Étiologies génétiques des leuco-encéphalopathies de l adulte Hereditary leukoencephalopathies in adults

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1 Neurologiecom 2010 ; 2 (3) : 60-7 Revue flash Étiologies génétiques des leuco-encéphalopathies de l adulte Hereditary leukoencephalopathies in adults Copyright 2017 John Libbey Eurotext Téléchargé par un robot venant de le 25/09/2017 Frédéric Sedel 1 Pierre Labauge 2 1 Fédération des maladies du système nerveux, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris <fredericsedel@pslaphpfr> 2 Département de neurologie, CHU de Montpellier-Nîmes Mots clés leucodystrophie, leuco-encéphalopathie, génétique, métabolique, erreurs innées du métabolisme, imagerie par résonance magnétique Key words leukodystrophy, leukoencephalopathy, genetic, metabolic, inborn errors of metabolism, magnetic resonance imaging Résumé Les leuco-encéphalopathies génétiques de l adulte constituent un vaste champ de pathologies héréditaires ayant en commun l atteinte exclusive ou prédominante de la substance blanche encéphalique La démarche diagnostique initiale pour le clinicien, une fois l hypothèse de leuco-encéphalopathie génétique évoquée, consiste à déterminer s il est en présence d une leucoencéphalopathie d origine vasculaire, métabolique ou génétique autre (non vasculaire-non métabolique) L approche clinique est souvent insuffisante et la démarche diagnostique repose avant tout sur l IRM cérébrale En faveur d une origine vasculaire, on retiendra l atteinte des capsules externes de la partie médiane du pont et l existence de microsaignements en écho de gradient En faveur d une maladie métabolique, on retiendra l atteinte spécifique de certains groupes de neurones ou de faisceaux (atteinte fasciculaire) et l existence d une polyneuropathie associée qui peut être démyélinisante, axonale ou mixte Les autres leuco-encéphalopathies génétiques (non vasculaires et non métaboliques) ont en général des aspects neuroradiologiques caractéristiques qu il convient de savoir reconnaître Abstract Hereditary leukoencephalopathies in adults represent a wide range of genetic diseases that have in common the exclusive or predominant involvement of the brain white matter Once the hypothesis of a hereditary leukoencephalopathy is made, the initial diagnostic step for the clinician is to determine if he is in front of a vascular leukoencephalopathy, a metabolic leukoencephalopathy, or another genetic disease (non vascular-non metabolic) The clinical approach is usually disappointing and te diagnostic approach is mainly based on brain MRI Vascular leukoencephalopathies are characterized by the involvement of the external capsule, the middle part of the pons and the existence of micro-bleeds on gradient echo sequences In metabolic disease, specific groups of neurons or fibres are involved and a polyneuropathy often exists which can be demyelinating, axonal or both Other genetic leukoencephalopathies (non-vascular and non-metabolic) usually display distinctive neuro radiological features that should be recognized Le terme de leucodystrophie décrit stricto sensu une maladie d origine génétique évoluant de façon progressive et responsable d un défaut de développement ou d une destruction progressive de la myéline encéphalique L approche diagnostique des leucodystrophies a été profondément modifiée au cours des 10 dernières années avec la découverte de gènes responsables de nouvelles leucodystrophies et le développement de l imagerie cérébrale qui a ÉTIOLOGIES GÉNÉTIQUES DES LEUCO-ENCÉPHALOPATHIES DE L ADULTE Les leuco-encéphalopathies génétiques, également appelées leucodystrophies, constituent un vaste champ de maladies génétiques rares ayant en commun l atteinte exclusive ou permis l identification de nouvelles entités En raison de ces progrès et de la quasidisparition en pratique clinique de la biopsie cérébrale à visée diagnostique, la classification des leucodystrophies qui reposait traditionnellement sur des critères neuropathologiques repose désormais sur des critères cliniques, radiologiques et moléculaires Progressivement, le terme de leucodystrophie est devenu synonyme, en pratique clinique, de «leuco-encéphalopathie génétique» qui englobe un groupe de maladies héréditaires caractérisées par l atteinte prédominante ou exclusive de la substance blanche encéphalique [1, 6] Trois grands groupes de leuco-encéphalopathies génétiques peuvent être distingués: les leuco-encéphalopathies vasculaires ; les leuco-encéphalopathies des maladies métaboliques héréditaires ; les maladies génétiques non vasculaires-non métaboliques Chacun de ces sous-groupes présente des caractéristiques diagnostiques et de prise en charge thérapeutique propres 60 neurologiecom vol 2 n 3 mars 2010 DOI : /nro

