol définissent l intervention thérapeutique; ces objectifs sont déterminés en fonction de l état vasculaire du patient et de ses facteurs de risque cardiovasculaire associés. La prescription d hypolipémiants n est pas justifiée chez de nombreux patients; la base du traitement est la diététique. La surveillance de l efficacité et de la tolérance commence entre 1 et 3 mois après le début du traitement.

17 MODALITES DE REALISATION DU BILAN LIPIDIQUE Le bilan lipidique doit être fait après 12 heures de jeûne. En cas de valeurs anormales, une confirmation est indispensable. Le bilan en première intention doit consister en une EAL Chez un patient sans facteur de risque, le bilan lipidique suivant sera considéré comme normal : LDL- cholestérol < 1,60 g/l (4,1 mmol/l) Triglycérides < 1,50 g/l (1,7 mmol/l) HDL-cholestérol > 0,40 g/l (1 mmol/l) Il n est pas justifié de répéter le bilan, sauf en cas d apparition d un facteur de risque cardiovasculaire.

18 MODALITES DE REALISATION DU BILAN LIPIDIQUE (suite) En règle générale, la réalisation d un bilan lipidique de dépistage au-delà de 80 ans n est pas justifiée. En l absence d un changement des habitudes alimentaires ou d une intervention médicamenteuse spécifique, d un événement cardiovasculaire ou d une augmentation du poids, la répétition d un bilan lipidique plus d une fois tous les 5 ans n est pas justifiée.

19 Facteurs de risque cardiovasculaires devant être pris en compte pour le choix de l objectif thérapeutique (C-LDL) Age - homme de 50 ans ou plus - femme de 60 ans ou plus Antécédents familiaux de maladie coronaire précoce - infarctus du myocarde ou mort subite avant 55 ans chez le père ou chez un parent du 1er degré de sexe masculin ; - infarctus du myocarde ou mort subite avant 65 ans chez la mère ou chez un parent du 1er degré de sexe féminin. Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans Hypertension artérielle permanente traitée ou non (se reporter aux recommandations spécifiques) Diabète de type 2 traité ou non (se reporter aux recommandations spécifiques) HDL-cholestérol < 0, 40 g/l (1,0 mmol/l) quel que soit le sexe Facteur protecteur HDL-cholestérol > 0,60 g/l (1,5 mmol/l) : soustraire alors "un risque" au score de niveau de risque Exemple : une femme de 60 ans ayant une concentration de HDL-cholestérol égale à 0,70 g/l (1,8 mmol/l), est considérée comme sans facteur de risque.

20 OBJECTIF THERAPEUTIQUE Il est fonction du nombre de facteurs de risque : -en l absence de facteur de risque: - C-LDL < 2,20 g/l (5,7 mmol/l) -en présence d un facteur de risque - C-LDL < 1,90 g/l (4,9 mmol/l) -en présence de deux facteurs de risque - C-LDL < 1,60 g/l (4,1 mmol/l) -en présence de plus de deux facteurs de risque - C-LDL < 1,30 g/l (3,4 mmol/l) - en présence d antécédents de maladie cardiovasculaire avérée ou de risques équivalents: C-LDL < 1 g/l (2,6 mmol/l).

21 Les trois catégories de patients à haut risque cardiovasculaire pour lesquels le C-LDL doit être < 1 g/l (2,59 mmol/l) 1/ Les patients en prévention secondaire ayant des antécédents : de maladie coronaire avérée (angor stable et instable, revascularisation, IDM, IDM silencieux documenté), de maladie vasculaire avérée (accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie périphérique à partir du stade II). 2/ Les patients ayant un diabète de type 2, sans antécédent vasculaire mais ayant un haut risque cardiovasculaire défini par : une atteinte rénale, ou au moins deux des facteurs de risque suivants : o les mêmes que cités précédemment: - âge (homme, femme) - antécédents familiaux de maladie coronaire précoce - tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans - hypertension artérielle permanente traitée ou non - HDL-cholestérol < 0,40 g/l (1,0 mmol/l) o microalbuminurie (> 30 mg/24 heures). 3/ Les patients ayant un risque >20% de faire un événement coronarien dans les 10 ans (risque calculé à partir d une équation de risque)

22 TRAITEMENT DU PATIENT DYSLIPIDEMIQUE Tout sujet ayant un cholestérol-ldl > 1,60 g/l (4,1 mmol/l), ainsi que tout sujet ayant au moins un facteur de risque cardiovasculaire, doit bénéficier d une prise en charge diététique, afin de modifier son mode de vie et son alimentation. Le traitement diététique sera toujours associé à des conseils d activité physique régulière, comme par exemple, la marche rapide quotidienne pendant 30 minutes. Une prise en charge des facteurs de risque associés est nécessaire : tabagisme, diabète de type 2, HTA. La mesure de la glycémie à jeun doit être systématique en cas de dyslipidémie. L élévation isolée des triglycérides entre 1,7 et 4,6 mmol/l nécessite avant tout un traitement diététique; les valeurs de triglycérides persistantes au-delà de 4,6 mmol/l peuvent justifier un recours aux fibrates.

