Les anticoagulants oraux directs (AOD) Guide NACO édition 2.0 (juin 2017)

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1 Guide d utilisation Les anticoagulants oraux directs (AOD) Guide NACO édition.0 (juin 07) Inhibiteur direct de la thrombine Pradaxa md Capsules 0 et 50 mg Inhibiteur direct du facteur Xa RIVAROXABAN Xarelto md Comprimés 0, 5 et 0 mg Inhibiteur direct du facteur Xa APIXABAN Eliquis md Comprimés,5 et 5 mg Inhibiteur direct du facteur Xa ÉDOXABAN Lixiana md Comprimés 0 et 60 mg - Les feuillets d'informations de chaque molécule sont disponibles pour impression en cliquant sur le nom de l'anticoagulant prescrit. - La proportion des capsules et des comprimés est respectée. Centre intégré de santé et de services sociaux de Chaudière- Appalaches Faculté de médecine

2 TABLE DES MATIÈRES 0-04 Indications, posologies, codes d exception et critères de remboursement à la RAMQ 05 Tableau d initiation et d ajustement des doses selon la fonction rénale 06 Précautions et contre-indications 07 Triple thérapie antithrombotique 08 Obésité/chirugie de l obésité 09 Paramètres pharmacocinétiques 0 Interactions - Interactions médicamenteuses Impact sur les concentrations plasmatiques des AOD Administration du médicament 4 Enseignement des patients sous AOD 5 Suivi des patients sous AOD 6 Passage d'un agent anticoagulant vers un AOD 7 Passage d un AOD vers un autre agent anticoagulant 8-9 Gestion des AOD avant & après une chirurgie 0 Gestion des saignements Mesure de l effet anticoagulant Recommandations CCS 06 Scores CHADS, CHA DS VASC et HAS-BLED

3 INDICATIONS, POSOLOGIES, CODES D EXCEPTION ET CRITÈRES DE REMBOURSEMENT À LA RAMQ N.B.: Selon les lignes directrices canadiennes de la FA et l ACCP pour la thromboembolie veineuse, les AOD sont la première option de traitement recommandée. MÉDICAMENT ET POSOLOGIE CODE D EXCEPTION Critères de remboursement (RAMQ) Prévention de l AVC et de l embolie systémique chez les patients présentant de la fibrillation auriculaire (FA) non valvulaire 50mg PO BID Administrer 0 mg PO BID si - risque hémorragique élevé OU - âge 80 ans OU - poids < 50 kg 4 RIVAROXABAN 0 mg PO DIE Administrer 5 mg PO DIE si Clcr 0-49 ml/min 4 CV-55 APIXABAN 5 mg PO BID - l anticoagulation avec un antagoniste de la vitamine K (AVK) (warfarine ou nicoumalone) ne se trouve pas dans l écart thérapeutique visé OU - le suivi de l anticoagulation avec AVK n est pas possible ou n est pas disponible. ÉDOXABAN 60 mg PO ID Administrer,5 mg Administrer 0 mg PO ID PO BID si DEUX des si présence de l UN des critères suivants 4 : critères suivants 4 : - 80 ans - insuffisance rénale - poids 60 kg modérée Clcr: 0-50 ml/min - créatinine µmol/l - poids 60 kg - utilisation concomitante d un inhibiteur de la P-gp (à l exception de l amiodarone ou du vérapamil. Voir page -) - L'édoxaban est en cours d'évaluation à la RAMQ. MÉDICAMENT ET 0mg STAT, puis 0mg PO DIE POSOLOGIE - Hanche : pour 8 à 5 jours - Genou : pour 0 jours CODE D EXCEPTION Critères de remboursement (RAMQ) Prévention de la thromboembolie veineuse (TEV) chez les patients ayant subi une arthroplastie élective de la hanche ou du genou RIVAROXABAN 0mg PO DIE - Hanche : pour 5 jours - Genou : pour 0 à 4 jours APIXABAN,5 mg PO BID - Hanche : pour à 8 jours - Genou : pour 0 à 4 jours CV-7 (hanche) CV-6 (genou) CV-7: Période d autorisation : 5 jours CV-6: Période d autorisation : 4 jours Les AOD sont préférables à la warfarine en présence de FA non valvulaire (ABSENCE de prothèse valvulaire mécanique, sténose mitrale rhumatismale ou sténose mitrale (modérée à sévère) non rhumatismale). Voir page 6 du présent Guide. Il n est pas recommandé d initier un AOD chez les patients présentant une fonction rénale altérée avec une clairance à la créatinine (Clcr) < 0 ml/min. Considérer un risque hémorragique élevé avec le dabigatran si présence d une Clcr 0-49 ml/min, d un ulcère gastro-intestinal, d une chirurgie récente, d une interaction significative, etc. 4 Dose ajustée selon la monographie du produit. Dans le traitement de la FA, la dose de dabigatran 0 mg et d'édoxaban 0 mg ont démontré une non infériorité par rapport à la warfarine dans les études randomisées. 0