2 Copyright 2017 John Libbey Eurotext Téléchargé par un robot venant de le 25/09/2017 La démarche diagnostique devant une leuco-encéphalopathie repose aujourd hui essentiellement sur l IRM cérébrale En effet, bien qu il existe des particularités pour chaque maladie (décrites ci-après), la présentation clinique est en règle moins spécifique que les lésions radiologiques Il est, par exemple, habituel au cours de ces pathologies d observer un syndrome pyramidal ou un syndrome souscortico-frontal L aspect IRM des leucopathies vasculaires est le plus souvent caractéristique : lacunes, microsaignements, atteinte des capsules externes, leuco-encéphalopathie centropontique Devant une leucopathie vasculaire, un âge jeune (moins de 50 ans), l absence de facteurs de risque vasculaire, la normalité du bilan cardiovasculaire et l absence de signes d athérosclérose au fond d œil sont autant d éléments qui vont orienter la démarche diagnostique vers une maladie génétique À l inverse, les maladies métaboliques héréditaires touchent habituellement des groupes spécifiques de fibres, donnant un aspect d atteinte fasciculaire en général bilatérale et symétrique en IRM L autre singularité de ces maladies est qu il peut exister une polyneuropathie démyélinisante, axonale ou mixte, ce qui n est quasiment Tableau 1 Principales leuco-encéphalopathies génétiques de l adulte jamais le cas au cours des leucodystrophies vasculaires ou génétiques non vasculaires-non métaboliques Cette polyneuropathie est souvent le fait des troubles du métabolisme lipidique, responsables d un dysfonctionnement de la myéline centrale et périphérique Enfin, les leucodystrophies non vasculaires-non métaboliques présentent habituellement des caractéristiques neuroradiologiques propres qui permettent d évoquer leur diagnostic Celui-ci repose sur l analyse moléculaire d un gène donné, étape souvent longue et coûteuse qui doit donc être orientée par une analyse clinique et radiologique rigoureuse Les principales maladies génétiques responsables de leucoencéphalopathies sont présentées ci-après Il existe habituellement un continuum entre les formes pédiatriques sévères et les formes modérées pouvant parfois débuter à des âges avancés de la vie et prenant alors souvent un aspect différent de celui de l enfant Nous réduirons ici notre propos aux seules formes de l adulte et de l adolescent La liste de ces maladies, leur mode de transmission et le moyen d en faire le diagnostic sont présentés dans le tableau 1 Les aspects neuroradiologiques typiques de chaque entité sont présentés dans le tableau 2 Les signes Maladies Mode de transmission Test diagnostique - Vasculaires CADASIL Dominant Séquençage NOTCH3 Col 4A1 Dominant Séquençage COL4A1 Maladie de Fabry Lié à l X Dosage de l α-galactosidase Mutations HTRA1 Récessif Séquençage HTRA1 Métaboliques Leucodystrophie métachromatique Récessif Arylsulfatase leucocytaire Adrénoleucodystrophie Lié à l X Acides gras à très longues chaînes (plasma) Maladie de Krabbe Récessif Galactocérébrosidase leucocytaire Xanthomatose cérébrotendineuse Récessif Cholestanol (plasma) Troubles du métabolisme intermédiaire Récessif Chromatograhie acides organiques (urines), homocystéine (plasma) Cytopathies mitochondriales Maternel, récessif ou dominant Lactate (sang, LCR), recherche de mutations spécifiques, biopsie musculaire Non vasculaires-non métaboliques Maladie d Alexander Dominant ou sporadique Séquençage GFAP Duplication de la Lamine B1 Dominant Recherche duplication LAMIN B1 Syndrome CACH Récessif Séquençage sous-unités EIF2b LBSL syndrome Récessif Séquençage DARS2 Syndrome Nasu-Hakola Récessif Séquençage DAP12, TREM2 Leuco-encéphalopathie mégalencéphale avec kystes sous-corticaux (MLC) Récessif Séquençage MLC1 Leucodystrophies avec sphéroïdes neuro-axonaux Dominant ou sporadique Biopsie cérébrale neurologiecom vol 2 n 3 mars

