Le diabète de type 2. Dr Le Bougeant Médecine Interne Service de Médecine Polyvalente post-urgence Hôpital Saint Joseph

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1 Le diabète de type 2 Dr Le Bougeant Médecine Interne Service de Médecine Polyvalente post-urgence Hôpital Saint Joseph

2 Diabète de type 2

3 Diabète de type 2 Épidémiologie Physiopathologie Signes cliniques et dépistage Évolution traitement Cas particuliers

4 Epidémiologie du DT2 80 à 90 % des diabètes Presque 4 % de la population 2 millions de diabétiques en France 200 à traités par le régime seul Prévalence augmente avec âge : 10% chez les ans Personnes à risque : obèses, anomalie du métabolisme glucidique, ATCD familiaux de DT2

5 Facteurs génétiques DT2 Fréquence estimée du diabète de type 2 chez les apparentés de diabétiques Population générale française : 2 à 4 % Jumeaux vrais : 90 à 100 % 2 parents diabétiques : 30 à 60 % 1 apparenté au premier degré : 10 à 30 %

6 Epidémiologie du DT2 Découvert à l âge adulte le plus souvent Insulinorésistance au début de la maladie : ttt oral dans les 1ères années

7 Pathogénie du Diabète de type 2 Sécretion d insuline persiste mais avec retard et insuffisante Hyperglycémie Sans amaigrissement ni cétose Production excessive de glucose Utilisation insuffisante du glucose

8 Physiopathologie du DT2 Insulinorésistance : pas de réponse maximale à l insuline au niveau des organes cibles Muscle : défaut de captation du glucose Foie : augmentation production glucose Insulinopénie relative : Insuffisance de sécrétion d insuline // glycémie

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11 Physiopathologie du DT2 Facteurs génétiques Glucotoxicité Lipotoxicité (AGL) Adipokines insulinor Insulinorésistance favorisée par Sédentarité Excès pondéral

12 DT2 signes cliniques

13 Signes cliniques du DT2 Secondaires à l hyperglycémie Souvent inaperçus Décompensation sévère : Polyurie Polydipsie Amaigrissement Prurit vulvaire et balanite Infections récidivantes ou traînantes

14 Dépistage du DT2 Glycémie veineuse à jeun Quand? SC évocateurs + de 40 ans, tous les 3 ans 1 ou plusieurs FdR : tous les ans

15 Dépistage du DT2 Glycémie veineuse à jeun Quand? IMC > 27 Parent 1 er degré diabétique ATCD diabète gestationnel ou macrosomie fœtale HTA > 140/90 TG > 2 g/l et/ou HDL < 0,35 g/l hyperg modérée connue ATCD diabète cortico-induit Obésité abdominale (TT > 80 cm F ou 94 cm H)

16 Arguments pour DT2 Âge > 40 ans ATCD fam DT2 FdR CV IMC > 27 Obésité abdominale ATCD diabète gestationnel ou cortico-induit Cétonurie absente

17 Identifier un patient insulinorésistant Eléments cliniques pouvant être associés chez un patient diabétique de type 2 insulinorésistant Obésité abdominale : > 102 cm chez les hommes, > 88 cm chez les femmes Glycémie à jeun 1,1 g/l Pression artérielle 130/80 mmhg HDL-cholestérol : < 0,4 g/l chez les hommes, < 0,5 g/l chez les femmes Triglycérides 1,50 g/l National Institutes of Health. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). National Institutes for Health, 2001.

18 Diagnostics différentiels du DT2 LADA Patient mince Pas ATCD familial IA2 et GAD + Diabètes génétiques MODY 2 : diabète modéré du jeune MODY 3 : diabète sévère du jeune : pseudo DT1 Diabète mitochondrial, rétinite pigmentaire, surdité

19 Evolution DT2 Insulinopénie s aggrave Devient insulinorequérant Pronostic selon les complications

20 DT2 Traitement

21 Traitement du DT2 Objectifs : HbA1c <6.5% Amélioration G et insulino-sensibilité PEC globale FdR CV : tabac, HTA, dyslipidémie

22 Traitement du DT2 Moyens : Activité physique Régime hypocalorique si surcharge pondérale Traitements oraux incrétines insuline

23 Activité physique ce que le patient doit connaître l effet bénéfique de l exercice physique ; l amélioration de la masse musculaire ; l intérêt des activités quotidiennes telles que ménage, bricolage, jardinage, économiser sa voiture, monter les escaliers à pied, etc. ; la progression, la durée et l intensité de l exercice ainsi que l adaptation à chacun selon l avis médical.

24 Alimentation Régime diabétique hypocalorique (si excès pondéral), équilibré, sans sucres d absorption rapide. Les objectifs : perte de 5 à 10 % du poids au diagnostic de la maladie, en cas de surcharge pondérale, correction avant tout des troubles du comportement alimentaire (grignotages).

25 Alimentation La prescription diététique doit tenir compte : du poids du sujet ; de son activité physique ; de ses habitudes alimentaires ; de ses interdits éventuels (+) ; de ses coutumes ethniques (+) ; de ses contraintes professionnelles (+).