4 INDICATIONS, POSOLOGIES, CODES D EXCEPTION ET CRITÈRES DE REMBOURSEMENT À LA RAMQ N.B.: Selon les lignes directrices canadiennes de la FA et l ACCP pour la thromboembolie veineuse (TEV), les AOD sont la première option de traitement recommandée. MÉDICAMENT ET POSOLOGIE - CODE D EXCEPTION Critères de remboursement (RAMQ) 04 Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) OU de l embolie pulmonaire (EP) 50mg PO BID Débuter APRÈS un traitement anticoagulant (HBPM ou héparine IV) administré par voie parentérale pendant 5 à 0 jours. Administrer 0 mg PO BID si - risque hémorragique élevé 4 OU 80 ans OU poids < 50 kg. RIVAROXABAN 5 mg PO BID 5 x sem., puis 0 mg PO DIE Aucun ajustement de dose requis lorsque Clcr : 0-49 ml/min. N.B. : il n est pas nécessaire de débuter le traitement initial par un anticoagulant administré par voie parentérale (HBPM ou héparine IV). CV-57 (TVP) CV-65 (EP) Patient qui ne peut recevoir la thérapie constituée d une héparine suivie d un traitement par AVK Période d autorisation pour l EP : long terme Période d autorisation pour la TVP : 6 mois. N.B. : toute demande d autorisation pour un traitement au-delà de 6 mois doit être transmise en utilisant le formulaire du patient d exception ou par Internet. APIXABAN 0 mg PO BID 5 x 7 jours, puis 5 mg PO BID ÉDOXABAN 60 mg PO ID Réduire la dose à.5 mg PO Débuter après un BID si le traitement doit se traitement anticoagulant poursuivre au delà-de 6 mois. (HBPM ou hépanine IV) Aucun ajustement administré par voie de dose requis lorsque parentérale pendant Clcr : 0-49 ml/min. 5 à 0 jours. N.B. : il n est pas nécessaire de débuter le traitement initial par un anticoagulant administré par voie parentérale (HBPM ou héparine IV). CV-69 CV-70 CV-69: pour le traitement des patients atteints d une thromboembolie veineuse (TVP ou EP). Ce code donne accès au remboursement d'une dose de 0 mg BID X 7 jours, suivie d'une dose de 5 mg BID pour un maximum de 6 mois. CV-70: pour la prévention des récidives de TEV (TVP ou EP) chez les patients ayant été traités avec une anticoagulothérapie pendant au moins 6 mois pour un épisode aigu de thromboembolie veineuse idiopathique. Ce code donne accès au remboursement d'une dose de,5 mg BID tant que la condition clinique du patient correspond à l'indication reconnue de paiement. Administrer 0 mg PO ID si présence de l UN des critères suivants: - insuffisance rénale modérée Clcr: 0-50 ml/min - poids 60 kg - utilisation concomitante d un inhibiteur de la P-gp (à l exception de l amiodarone ou du vérapamil. Voir page -). - L'édoxaban est en cours d'évaluation à la RAMQ. Il n est pas recommandé d initier un AOD chez les patients présentant une fonction rénale altérée avec une clairance à la créatinine (Clcr) < 0 ml/min. La durée minimale de traitement de la TEV est de mois et ce, particulièrement en présence d'un facteur de risque temporaire (ex: intervention chirurgicale récente, traumatisme, immobilisation, etc). Par la suite, la durée de traitement doit être évaluée en fonction de l'état clinique du patient et de son risque de saignement. Un traitement à long terme est recommandé pour les TEV idiopathiques. HBPM : héparine de bas poids moléculaire. 4 Considérer un risque hémorragique élevé avec le dabigatran si présence d une Clcr 0-49 ml/min, d un ulcère gastro-intestinal, d une chirurgie récente, d une interaction significative, etc. 5 La dose de charge n est pas nécessaire si le patient n est pas en phase aiguë d un événement thromboembolique (soit semaines pour le rivaroxaban et 7 jours pour l apixaban).

5 TABLEAU D INITIATION ET D AJUSTEMENT DES DOSES SELON LA FONCTION RÉNALE Toutes les recommandations canadiennes recommandent de ne pas initier un AOD avec une fonction rénale altérée (Clcr < 0ml/min). Toutefois, la monographie de l apixaban indique que la molécule peut être administrée jusqu à une Clcr à 5 ml/min. Afin de s'assurer de l'efficacité de l'aod prescrit, il est important de respecter TOUS les critères d'ajustement de dose et d'administrer la pleine dose de l'agent lorsque la condition clinique le permet. FONCTION RÉNALE (Clcr) 50 ml/min 0-49 ml/min < 0 ml/min < 5 ml/min 50 mg BID Diminuer à 0 mg PO BID si - risque hémorragique élevé OU - 80 ans OU - poids < 50 kg RIVAROXABAN APIXABAN FA : 0 mg DIE TVP/EP : 5 mg BID X sem., puis 0 mg DIE FA : 5 mg BID TVP/EP : 0 mg BID X 7 jours, puis 5 mg BID X 6 mois FA : diminuer à 5 mg DIE TVP/EP : dose inchangée FA : diminuer à,5 mg PO BID si DEUX des critères suivants présents - 80 ans - poids 60 kg - créatinine µmol/l TVP/EP : dose inchangée ÉDOXABAN 60 mg ID Diminuer à 0 mg PO DIE si présence de l UN des critères suivants: - insuffisance rénale modérée (Clcr 0-50 ml/min) - poids 60 kg - utilisation concomitante d un inhibiteur de la P-gp (à l exception de l amiodarone ou du vérapamil. Voir page -) Le calcul de la clairance à la créatinine (Clcr) s éffectue selon la formule de Cockroft-Gault. Il est parfois nécessaire (patients 80 ans, <50 kg ou à risque élevé de saignement) de réduire la dose de dabigatran à 0 mg BID et ce, même si Clcr 50 ml/min. Pour le traitement de la FA, il est parfois nécessaire de réduire la dose d'apixaban à.5 mg BID si DEUX critères d'ajustements sont présents et ce, même si ClCr 50 ml/min. En présence d'un seul critère d'ajustement, toujours donner la pleine dose d'apixaban (5 mg BID). 05