3 Copyright 2017 John Libbey Eurotext Téléchargé par un robot venant de le 25/09/2017 Tableau 2 Anomalies IRM au cours des principales leuco-encéphalopathies génétiques Maladies Capsules externes Substance blanche temporale des noyaux gris Cavités <15mm Cavités >15mm Microsaignements en T2* Leucoencéphalopathie périventriculaire du genou corps calleux du splénium corps calleux du tronc cérébral du cervelet (noyaux dentelés ou SB) des fibres en U des faisceaux corticospinaux Calcifications Prises de contraste CADASIL Col 4A Leucodystrophie métachromatique Adrénoleucodystrophie Maladie de Krabbe Xanthomatose cérébrotendineuse Troubles du métabolisme intermédiaire Cytopathies mitochondriales Syndrome CACH Maladie d Alexander LBSL syndrome Duplication de la Lamine B Syndrome Nasu-Hakola Leuco-encéphalopathie mégalencéphale avec kystes sous-corticaux (MLC) Leucodystrophies avec sphéroïdes neuro-axonaux -:a priori non évocateur du diagnostic ; + : possible mais non spécifique ; ++ : très évocateur du diagnostic 62 neurologiecom vol 2 n 3 mars 2010

4 Copyright 2017 John Libbey Eurotext Téléchargé par un robot venant de le 25/09/2017 Tableau 3 Leuco-encéphalopathies génétiques : orientation diagnostique en fonction des principaux signes cliniques Signes cliniques - Syndrome cérébelleux Kystes osseux Nasu-Hakola cliniques spécifiques sont présentés dans le tableau 3 Enfin, un algorithme diagnostique devant une leucoencéphalopathie est proposé (figure 1) LEUCODYSTROPHIES VASCULAIRES [2] CADASIL Il s agit d une maladie de transmission autosomique dominante, ayant comme symptômes cliniques des accidents lacunaires à répétition, une démence de type souscortical, associés à des migraines avec aura, et des états psychiatriques, dépression, voire mélancolie ou état maniaque Le gène muté, à l origine de cette pathologie est Notch3, localisé sur le bras long du chromosome 19 L aspect neuroradiologique consiste en l association d infarctus de type lacunaire, à de vastes plages de démyélinisation, à prédominance périventriculaire, touchant les capsules externes, respectant le plus souvent les fibres en U et intéressant de façon très spécifique la pointe des lobes temporaux (figure 1) La séquence en écho de gradient, met en évidence des hyposignaux témoignant de microsaignements (microbleeds) Il faut noter qu un certain nombre de leucodystrophies vasculaires, remplissant l ensemble des critères cliniques et neuroradiologiques de CADASIL, n ont pas de mutation retrouvée dans le gène Notch3 Ils sont appelés Cadasil- Like et correspondent à des maladies héréditaires des petits vaisseaux intracrâniens Par ailleurs, des formes de transmission récessives (CARASIL) ont été décrites et récemment, le gène HTRA1 aété identifié dans une de ces formes Mutation du gène COL4A1 Le gène COL4A1 fait partie d une grande famille de collagène, protéine de soutien des vaisseaux Le tableau initial décrit a été celui de sujets présentant une hémiplégie Xanthomatose cérébrotendineuse, leucodystrophie métachromatique, ALD, maladie d Alexander, LBSL Présentations psychiatriques Leucodystrophie métachromatique, adrénoleucodystrophie, CADASIL, homocystinuries Polyneuropathie Leucodystrophie métachromatique, maladie de Krabbe, adrénoleucodystrophie, cytopathies mitochondriales (syndrome MNGIE), maladie à dépôts de polyglucosans ± homocystinuries, xanthomatose cérébrotendineuse Signes neurologiques aigus (encéphalopathie subaiguë, accidents vasculaires cérébraux [AVC ou pseudo-avc]) CADASIL, COL4A1, maladie de Fabry, CACH syndrome, homocystinuries Céphalées CADASIL, aciduries organiques Myoclonies du voile Maladie d Alexander Anomalies de la peau des parties molles Maladie de Fabry (angiokératomes), adrénoleucodystrophie (mélanodermie), xanthomatose cérébrotendineuse (xanthomes) Cataracte juvénile Xanthomatose cérébrotendineuse Macrocéphalie leucodystrophie mégalencéphalie avec kystes sous corticaux, acidurie glutarique de type 1 Dysautonomie Maladie d Alexander, duplications de la lamine B1, maladie de Fabry infantile, associée à une leuco-encéphalopathie vasculaire et à de vastes cavités porencéphaliques, des tortuosités rétiniennes, une cataracte congénitale et d autres malformations de la