23 Traitement diététique 1. limitation de l apport en acides gras saturés (graisses d origine animale), au profit des acides gras mono ou poly-insaturés ; 2. augmentation de la consommation en acides gras poly-insaturés oméga 3 (poissons) ; 3. augmentation de la consommation de fibres et de micronutriments naturellement présents dans les fruits, légumes et produits céréaliers ; 4. limitation du cholestérol alimentaire, voire utilisation d aliments enrichis en stérols végétaux. Et limiter la consommation d alcool, contrôler le poids et corriger une sédentarité excessive

24 TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX -Statines (Zocor,Tahor, Elisor-Vasten, etc ) -Fibrates (Lipanthyl, Lipur, etc ) -Résines (Questran) -Inhibiteur de l absorption intestinale du cholestérol (Ezitrol) -Acide nicotinique (AMM depuis Janvier 2006) -Traitement des âges extrêmes: -Enfant: -Le dépistage doit être ciblé; il est justifié chez les enfants à risque (surpoids et antécédents familiaux) -L enfant doit bénéficier de recommandations diététiques; la prescription d un hypolipémiant relève d un avis spécialisé. -Sujet âgé: -En prévention secondaire, les nouvelles études d intervention confirment le bénéfice d une prise en charge entre 70 et 80 ans. -Chez les sujets de plus de 80 ans, il n est pas recommandé de commencer un traitement en prévention primaire. -En prévention secondaire, le traitement sera prolongé s il est bien supporté, s il y a cumul de facteurs de risque et absence d autres pathologies graves.

25 Surveillance du traitement Transaminases : au moins une fois dans les 3 mois après le début du traitement. - Contrôle annuel recommandé. L arrêt du traitement justifié devant une augmentation persistante (contrôlée à un mois) des ASAT ou des ALAT, au-delà de 3 fois la limite supérieure à la normale. CPK : - A contrôler avant traitement en cas d insuffisance rénale, hypothyroidie, ATCD maladie musculaire, patient > 70 ans. - A doser devant tout symptôme musculaire inexpliqué apparaissant sous traitement. - Surveillance systématique des CPK: aucun intérêt démontré en l absence de signes cliniques.

26 En conclusion: comment intégrer ces recommandations sur les comptes-rendus? Mettre les bornes proposées pour TG, CLDL CHDL Mettre des bornes pour le cholestérol total?? Si oui: mettre des bornes pédiatriques (CT< 5 mmol/l si <20 ans) Proposition: 3,6 à 6 mmol/l (1,4 à 2,35 g/l) pour un adulte (10 percentile à 30 ans et 90 percentile à 45 ans) Faire figurer le but thérapeutique (C-LDL) en prévention primaire (pas d antécédent personnel coronaire ou vasculaire) ou secondaire (antécédents). Mettre une borne inférieure pour le C-LDL (pour les dénutritions, malabsorption, ): 2 mmol/l soit 0,77 g/l ( 10 percentile pour 30 ans) ou 2,60 mmol/l soit 1 g/l (10 percentile pour 50 ans).

27 BIBLIOGRAPHIE Lp(a) : valeurs référence Kostner GM, Gries A, et al Clin Chim Acta 1990, 188: Steinmetz J, Tarallo P, et al Presse Med 1994, 23: Slunga L, Asplund K, et al J Clin Epidemiol 1993, 46: Lp(a): risque cardiovasculaire Seman LJ, DeLuca C, et al (Framingham study) Clin Chem 1999, 45: Aras D, Geyik B et al Coron Artery Dis 2006, 17: Dosage direct du C-LDL Nauck M, Warnick GR and Rifai N. Clin Chem 2002, 48: Miller G, Waymack PP, et al Clin Chem 2002, 48: Bayer P, Veinberg F, et al. Ann Biol Clin 2005, 63: 27-41