6 PRÉCAUTIONS ET CONTRE-INDICATIONS Insuffisance rénale sévère (Clcr < 0 ml/min) OU Insuffisance rénale aiguë AVC hémorragique récent Saignement actif récent Prothèse valvulaire mécanique OU Sténose mitrale rhumatismale OU Sténose mitrale (modérée à sévère) non rhumatismale Maladie hépatique active OU Enzyme hépatique > à X LSN Chirurgie de l obésité Obésité morbide Interaction MAJEURE avec un inducteur ou un inhibiteur puissant du CYP A4 et/ou de la P-gp (voir pages 0-) Triple association avec ASA et antiplaquettaire (clopidogrel, prasugrel et ticagrelor) Syndrome antiphospholipide Cancer 4 Grossesse 5 WARFARINE Favoriser HBPM Consulter spécialiste Consulter spécialiste Prudence! voir information page 7 Consulter spécialiste RIVAROXABAN APIXABAN ÉDOXABAN Prudence! voir information page 8 Prudence! voir information page 8 Légende Médicament de choix Médicament de choix mais prudence Contre-indiqué Non-évalué dans cette population Il n est pas recommandé d initier un AOD chez les patients présentant une fonction rénale altérée avec une Clcr < 0 ml/min. Pour les patients porteurs de bioprothèse ou en présence de réparation de la valve mitrale, il existe peu de données cliniques concernant les AOD. Vous référer à un spécialiste. LSN : limite supérieure normale. 4 Très peu de données chez les patients atteints de cancer. Référer à un spécialiste. 5 Toujours s'assurer d'un méthode contraceptive efficace lors du traitement avec un AOD ou la warfarine (contraceptif oral, méthode barrière et/ou stérilet). Consulter rapidement un spécialiste si grossesse envisagée ou présente. 06

7 TRIPLE THÉRAPIE ANTITHROMBOTIQUE Éléments à retenir Lorsqu un patient doit recevoir une double thérapie antiplaquettaire suite à un SCA et/ou l implantation de tuteurs, l anticoagulant de choix est un AOD. La durée de la double thérapie antiplaquettaire NE DOIT PLUS être modulée par le type de tuteur. La littérature suggère une double thérapie antiplaquettaire minimale d un mois avec les nouveaux tuteurs médicamentés. La durée de la double thérapie antiplaquettaire DOIT plutôt être modulée par le contexte clinique du patient (électif OU SCA) et son risque de saignement. Molécule à favoriser en triple thérapie : clopidogrel >> ticagrelor. Ne JAMAIS utiliser le prasugrel. Les monographies des AOD ne recommandent pas de réduction de dose particulière en présence d une double ou d une triple thérapie. SCA= Syndrome Coronarien Aigu. Pour le traitement de la FA non valvulaire, de la TVP et de l EP à moins de contre-indication OU d une autre raison d anticoaguler le patient. Dans le traitement de la FA les faibles doses de dabigatran (0 mg BID) et d édoxaban (0 mg DIE) ont été démontrées non-inférieures à la warfarine: elles sont à privilégier si le risque hémorragique est élevé et que le contexte clinique le permet. Quant à elle, la dose de rivaroxaban peut être réduite à 5 mg DIE à la discrétion du médecin: cette dose a été démontrée sécuritaire dans l étude PIONEER, mais sa non-infériorité VS la warfarine n a pas été démontrée. RECOMMANDATION CANADIENNES CCS 06 4 Critères pour évaluer le risque hémorragique (RH) Poids < 60 kg Âge > 75 ans Clcr < 50 ml/min Hémorragie récente ou anémie (Hb < 00) ATCD d'avc Aucun critère: Risque bas critère: Risque modéré critères: Risque élevé Patient nécessitant une anticoagulation orale (ACO) Électif à faible risque de thrombose de tuteur SCA OU électif à haut risque de thrombose Durée RH bas RH modéré RH élevé RH bas RH modéré RH élevé mois mois 6 mois mois > mois Triple thérapie ACO + A-plq 5 ACO seule Triple thérapie ACO + A-plq 5 ACO seule ACO + A-plq 5 ACO seule Triple thérapie ACO + A-plq 5 Triple thérapie ACO + A-plq 5 ACO seule Triple thérapie ACO + A-plq 5 ACO seule 4 Cet algorithme a été élaboré par des cardiologues de la grande région de Québec. Il s inspire de l algorithme proposé par le CCS tout en y incluant les subtilités du texte qui recommandent de considérer les risques hémorragiques VS thrombo-emboliques dans la prise décisionnelle. 5 A-plq = antiplaquettaire, soit ASA OU clopidogrel selon contexte clinique. 07

8 OBÉSITÉ ET CHIRURGIE DE L OBÉSITÉ OBÉSITÉ Il existe très peu de données chez les patients présentant un poids > 0 kg et l impact de l obésité sur la pharmacocinétique et l efficacité clinique des AOD - est difficile à prévoir (doses optimales d AOD à administrer restent à être validées) favoriser l utilisation de la warfarine. CHIRURGIE de l OBÉSITÉ - Dérivation bilio-pancréatique (avec gastrectomie pariétale et commutation duodénale) OU dérivation gastrique en Y-de roux : L absorption d un AOD est hautement imprévisible lors de ce type de chirurgie, favoriser l utilisation de la warfarine. -Gastrectomie (pariétale seule) : L absorption du dabigatran pourrait être réduite après une gastrectomie, puisque ce dernier a besoin d un milieu acide pour être absorbé. De plus, l absorption du rivaroxaban peut être réduite de façon significative lorsque l apport alimentaire diminue. Pour ces raisons, favoriser la warfarine, l'apixaban ou l'édoxaban 4. L étude RELY a démontré une diminution de 0% des concentrations plasmatiques de dabigatran chez les patients présentant un poids > 00 kg. L impact clinique de cette diminution n a pas été évalué, mais la prudence est de mise. De plus, des rapports de cas avec l utilisation du dabigatran indiquent une augmentation des événements thromboemboliques chez les obèses présentant un IMC > à 40 kg/m. Une sous-étude d ARISTOTLE indique que l apixaban semblerait sécuritaire et efficace chez les patients en FA présentant un IMC > à 0 kg/m (poids maximal 96 kg). De plus, des données de pharmacocinétiques supportent l'utilisation de l'apixaban chez des patients de 0 à 75 kg (avec toutefois une diminution de l'asc de 0%). L'impact clinique n'a pas été évalué: la prudence est de mise. Des données de pharmacocinétique supportent l'utilisation du rivaroxaban chez des patients présentant un poids jusqu'à 40 kg et ce, sans altération des paramètres pharmacocinétiques. 4 Il est suggéré de favoriser la warfarine chez les patients qui présentent toujours une obésité sévère suite à la gastrectomie (voir ci-haut). 08