chambre antérieure de l œil Le tableau s est ensuite enrichi par la description de patients ayant des tableaux de crampes musculaires, d anévrysmes intracrâniens et d insuffisance rénale (HANAC syndrome) Cette maladie est de transmission autosomique dominante Maladie de Fabry De transmission récessive liéeàl X, elle est due à un déficit en α-galactosidase lysosomale, responsable de l accumulation pathogène de globotriaosylcéramides essentiellement dans les lysosomes des cellules endothéliales Chez l homme hémizygote, les premiers symptômes apparaissent habituellement dans l enfance mais parfois au cours des 2 e ou 3 e décade et associent le plus souvent des acroparesthésies, des angiokératomes et une hypohidrose L examen ophtalmologique permet de retrouver une cornée verticillée (dépôts cornéens disposés en rayons de roue), souvent associée àdes dépôts cristalliniens, voire une cataracte L atteinte cardiaque et rénale, plus tardive, en fait une maladie grave Des accidents vasculaires cérébraux (AVC) surviennent chez un tiers des hommes hémizygotes et peuvent parois être révélateurs de la maladie Il s agit le plus souvent d accidents ischémiques transitoires (AIT), parfois d accidents ischémiques constitués Ils sont liés à une atteinte des petites artères cérébrales avec, dans 20 à 40 % des cas, des dolicho-méga-vaisseaux Dans plus de 60 % des cas, les AVC intéressent le territoire vertébrobasilaire et ont un caractère récidivant En IRM, outre une possible leuco-encéphalopathie vasculaire et des séquelles d AIC le plus souvent de petite taille, on peut observer, dans environ 20 % des cas, un hypersignal des neurologiecom vol 2 n 3 mars

5 Figure 1 Algorithme diagnostique des leucoencéphalopathies Conduite à tenir devant la découverte d une leuco-encéphalopathie sur l IRM Eliminer les causes les plus fréquentes de leuco-encéphalopathies (leucopathie vasculaire de l HTA, sclérose en plaques confluente, hypersignaux non spécifiques) ainsi que les causes acquises plus rares : intoxications, carence en B12, vascularites, infections (VIH, LEMP) Suspicion de leuco-encéphalopathie génétique (autres causes éliminées, aspect inhabituel de l IRM, existence d antécédents familiaux, polyneuropathie) Copyright 2017 John Libbey Eurotext Téléchargé par un robot venant de le 25/09/2017 Lacunes, atteinte des capsules externes, hyposignaux en T2*, leucopathie centro-pontique Pathologie des petites artères CADASIL, Fabry, Col4A1, HTRA1 fasciculaire, bilatérale, symétrique ± polyneuropathie Maladies métaboliques (lipidoses surtout) Krabbe (faisceaux pyramidaux) Métachromatique (SB périventriculaire) ALD (faisceaux pyramidaux, corps calleux) XCT (noyaux dentelés) Cytopathies mitochondriales (exceptionnel) Dépôts de polyglucosans (exceptionnel) pulvinars en séquence T1 (signe du pulvinar) Les femmes hétérozygotes présentent des signes atténués de la maladie : ceux-ci se limitent en général à une cornée verticillée (70 % des cas), des angiokératomes (30 % des cas) ou des acroparesthésies (10 % des cas) Cependant, les accidents ischémiques ainsi que la leuco-encéphalopathie périventriculaire IRM semblent aussi fréquents chez l homme hémizygote Depuis plusieurs années, une enzyme recombinante est disponible pour le traitement de la maladie de Fabry L effet de ce traitement a été démontré sur l atteinte cardiaque et rénale Toutefois, l effet sur la prévention des AVC reste à déterminer des fibres en U, absence de polyneuropathie Troubles du métabolisme intermédiaire Homocystinuries Aciduries organiques Aspects caractéristiques* Lamine B1 Alexander CACH syndrome LBSL Nasu Hakola MLC1 ALD : adrénoleucodystrophie ; LBSL : leukodystrophy with brain stem and spinal cord involvement and high lactates ; SB : substance blanche ; XCT : xanthomatose cérébrotendineuse * Voir texte cérébelleuse, des crises convulsives, une atrophie optique, et une polyneuropathie démyélinisante souvent asymptomatique apparaissent progressivement Des formes monosymptomatiques se résumant à une polyneuropathie motrice isolée ou à un tableau psychiatrique pur sans polyneuropathie ont été décrites L IRM met en évidence une leuco-encéphalopathie bilatérale et symétrique touchant la substance blanche périventriculaire sustentorielle, à prédominance frontale et épargnant relativement les fibres en U Le diagnostic repose sur le dosage de l arylsulfatase A dans les leucocytes, confirmé par la mise en évidence d une accumulation de sulfatides dans les urines Leuco-encéphalopathies au cours des maladies métaboliques héréditaires [3-5] Contrairement aux autres maladies génétiques diagnostiquées par l analyse moléculaire de gènes mutés, les maladies métaboliques sont diagnostiquées grâce à des tests biochimiques spécifiques Bien que rares, ces maladies sont parfois accessibles à des traitements spécifiques La leucodystrophie métachromatique De transmission autosomique récessive, elle est due à un déficit en arylsulfatase A, enzyme lysosomale impliquée dans la dégradation des sulfatides qui sont des composants essentiels de la myéline La forme de l adulte débute le plus souvent par des troubles psychiatriques, puis un syndrome sous-cortico-frotal, une paraparésie spastique, une ataxie La maladie de Krabbe De transmission autosomique récessive, elle est due à un déficit en galactocérébrosidase lysosomale Le phénotype de la forme de l adulte est dominé par une paraparésie spastique, des pieds creux associés à une neuropathie motrice souvent asymétrique qui peut dominer le tableau clinique On observe parfois une atrophie de la langue ou de l hémi-langue L IRM montre de façon caractéristique une atteinte bilatérale et symétrique des faisceaux corticospinaux parfois associée à une atteinte du splénium du corps calleux et des radiations optiques L analyse du liquide céphalorachidien peut mettre en évidence une hyperprotéinorachie (souvent modérée chez l adulte) Le diagnostic repose sur le dosage de l enzyme galactocérébrosidase dans les leucocytes ou les fibroblastes 64 neurologiecom vol 2 n 3 mars 2010

6 Copyright 2017 John Libbey Eurotext Téléchargé par un robot venant de le 25/09/2017 L adrénoleucodystrophie De transmission récessive liée à l X, elle est due à un défaut de dégradation péroxysomale des acides gras à très longues chaînes (AGTLC) La forme clinique la plus fréquente chez l homme adulte est l adrénomyéloneuropathie (AMN), responsable d une paraparésie spastique, d un syndrome cordonal postérieur, de troubles urinaires, d une polyneuropathie axonale ou mixte et parfois de troubles cognitifs discrets Dans près de la moitié des cas d AMN, des anomalies sont observées en IRM : hypersignal symétrique des faisceaux corticospinaux, du splénium du corps calleux, de la substance blanche pariéto-occipitale Plus rarement les lésions touchent le genou du corps calleux et la substance blanche frontale La présence de lésions visibles en IRM est associéeàl existence de troubles cognitifs et constitue, surtout s il existe une prise de gadolinium, un facteur de mauvais pronostic En effet, l AMN peut évoluer vers une forme clinique rapidement progressive appelée adrénoleucodystrophie cérébrale (ALDc) Cette forme peut aussi être inaugurale dans 3 à 5 % des cas Le tableau clinique de l ALDc associe troubles psychiatriques, troubles cognitifs, para, hémi- ou tétraparésie, crises d épilepsie, l ensemble de ces signes conduisant habituellement au décès en quelques années L IRM montre des lésions extensives de la myéline débutant au niveau du splénium du corps calleux et s étendant progressivement à la substance blanche pariéto-occipitale Rarement, les lésions prédominent dans les régions frontales On observe une prise de contraste caractéristique en périphérie des plages de démyélinisation témoignant du processus inflammatoire avec rupture de la barrière hématoencéphalique Environ 50 % des femmes hétérozygotes présentent après 40 ans une exagération des réflexes ostéotendineux et des troubles sensitifs distaux sans retentissement fonctionnel important L insuffisance surrénale affecte 75 % des hommes et moins de 1 % des femmes hétérozygotes Elle peut être uniquement biologique d où l intérêt du test à l ACTH Le diagnostic d adrénoleucodystrophie repose sur le dosage des AGTLC plasmatiques confirmé par l analyse moléculaire du gène de l ALDP La xanthomatose cérébrotendineuse C est une maladie de transmission autosomique récessive due à un déficit en stérol 27 hydroxylase mitochondriale, conduisant à l accumulation d un métabolite peu soluble, le cholestanol dans les tissus Les symptômes débutent en général