9 PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES RIVAROXABAN APIXABAN ÉDOXABAN Pic d effet - h -4 h -4 h Demi-vie (T/) -7 h 5-9 h (Adulte) - h (personne âgée) Élimination Rénale (85%) Métabolisme par le CYPA4 (66%) et élimination sous forme inchangée par voie rénale (%) 8-5 h Métabolisme mineur par le CYPA4 (=5%), élimination rénale (=7%) et fécale Métabolisme P-gp CYP A4 / P-gp CYP A4 / P-gp Tolérance digestive Dyspepsie 5-0 % n/a n/a - h 0-4 h Rénale (50%) P-gp n/a Le dabigatran a besoin d un milieu acide pour être absorbé. La demie-vie du dabigatran peut être prolongée en présence d une fonction rénale altérée. L élimination rénale est dépendante des P-gp. N.B. : en raison de la courte T / des AOD, il est important de s assurer de la bonne adhérence au traitement et de la réévaluer périodiquement. Conduite en cas d'omission de dose - En cas d oubli d une ou deux doses de dabigatran, de rivaroxaban donné DIE, d apixaban ou d édoxaban prendre la dose oubliée le + rapidement possible, jusqu à 6 heures avant l administration de la prochaine dose. Ne JAMAIS doubler la dose pour compenser une dose oubliée. - Lorsque le rivaroxaban est administré BID, le patient doit reprendre sa dose oubliée le + rapidement possible, afin que la dose quotidienne atteigne 0 mg. - En cas d omission de doses d un AOD pendant plus de 48 heures, reprendre immédiatement le traitement et aviser le médecin, au besoin, qui pourra réévaluer la situation (particulièrement pour les patients à haut risque thromboembolique ou en attente de cardioversion électrique). 09

10 INTERACTIONS - AUGMENTATION DU RISQUE DE SAIGNEMENT Les médicaments suivants augmentent les risque de saignement associés à l'utilisation d'un AOD. La prudence est de mise et il faut limiter le plus possible leur durée d'utilisation: - AINS. - Antiplaquettaires (voir section page 7 sur la triple thérapie). - Aspirine (ASA) Utiliser la plus petite dose efficace, soit 80 mg IDE en prévention des maladies coronariennes. Chez le patient coronarien stable (qui n'a présenté aucun événement au cours de la dernière année) anticoagulé, l'asa devrait être cessée après mois d'utilisation. Une protection gastrique à base d'un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) est d'ailleurs suggérée durant toute la durée de la prise concomitante d'asa et d'anticoagulant. - MÉCANISMES POSSIBLES D INTERACTION Impact sur le CYPA4 : Un médicament peut être un substrat, un inhibiteur ou un inducteur du CYP A4. TOUS les AOD sont des substrats du CYPA4, mais l affinité diffère selon la molécule. Degré d affinité pour le CYP A4 edoxaban < dabigatran <<< rivaroxaban = apixaban. Plus un autre médicament agit comme inhibiteur ou inducteur enzymatique du CYP A4, plus l interaction avec le AOD sera importante et plus l impact sur les concentrations plasmatiques sera significatif. Impact sur la glycoprotéine P (P-gp) : La glycoprotéine P agit comme transporteur qui retourne les médicaments dans la lumière du petit intestin. Cela diminue leur absorption et ainsi les concentrations plasmatiques. La glycoprotéine P est également impliquée dans la sécrétion tubulaire de certains médicaments, y compris le rivaroxaban. Degré d affinité pour le P-gp : - Tous les AOD sont des substats de la P-gp. 0

11 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES IMPACT SUR LES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES DES AOD* MÉCANISME IMPLIQUÉ RIVAROXABAN APIXABAN ÉDOXABAN Amiodarone P-gp substrat mineur -60 % Effet mineur Absence de données PK 4 40 % Antiacides absorption GI -0 % Pas effet Pas effet Pas effet Atorvastatine P-gp & CYPA4 0 % Pas effet Digoxine P-gp Pas effet Pas effet Diltiazem P-gp Absence de données PK CYPA4 4 Absence de données PK 4 faible Dronédarone P-gp & CYPA4 4-6 % Absence de données PK 4 Fluconazole CYPA4 Absence de données PK 4 4 % Vérapamil P-gp -80 % Absence de données PK CYPA4 4 faible Clarithromycine Erythromycine Cyclosporine Tacrolimus Inhibiteur de la protéase (traitement du VIH) Kétoconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole Rifampicine Carbamazépine 5 Phénytoine 5 Phénobarbital 5 Millepertuis 5 P-gp & CYPA4 5-0 % 0-54% P-gp Absence de données PK 4 Effet mineur Absence de données PK 4 Absence de données PK 4 Absence de données PK 4 Absence de données PK 4 Absence de données PK 4 Absence de données PK 4 5 % Pas effet Absence de données PK4 85 % Absence de données PK 4 P-gp Jusqu à 5 % Forte Jusqu à 00 % CYPA4 inhibiteur majeur P-gp CYPA4 inhibiteur majeur P-gp CYPA4 inducteur majeur Jus de pamplemousse CYPA4 inhibiteur mineur Pas effet Dexlansoprazole, esoméprasole, lansoprazole, oméprazole, pantoprazole, rabéprazole, ranitidine, cimétidine, antiacides liquides (ex : Maalox md ), etc. Espacer le prise du dabigatran de hres avec le vérapamil afin d éviter l interaction. Ritonavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, etc. 4 Absence de données pharmacocininétiques (PK). Interaction clinique peu probable OU n'ayant pas démontré d'impact clinique significatif dans la littérature scientifique. 5 Aucune interaction avec les anticonvulsivants suivants: lévétiracétam, lacosamide, lamotrigine, acide valproique et oxcarbazépine. Pas effet % Jusqu à 50 % 00 % 87 % 40 % 50 % 85 % 7 % 66 % Jusqu à 50 % 54 % 4 % PRUDENCE! Éviter association. Pas effet * Ce tableau n est pas exhaustif. Il est important de tenir compte du nombre de substrats du CYP A4 et de la fonction rénale du patient pour évaluer l impact clinique réel de l interaction. Légende : Utilisation contre-indiquée. Éviter l administration concomitante. : Diminuer la dose d édoxaban à 0 mg ID.