dans l enfance ou l adolescence par des troubles cognitifs (difficultés scolaires, stagnation des acquisitions), une diarrhée chronique ou des crises d épilepsie, une cataracte, voire des xanthomes tendineux Entre 20 et 40 ans, le tableau clinique se complète progressivement par un syndrome pyramidal, des troubles psychiatriques et/ou cognitifs, une ataxie cérébelleuse, une neuropathie axonale ou démyélinisante L IRM montre des zones en hypersignal touchant préférentiellement les noyaux dentelés du cervelet, la substance blanche péri ventriculaire, parfois les pallidums et les faisceaux pyramidaux Des hyposignaux correspondant à des dépôts lipidiques peuvent également être observés en particulier au niveau des noyaux dentelés du cervelet Le diagnostic repose sur le dosage anormalement élevé du cholestanol plasmatique Le traitement repose sur l acide chénodésoxycholique qui inhibe la synthèse du cholestanol et permet de prévenir voire d améliorer les signes neurologiques Leuco-encéphalopathies au cours des troubles du métabolisme des petites molécules (troubles du métabolisme intermédiaire) Les anomalies diffuses de la substance blanche rencontrées en IRM dans ces pathologies sont parfois fluctuantes et sont dans certains cas réversibles sous traitement spécifique Par exemple, chez les patients atteints de phénylcétonurie, des taux élevés de phénylalanine peuvent s accompagner d anomalies diffuses du signal de la substance blanche péri ventriculaire, souvent asymptomatiques et réversibles avec la normalisation des taux de phénylalanine Certaines aciduries organiques comme l acidurie glutarique de type 1 et l acidurie 2-hydroxy glutarique peuvent se révéler à l âge adulte par des troubles neurologiques progressifs, parfois précédés d épisodes de troubles de vigilance, de crises de céphalées avec en IRM des anomalies diffuses de la substance blanche ayant comme singularité de toucher spécifiquement les fibres d association juxtacorticales (fibres en U) Les troubles de la reméthylation de l homocystéine tels que le déficit en méthylène tétrahydrofolate réductase ou les troubles du métabolisme intracellulaire de la cobalamine peuvent entraîner des épisodes thrombotiques récidivants, des troubles psychiatriques, une sclérose combinée de la moelle, une polyneuropathie périphérique associés à des lésions diffuses de la substance blanche potentiellement réversibles sous traitement spécifique Leuco-encéphalopathies au cours des déficits de la chaîne respiratoire mitochondriale Les leuco-encéphalopathies sont exceptionnelles au cours des cytopathies mitochondriales de l adulte Un aspect de leuco-encéphalopathie peut toutefois s observer au cours de certains grands syndromes mitochondriaux (neuropathie optique héréditaire de Leber, syndrome de Kearns Sayre, syndrome MELAS, syndrome MNGIE) ainsi qu au cours des atteintes non syndromiques qui associent diversement myopathie, épilepsie, paralysies oculomotrices, mouvements anormaux, pseudo-avc, démence, ataxie, polyneuropathie, rétinite pigmentaire, troubles endocriniens, surdité Certains aspects en IRM sont évocateurs d une maladie mitochondriale : calcifications ou aspect nécrotique des noyaux gris centraux ou des noyaux dentelés, pic de lactate en spectro RMN cérébrale Toutefois à côté de ces aspects évocateurs, les lésions observées sont souvent peu spécifiques (hypersignaux punctiformes, atrophie corticale, leuco-encéphalopathie péri ventriculaire) LEUCO-ENCÉPHALOPATHIES GÉNÉTIQUES NON VASCULAIRES-NON MÉTABOLIQUES Syndrome CACH (childhood ataxia with CNS hypomyelination)/vwm (vanishing white matter) Des formes tardives de l adolescent et de l adulte ont été rapportées : formes asymptomatiques, psychiatrique ou neurologiecom vol 2 n 3 mars

7 Copyright 2017 John Libbey Eurotext Téléchargé par un robot venant de le 25/09/2017 démentielle débutant parfois après 40 ans Une insuffisance ovarienne, primaire ou secondaire, peut être retrouvée parmi les sujets de sexe féminin quelle que soit la sévérité clinique L échographie ovarienne peut mettre en évidence une atrophie ovarienne L IRM met en évidence une démyélinisation extensive intéressant toute la substance blanche sus-tentorielle, respectant les fibres en U Le suivi périodique en IRM montre une disparition de la substance blanche, progressivement remplacée par du LCR donnant un aspect cavitaire ou kystique Ces modifications sont mises en évidence par les séquences en densité de proton et en FLAIR, avec une alternance d hypersignaux, correspondent à la démyélinisation et d hyposignaux, correspondent à la dégénérescence kystique Il n y a pas de corrélation entre l étendue des lésions en IRM et les symptômes cliniques Cinq gènes mutés EIF2B1-5 codant pour les sous-unités du facteur d initiation de la traduction EIF2b sont à l origine de cette maladie Les deux tiers des patients sont porteurs de mutations dans EIF2B5 qui code pour la plus grande sous-unité Maladie d Alexander Des formes débutant à l adolescence ou l âge adulte ont été décrites Elles sont caractérisées par l apparition de signes d atteinte de la fosse postérieure (ataxie cérébelleuse, syndrome pyramidal, myoclonies du voile très caractéristiques mais inconstantes, dysautonomie, troubles de déglutition) en absence d atteinte cognitive Sur le plan radiologique, il existe une atrophie progressive de la région bulbaire et de la moelle cervicale haute associée à une leuco-encéphalopathie périventriculaire discrète Les images sont parfois trompeuses : hypersignaux focaux du tronc, des pallidums, hyposignaux en séquence T1 rehaussés après injection de gadolinium, aspect de «guirlandes» périventriculaires, voire hypersignal, de la moelle cervicale La plupart des observations rapportées sont secondaires à des mutations du gène codant pour la GFAP (glial fibrillary acidic protein) Leuco-encéphalopathie avec atteinte du tronc cérébral et de la moelle avec augmentation de lactate (LBSL syndrome) Cette maladie est caractérisée par une paraparésie spastique d évolution lentement progressive, une ataxie mixte, proprioceptive et cérébelleuse, de début infantile L IRM est très particulière avec une démyélinisation extensive, intéressant le corps calleux, la couronne rayonnante, la partie postérieure des capsules internes, le tronc cérébral, et en particulier, les pédoncules cérébelleux ainsi que les parties intraparenchymateuses et mésencéphaliques des nerfs trijumeaux De façon très caractéristique, la moelle épinière est également le siège d une démyélinisation, notamment les fibres cortico-spinales latérales et le faisceau cordonal postérieur La spectro-rmn montre une élévation caractéristique des lactates au sein de la substance blanche, donnant le nom de LBSL Cependant, quelques patients ont été rapportés avec une quantité normale de lactates Le gène mute a été récemment identifié comme étant DARS2, qui code pour une enzyme mitochondriale (aspartyl-trna synthetase) Leucodystrophie par duplication de la lamine B1 Les symptômes débutent à des âges très variables et associent : une atteinte végétative (troubles urinaires, intestinaux, hypotension orthostatique) ; un syndrome cérébelleux et pyramidal L IRM est caractérisée par des anomalies de signal de la substance blanche à prédominance frontopariétale et cérébelleuse, prédominant dans les pédoncules cérébelleux Le faisceau corticospinal est intéressé dans son ensemble, ainsi que le corps calleux Cette démyélinisation est également mise en évidence chez des sujets asymptomatiques En raison de l âge de début tardif, de la lenteur évolutive, un diagnostic de sclérose en plaques est souvent porté initialement Le gène a été localisé sur le bras long du chromosome 5 (5q316) Il s agit d une duplication du gène codant pour la lamine B1, protéine de structure nucléaire Syndrome Nasu-Hakola (NHD) Le syndrome Nasu-Hakola (NHD), également connu sous le terme de PLOSL (polycystic lipomembranous osteodysplasia with sclerosing leukoencephalopathy ; MIM221770), est une affection autosomale récessive, caractérisée par une démence présénile, et une raréfaction osseuse Les symptômes cliniques débutent vers 30 ans, et sont représentés avant tout par des douleurs et des gonflements des articulations, poignets, genoux, chevilles, des fractures distales dans les suites de traumatismes souvent mineurs Les radiographies osseuses mettent en évidence une perte osseuse dans les extrémités distales des os longs, et la présence de kystes dans les doigts et les orteils En général, le crâne et le rachis sont respectés Les symptômes neurologiques surviennent en moyenne