12 ADMINISTRATION DU MÉDICAMENT Pradaxa md - Prendre avec ou sans aliment. - Ne pas briser, ouvrir ou mastiquer les capsules (exposition accrue de 75 %). - Ne pas administrer par tube naso-gastrique (TNG), tube naso-entérique, gastrostomie ou jéjunostomie. - Ne pas saupoudrer les granules sur de la nourriture. - Capsule sensible à l humidité. Idéalement, les garder dans leur emballage d origine. RIVAROXABAN Xarelto md Comprimé de 0 mg : prendre avec ou sans aliment. - Comprimé de 5 et 0 mg : DOIT être pris avec des aliments, idéalement le plus gros repas de la journée, pour augmenter la biodisponibilité. - Biodisponibilité inchangée si écrasé et administré par tube naso-gastrique (TNG) ou gastrostomie. - Ne pas administrer par tube naso-entérique ou jéjunostomie puisque la biodisponibilité pourrait être diminuée (diminution de l'asc de 9%). APIXABAN Eliquis md - Prendre avec ou sans aliment. - Biodisponibilité inchangée si écrasé et administré par tube naso-gastrique (TNG). Administration possible via gastrostomie. - Aucune donnée pour l'administration par tube naso-entérique ou par jéjunostomie. ÉDOXABAN Lixiana md - Prendre avec ou sans aliment. - Biodisponibilité inchangée si écrasé et administré par tube naso-gastrique (TNG). Administration possible via gastrostomie. - Aucune donnée pour l'administration par jéjunostomie ou tube naso-entérique. Une étude a démontré qu'il n'y a pas de perte de principe actif lorsque mises dans un pilulier (Dispill).

13 Centre intégré de santé et de services sociaux de Chaudière- Appalaches ENSEIGNEMENT DES PATIENTS SOUS AOD Enseignement initial (éléments à retenir) Expliquer l indication de l anticoagulothérapie et vérifier la compréhension du patient. Expliquer les principales caractéristiques de l AOD prescrit (ex : prise une ou deux fois par jour, avec ou sans aliments, etc). Effectuer un renforcement positif sur l observance au traitement et l impact négatif dans le cas contraire. Expliquer les raisons qui sous-tendent l'absence de tests de coagulation avec les AOD comparativement à la warfarine et les impacts que cela peut avoir. Mentionner les risques de saignement et indiquer au patient quand consulter. Suggérer au patient de toujours porter sur lui une identification (carte, collant, carnet-santé ou bracelet). Planifier les prises de sang et le suivi clinique du patient (minimum annuellement et plus souvent si fonction rénale altérée ou selon le contexte clinique (ex : risque de saignement élevé)). Remettre un feuillet d informations relatif à l AOD prescrit. Les feuillets d'informations destinés aux patients se retrouvent sur la page principale du présent Guide. 4

14 SUIVI DES PATIENTS SOUS AOD Adhésion au traitement du patient anticoagulé Apparition d un évènement thromboembolique Fréquence Chaque visite Chaque visite Chaque visite Actions à poser - Compléter l enseignement si besoin. - Effectuer du renforcement positif. - Informer le patient des aides disponibles (dosette, dispill, etc). - S'assurer que le patient prenne bien son médicament fois par jour s'il y a lieu. - S assurer que le patient ait son carnet de santé à jour avec sa liste complète de ses médicaments. - Encourager le patient à porter un bracelet «Médic-Alerte» ou à posséder une carte identifiant qu il est anticoagulé. - Indiquer au patient qu il doit toujours aviser ses professionnels de la santé (médecin, pharmacien, infirmière ou dentiste) du fait qu il est anticoagulé. - Questionner sur les symptômes suggérant un AVC ou ICT, une TVP ou une EP. Saignement Chaque visite - Réévaluer l indication, la dose ou l agent selon la situation clinique. - Valider si présence de rectorragie, méléna, hématurie, saignement gynécologique, etc. - Mettre à jour le score HAS BLED. Effets indésirables Chaque visite - Changer l agent au besoin. - Envisager la warfarine si besoin. Interactions médicamenteuses Tests sanguins Chaque visite Bilan de base AVANT l instauration du traitement Annuellement pour TOUS les patients sous AOD Aux 6 mois Aux mois (minimum) - Réviser la liste complète de la médication du patient. - Tenir compte des médicaments de vente libre (ex : millepertuis, anti-inflammatoires, etc.). - Valeurs de base de Hb, fonction rénale et hépatique à titre de valeurs de références. - Vérifiier Hb, fonction rénale et hépatique. - Valider fonction rénale si Clcr 0-60 ml/min patient sous dabigatran patient > 75 ans. - Valider fonction rénale si Clcr 0 ml/min changement état clinique (ex : insuffisance cardiaque décompensée). Suite aux tests sanguins, il est important de prévoir le prochain suivi et bien en informer le patient. 5

15 PASSAGE D UN AGENT ANTICOAGULANT VERS UN AOD Passage héparine IV vers AOD Passage HBPM vers AOD Passage AVK vers AOD Débuter l AOD à l arrêt de la perfusion d héparine. Débuter l AOD à l heure prévue de la prochaine dose d HBPM. Arrêter l AVK et débuter le dabigatran lorsque RNI <.0. ÉDOXABAN RIVAROXABAN Débuter l AOD à l arrêt de la perfusion d héparine. Débuter l AOD à l heure prévue de la prochaine dose d HBPM. Arrêter l AVK et débuter le rivaroxaban / édoxaban lorsque RNI.5. APIXABAN Débuter l AOD à l arrêt de la perfusion d héparine. Débuter l AOD à l heure prévue de la prochaine dose d HBPM. Arrêter l AVK et débuter l apixaban lorsque RNI <.0. L ensemble des recommandations de ce tableau s applique à l utilisation d une HBPM utilisée à dose thérapeutique. En présence de doses prophylactiques d HBPM, se référer au pharmacien qui déterminera le moment optimal d administration du médicament. Ces recommandations sont basées sur les données pharmacocinétiques des molécules et non sur des évidences cliniques. AVK : Anti-vitamine K (warfarine ou nicoumalone). 6