dix ans après, comprenant des crises d épilepsie, une démence de type frontal, et des mouvements choréiques L évolution neuroradiologique est caractérisée par l aggravation progressive des lésions neuroradiologiques : atrophie cérébrale, avec au départ un respect de la substance blanche, augmentation progressive de l espace intercaudé, apparition de calcifications des noyaux gris Deux gènes ont été impliqués dans ce syndrome : DAP12 et TREM2 Leuco-encéphalopathie mégalencéphale avec kystes sous-corticaux (MLC) Décrite pour la première fois en 1995, cette maladie se distingue sur le plan clinique par une macrocéphalie survenant dès la première année, une atteinte modérée ou discrète des fonctions cognitives, une spasticité progressive, entraînant un handicap modéré et d apparition insidieuse, ainsi que des crises d épilepsie L IRM montre à côté de lésions démyélinisantes diffuses et symétriques périventriculaires et sous corticales, des kystes sous corticaux dans les régions frontopariétales et les parties antérieures des lobes temporaux De transmission récessive, le gène en cause, MLC1, a été identifié récemment Cependant, 20 % des patients atteints de LMC n ont pas de mutation dans ce gène 66 neurologiecom vol 2 n 3 mars 2010

8 Copyright 2017 John Libbey Eurotext Téléchargé par un robot venant de le 25/09/2017 Leucodystrophie orthochromatique avec sphéroïdes neuro-axonaux Il s agit d un groupe de pathologies hétérogènes en cours de démembrement dont une cinquantaine de cas ont été publiés Certaines formes sont de transmission autosomique dominante et d autres apparaissent de façon sporadique La caractéristique commune de ces pathologies est de nature histologique : présence de lésions de démyélinisation dans la substance blanche encéphalique plus ou moins extensives associées à des dilatations secondaires et localisées des axones dénudés donnant un aspect de «sphéroïdes» Dans certains cas, ces maladies peuvent apparaître de façon subaiguë avec lésions de démyélinisation intéressant de façon assez spécifique la substance blanche périventriculaire frontale et le genou du corps calleux CONCLUSION La démarche diagnostique devant une leuco-encéphalopathie, doit débuter par la recherche des causes acquises, potentiellement réversibles, pouvant être responsable d un aspect de leuco-encéphalopathie diffuse en IRM Ces causes sont très nombreuses et peuvent être de nature inflammatoire, infectieuse, métabolique acquise, toxique, paranéoplasique, tumorales ou vasculaires L existence d antécédents familiaux, la négativité du bilan à la recherche des causes acquises, l âge de début jeune sont autant d éléments qui doivent faire évoquer le diagnostic de leuco-encéphalopathie génétique L IRM avec séquences en écho de gradient est déterminante afin de séparer les leuco-encéphalopathies vasculaires des autres leucoencéphalopathies génétiques L électromyogramme est l autre examen clé : l existence d une polyneuropathie constitue un argument fort en faveur d une maladie métabolique Il faut avoir à l esprit que certaines leucodystrophies sont accessibles à un traitement et le bilan étiologique doit permettre de ne pas passer à côté de ces causes traitables : troubles du métabolisme intermédiaire et xanthomatose cérébrotendineuse notamment Enfin, du fait de la rareté et de la complexité de la démarche diagnostique, un avis spécialisé et une approche pluridisciplinaire demeurent essentiels devant toute leucodystrophie non identifiée Références 1 Filley CM, Kleinschmidt-DeMasters BK Toxic leukoencephalopathy NEngl J Med 2001 ; 345 : Labauge P Genetics of stroke Genetic aspects of cerebrovascular malformations Londres : H Markus, Sedel F, Tourbah A, Fontaine B, et al Leuko-encephalopathies associated with Inborn Errors of Metabolism in adults : a diagnostic approach JInherit Metab Dis 2008 ; 31 : Sedel F, Tourbah A, Baumann N, et al Les leuco-encéphalopathies génétiques de l adulte Rev Neurol (Paris) 2005 ; 161 : Sedel F, Lyon-Caen O, Saudubray JM Therapy insight : inborn errors of metabolism in adult neurology--a clinical approach focused on treatablediseases Nat Clin Pract Neurol 2007 ; 3 : van der Knaap MS, Valk J Magnetic Resonance of Myelination and Myelin Disorders Third Edition Springer Verlag, 1995 neurologiecom vol 2 n 3 mars