16 PASSAGE D UN AOD VERS UN AUTRE AGENT ANTICOAGULANT Passage AOD vers héparine IV ou HBPM Clcr 0 ml/min : débuter l héparine IV ou HBPM h après la dernière dose de dabigatran. Clcr < 0 ml/min : débuter l héparine IV ou HBPM 4 h après la dernière dose de dabigatran. Passage AOD vers AVK Clcr 50 ml/min : débuter l AVK jours avant l arrêt du dabigatran. Clcr : 0-49 ml/min : débuter l AVK jours avant l arrêt du dabigatran. ÉDOXABAN RIVAROXABAN APIXABAN Débuter l héparine IV ou HBPM à l heure prévue de la prochaine dose de rivaroxaban / édoxaban. Débuter l héparine IV ou HBPM à l heure prévue de la prochaine dose d apixaban. Poursuivre le rivaroxaban / édoxaban jusqu à l atteinte d un RNI.0 puis cesser. Poursuivre l apixaban jusqu à l atteinte d un RNI.0 puis cesser. Tous les AOD peuvent augmenter la valeur de RNI. Par contre, il est impossible d évaluer l état d anticoagulation d un patient basé sur la valeur du RNI. Néanmoins, durant la phase concomitante du passage d un AOD à un AVK, il est recommandé de mesurer le RNI juste avant la dose prévue de AOD (creux). Une fois l AOD cessé, il faut attendre pour que le RNI reflète de façon fiable l effet de l AVK : - 48 h après la dernière dose de dabigatran - 4 h après la dernière dose de rivaroxaban et d'édoxaban - h après la dernière dose d apixaban. la prudence est de mise lors de l'utilisation d'une HBPM en présence d'une Clcr < 0 ml/min. Un ajustement de dose de l'hbpm peut être souhaitable selon le contexte clinique. Les AOD ne devraient jamais être cessés avant de débuter un AVK. Si tel est le cas, évaluer la condition clinique du patient afin de déterminer si l utilisation d un anticoagulant parentéral de relais (héparine IV ou HBPM) est nécessaire dans l'attente d'un RNI thérapeutique. 7

17 GESTION DES AOD AVANT & APRÈS UNE CHIRURGIE OU UNE PROCÉDURE INVASIVE Évaluation du risque hémorragique AVANT la chirurgie ou la procédure. RISQUE TRÈS FAIBLE Colposcopie Nettoyage et extraction dentaire Cataractes Biopsie moelle osseuse Vasectomie Varices Biopsie cutanée. RISQUE FAIBLE Installation de cardiostimulateur Coronarographie Études électrophysiologie et ablation Colonoscopie/gastroscopie (incluant biopsie) Chirurgie hémorroïdes Ponction d ascite Chirurgie de paroi (hernie) Cholécystectomie par laparoscopie Hystérectomie/ovariectomie Autres chirurgies dentaires ou ophtalmiques Infiltration articulaire Arthrocentèse Bronchoscopie Biopsie thyroïde, ganglions, etc. RISQUE ÉLEVÉ chirurgie cardiaque (pontage, remplacement valvulaire, etc) chirurgie abdominale/intestinale (hépatectomie, gastrostomie, colonoscopie AVEC polypectomie, colectomie, etc) chirurgie gynéco-oncologique extensive neurochirurgie, chirurgies spinales ponctions lombaires péridurales amygdalectomie chirurgie orthopédique (prothèse totale de la hanche ou du genou, etc) chirurgie thoracique (lobectomie, pneumonectomie, BTTA, bronchoscopie avec biopsie, etc) chirurgie urologique (prostatectomie, néphrectomie, biopsie rénale, etc) chirurgie vasculaire (anévrysme aorte abdominale, pontages, endartériectomie, etc). En général, il n est pas nécessaire d arrêter le AOD avant une chirurgie à TRÈS faible risque de saignement. Il suffit de ne pas prendre la dose du matin, ou de procéder à l intervention juste avant la prochaine dose (creux). Bien qu une ablation de flutter ou de fibrillation auriculaire soit classée à faible risque de saignement, il n est pas recommandé d arrêter l anticoagulant avant la procédure en raison du risque d AVC chez cette clientèle. N.B. : Cette liste n est pas exhaustive et doit tenir compte du contexte clinique de chaque patient. Il est recommandé de faire évaluer le risque hémorragique par le spécialiste qui effectuera l intervention. 8

18 GESTION DES AOD AVANT UNE CHIRURGIE INTERVENTION ARRÊT pré-procédure Risque hémorragique FAIBLE Risque hémorragique ÉLEVÉ Dabigatran Cl créat 50 ml/min Dernier jour de traitement = J - Dernier jour de traitement = J - (ne pas donner la veille) (ne pas prendre jours avant) Cl créat 0-49 ml/min Dernier jour de traitement = J - Dernier jour de traitement = J -5 (ne pas prendre jours avant) (ne pas prendre 4 jours avant) Cl créat < 0 ml/min Dernier jour de traitement = J -4 à -5 Dernier jour de traitement = J -6 (ne pas prendre -4 jours avant) (ne pas prendre 5 jours avant) Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Cl créat 0 ml/min Dernier jour de traitement = J - Dernier jour de traitement = J - (ne pas donner la veille) (ne pas prendre jours avant) Cl créat < 0 ml/min Dernier jour de traitement = J - à -5 Dernier jour de traitement = J -4 à -5 (ne pas prendre -4 jours avant) (ne pas prendre -4 jours avant) Ces recommandations sont basées sur les données pharmacocinétiques des AOD. Le risque hémorragique et thromboembolique, ainsi que l atteinte de l hémostase doivent toujours être évalués par le spécialiste, particulièrement pour les chirurgies nécessitant une anesthésie péridurale. Dans certains cas, une période d arrêt plus longue peut être souhaitable et le relais avec une HBPM peut être envisagé pour les patients à risque thromboembolique très élevé. Chez certains patients ayant fait un événement thromboembolique très récent, il est souhaitable de discuter avec le médecin qui procédera à l intervention élective afin d établir le meilleur moment pour effectuer la procédure et la meilleure façon d arrêter l'aod s'il y a lieu. Jour de chirurgie / intervention = J 0. GESTION DES AOD APRÈS UNE CHIRURGIE INTERVENTION 9 REPRISE post-procédure Risque hémorragique FAIBLE Risque hémorragique ÉLEVÉ Dabigatran Apixaban Reprendre le lendemain de la Reprendre le surlendemain de la Edoxaban procédure (J ) procédure (J ) 4 Rivaroxaban 4 Considérer une reprise au jour si risque de saignement très élevé.

19 GESTION DES SAIGNEMENTS SAIGNEMENT MINEUR Valider l heure de la prise de la dernière dose et estimer le temps de normalisation de l hémostase - Clcr ml/ min : 4-6h - Clcr 0-50 ml/ min : 6-48h - Clcr < 0 ml/ min : 48 h. Évaluer la médication concomitante dont l aspirine et les antiplaquettaires. Considérer l administration orale de charbon de bois activé en cas de SURDOSAGE d'un AOD si la dernière dose a été ingérée dans les heures précédentes. SAIGNEMENT MAJEUR + + Mesures de support - Envisager mesure de contrôle locale: compression, intervention endoscopique, embolisation, etc) - Réplétion liquidienne (pour éviter l insuffisance rénale aiguë et l'accumulation du médicament) - Transfusion sanguine PRN - Considérer : concentré plaquettaire si prise d antiplaquettaire - Considérer : plasma frais congelé si coagulopathie associée. Pour le - Considérer la dialyse - Hémoperfusion sur SAIGNEMENT MENAÇANT LA VIE Pour le Considérer administration de l'antidote: idarurucizumab (Praxbind md 5g) en présence de saignement menaçant la vie. Peut aussi être utilisé pour renverser l'effet lors d'une chirurgie/procédure urgente. L 'idarucizumab ne doit par être utilisé si la dernière dose de dabigatran a été administrée il y a plus de 48 heures. Pour les autres AOD (ou pour le dabigatran si l idarucizumab n est pas disponible). Considérer l administration de complexe concentré de prothrombine (CCP) non activé sous recommandation de l hématologue. Exemple: Bériplex 50 unités/kg Max: 5000 unités. N.B. La vitamine K, le plasma, et le DDAVP md sont inutiles pour renverser un saignement à un AOD. peut être envisagée. Vous référer au protocole /règle d'utilisation de votre établissement pour l'administration du Praxbind md. Il n existe pas de données cliniques sur l efficacité des CCP non activé. À réserver UNIQUEMENT pour les saignements menaçants pour la vie après évaluation des risques et bénéfices (risque thromboembolique possible). Bien que le Cyklokapron md peut être utilisé en traitement adjuvant lors de saignements muco-cutanés, il ne peut renverser l effet d un AOD. 0

20 MESURE DE L EFFET ANTICOAGULANT Aucun monitoring spécifique n est recommandé pour ajuster les doses d un AOD. Dans certaines situations cliniques (saignement, gestion périopératoire, non compliance, etc.) le monitoring pourrait être souhaitable. Les tests quantitatifs, permettant de mesurer la concentration des AOD, ne sont pas disponibles couramment. Pic plasmatique h après l ingestion APIXABAN ÉDOXABAN RIVAROXABAN à 4 h après l ingestion Creux à 4 h après l ingestion plasmatique Temps de prothrombine Non utile rapporté en RNI Temps de prothrombine Peu utile rapporté en sec Temps de céphaline activé (APTT ou TCA) Temps de thrombine Temps de thrombine dilué (Hémoclot md ) 6 Tests anti-xa Allongement variable selon les réactifs Trop sensible 4 Sensible Non utile 6 à 4 h après l ingestion Non utile Allongement variable selon les réactifs 5 Allongement variable selon les réactifs Peu utile Non utile Utile si calibration spécifique 7 à la molécule L AOD peut faire légèrement augmenter le RNI. Lorsque l'état clinique du patient exige de mesure le RNI, s'assurer de le doser au creux de l'aod. Donnée rarement disponible dans les laboratoires. Le degré d allongement varie selon les réactifs et ne permet pas de prédire la concentration. 4 Le degré d allongement ne permet pas de prédire la concentration. Si le test est normal, la quantité résiduelle de dabigatran est négligeable. 5 L apixaban a moins d effet sur le temps de prothrombine que le rivaroxaban. 6 L Hémoclot md est encore très peu disponible dans les laboratoires du Québec. 7 Nécessite une calibration spécifique (différente des HBPM) pour pouvoir être utilisé pour le monitoring des AOD de type anti-xa. Ceci n est pas disponible couramment.

21 RECOMMANDATIONS CCS 06 (traitement de la FA): score CHADS-65 ÂGE 65 ANS NON AVC OU ICT DANS LE PASSÉ OU HYPERTENSION OU INSUFFISANCE CARDIAQUE OU DIABÈTE NON MALADIE ATHÉROSCLÉROTIQUE OU MALADIE ARTÉRIELLE VASCULAIRE NON PAS D ANTITHROMBOTIQUE OUI OUI OUI AOD > WARFARINE AOD > WARFARINE ASA Avant de débuter un traitement anticoagulant, toujours considérer saignement (HTA, antiplaquettaires, AINS et prise d'alcool) dont ceux qui sont spécifiques aux AOD (fonction rénale altérée, âge >_ 75 ans et petits poids). Score CHADS : échelle d évaluation du risque embolique. C Insuffisance cardiaque point H Hypertension point A Âge 75 ans point D Diabète point S AVC ou ICT dans le passé points Score CHA DS VASC : échelle d évaluation du risque embolique. C Dysfonction VG ou insuffisance cardiaque point H Hypertension point A Âge 75 ans points D Diabète point S AVC / ICT / Embolie dans le passé points V Maladie vasculaire point A Âge entre 65 ans et 74 ans point SC Sexe féminin point Score HAS-BLED : échelle d évaluation du risque de saignement. H Hypertension (TAS > 60 mmhg) point A Fonction rénale (Cr > 00 umol/l) ou hépatique altérée ou points S AVC point B Saignement point L RNI labiles point E Âge > 65 ans point D Interactions ou prise d alcool (> 8 consommations/sem) ou points N.B.: Le score HAS-BLED est un outil qui a été développé pour la warfarine. Toutefois, il peut servir d'indicateur pour évaluer le risque de saignement avec les AOD.

22 COMPARAISON SCORE CHADS ET HAS-BLED Score CHA DS VASC Risque AVC (% / an) 0,,, 4,0 6,7 9,8 9,6 6,7 5, Score CHADS Risque AVC (% / an),9,8 4,0 5,9 8,5,5 8, Score HAS-BLED Risque hémorragique (par 00 patients/année),,0,9,7 8,7,5 >.5 Le risque hémorragique se défini par l'apparition de l'un des saignement majeur suivant : saignement intracrânien, hospitalisation pour saignement, chute de l'hémoglobine de plus de g/l et/ou nécessité d'une transfusion. Document réalisé par Isabelle Taillon, pharmacienne IUCPQ-UL, en collaboration avec les professionnels suivants. Collaborateurs Dr Patrick Béliveau, cardiologue, CHU de Québec-UL Jean Bournival, pharmacien, CISSS Chaudière-Appalaches (HDL) François Brouillette, pharmacien, CHU de Québec-UL Dr Isabelle Bureau, interniste, CISSS Chaudière-Appalaches (HDL) Dr Jean Champagne, cardiologue électrophysiologiste, IUCPQ-UL Lyne Charbonneau, infirmière clinicienne, IUCPQ-UL Dr Stéphanie Cloutier, hématologue IUCPQ-UL et CHU de Québec-UL Dr Christine Demers, hématologue, CHU de Québec-UL Dr Jean-Pierre Déry, cardiologue hémodynamicien, IUCPQ-UL Dr Valérie Gaudreault, cardiologue, CHU de Québec-UL Dr Philippe Gilbert, cardiologue, CHU de Québec-UL Dr Isabelle Labonté, interniste, IUCPQ-UL Dr Ariane Mackey, neurologue, CHU de Québec-UL Louis-Etienne Marchand, pharmacien, CISSS Chaudière-Appalaches (HDL) Dr Isabelle Nault, cardiologue électrophysiologiste, IUCPQ-UL Dr Gilles O Hara, cardiologue électrophysiologiste, IUCPQ-UL Sébastien Perreault, pharmacien, CHU de Québec-UL Dr François Philippon, cardiologue électrophysiologiste, IUCPQ-UL Dr Michel Samson, cardiologue, CHU de Québec-UL Dr Mathieu Simon, pneumologue, IUCPQ-UL Dr Steve Verreault, neurologue, CHU de Québec-UL Dr Pierre Voisine, chirurgien cardiaque, IUCPQ-UL Isabelle Giroux, pharmacienne IUCPQ-UL (révision de la conduite obésité/chirurgie bariatrique) Amélie Landry-Hould étudiante au PharmD en 4ième année à UL (révision des interaction) Avec le support financier sans restriction de la compagnie Bayer.

23 Références - Brulotte S, Cieza Lara TA, Déry J-P, Gilbert P, Joncas S et Plourde B: Algorithme pour la triple thérapie (adapté des recommandations CCS 06). Juin Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation (RELY Study). NEJM 009; 6: Gibson CM, Mehran R, Bode C et al: Prevention of bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing PCI (PIONEER AF-PCI study). NEJM 06; 75: Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E et al: Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. NEJM 0; 69: Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation (ARISTOTLE Study). NEJM 0; 65 (): Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 0; 5: Institut National d Excellence en Santé et en Service Sociaux (INESSS). Anticoagulothérapie chez l adulte : fibrillation auriculaire. Mise à jour mars 04 - Macle L, Cairns J, Leblanc K et al. 06 Focused update of the Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the management of atrial fibrilllation. Can J Cardiol 06 (): Monographie apixaban (Eliquis md ) juin Monographie dabigatran (Pradaxa md ) août Monographie edoxaban (Lixiana md ) janvier Monographie rivaroxaban (Xarelto md ) septembre Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation (ROCKETS tudy). NEJM 0; 65: Limites d utilisation : Le Guide d utilisation des anticoagulants oraux direct peut s avérer un outil de travail pratique et de référence rapide pour les professionnels de la santé. Toutefois, son utilisation peut nécessiter des adaptations en fonction du jugement clinique du professionnel et du milieu de soins. En aucun cas le Guide d utilisation des anticoagulants oraux direct ne remplace ou ne substitue aux indications ou instructions des fabricants ainsi qu aux bonnes pratiques professionnelles. Malgré tous les soins apportés et les efforts déployés pour s assurer que les renseignements contenus dans ce présent guide soient exacts au moment de la publication, les collaborateurs qui ont procédé à la réalisation de ce guide n en garantissent pas l opportunité ou le caractère exhaustif. Ainsi, l utilisateur doit tenir compte de la date de publication et du fait que certaines des informations peuvent être désuètes. Droits d auteurs : La préparation du Guide d utilisation des anticoagulants oraux directs a été réalisée par Isabelle Taillon, pharmacienne, en collaboration avec plusieurs professionnels de la santé qui œuvrent dans les divers établissements universitaires de la région de Québec. Toute reproduction, ou en partie, doit faire l objet de l autorisation écrite préalable de Mme Isabelle Taillon. Version.0 - juin 07