26 Alimentation La répartition est la suivante, à raison de trois repas journaliers : glucides : % (moins en cas d hypertriglycéridémie ou d obésité morbide) lipides : % ; protides : 20 % = 1 g/kg (poids)/jour.

27 Traitement du DT2 Moyens : Activité physique Régime hypocalorique si surcharge pondérale Traitements oraux incrétines insuline

28 Le traitement médical Un seul médicament actuellement disponible permet de lutter contre l insulinorésistance: la Metformine GLUCOPHAGE STAGID

29 Hépatique: Mécanismes d action de la METFORMINE Diminue la production hépatique de glucose en réduisant la néoglucogenèse hépatique Augmente la sensibilité hépatique à l insuline Diminue la stéatose hépatique Cardiaque: Induit un pré-conditionnement myocardique (réduction des séquelles fonctionnelles d un infarctus) et une adaptation métabolique au cours de l ischémie Antitumoral: Risque moins élevé de cancer et de mortalité liée au cancer La réduction de l insulino-résistance réduit les taux circulants d insuline Effet direct contre la prolifération tumorale par l inhibition de nombreuses voies de signalistion impliquées dans la survie cellulaire

30 Contre-indications de la METFORMINE: Toutes les insuffisances I. Hépatique: oui non indication I. Respiratoire: oui I. Cardiaque instable mais peut être maintenu dans l IC stable (ADA EASD SFD 2012) I. Rénale instable mais pourrait être maintenu à demi-dose dans l IR stable jusqu à 30 ml/min (ADA EASD SFD 2012)

31 Les médicaments insulino-sécréteurs Les sulfamides hypoglycémiants Glimépiride AMAREL mg Glibenclamide DAONIL 5 2,5 1,25 mg Glicazide DIAMICRON 60 LM Répaglinide : NOVONORM mg Les incrétines Inhibiteurs DPP4 ou gliptines Agonistes GLP1

32 ADO

33 ADO

34 ADO Biguanides : Glucophage, Metformine, Stagid Sulfamides : gliclazide (Diamicron), glibenclamide (Daonil), glimépiride (Amarel), Glinides : Novonorm Inhibiteurs glucosidases : Glucor.

35 Traitement du DT2 Moyens : Activité physique Régime hypocalorique si surcharge pondérale Traitements oraux incrétines insuline

36 Nouveauté 2008 : le concept «incrétine» A même stimulus de glucose, meilleure efficacité de la voie digestive pour stimuler l insulinosécrétion

37 L effet incrétine GLP-1 GIP 70% de la sécrétion d insuline est du à l effet incrétine

38 Les incrétines Ce sont des hormones endogènes libérées dans l intestin lors de l ingestion des aliments (années 1960) GLP-1: glucagon-like peptide 1 (C. L jéjunum et grêle) GIP: polypeptide insulinotrope gluco-dépendant (C.K) Quand la glycémie est élevée, les incrétines adressent des signaux aux cellules bêta pancréatiques afin qu elles accroissent la libération d insuline et le GLP-1 aux cellules alpha pancréatiques pour diminuer la sécrétion de glucagon Leur activité physiologique est limitée par une enzyme DPP-4: la dipeptidyl peptidase 4

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42 Les gliptines ou inhibiteurs de la DPP4 Januvia Xelevia - Sitagliptine AMM en mono bi trithérapie et avec insuline 1 seule prise par jour 100 mg Association avec la Metformine Janumet Velmetia 50/1000 en 2 prises Onglyza - Saxagliptine AMM en bithérapie 1 seule prise par jour 5 mg Galvus - Vildagliptine AMM en bithérapie 2 prises par jour Association avec metformine Eucréas 50/1000

43 Les agonistes du GLP1 Victoza - Liraglutide 1 injection/j SC à heure fixe mais indépendante des repas Étude LEAD 6: efficacité supérieure au Byetta 90% d homologie avec le GLP1 endogène Association à l insuline Levemir autorisée Byetta - Exenatide 2 injections SC/j espacées d au moins 6h à faire 15 à 45 minutes avant les repas Association à l insuline autorisée

44 Mode d action Agoniste GLP1 Taux pharmacologique GLP1 + Synthèse et sécrétion insuline - Sécrétion glucagon - Vidange gastrique + Sensation satiété Gliptines Taux physiologique GLP1 + Synthèse et sécrétion insuline - Sécrétion glucagon HBA1c > 1% % Poids Perte progressive et continue (-5.3kg à 82 semaines) Neutre Effets 2nd Nausées, vomissements Nausées, diarrhée plus rares Contre indication Insuffisance rénale sévère Insuffisance rénale modérée Interactions Malabsorption des médicaments avec Byetta CYP P450

45 Mise en garde spéciales avec les incrétines Augmentation des cas de Pancréatites Cancer du pancréas CI en cas d ATCD de pancréatite aigüe ou chronique A prescrire en association avec la Metformine Pr Cariou Nantes 2012

46 Traitement du DT2 Moyens : Activité physique Régime hypocalorique si surcharge pondérale Traitements oraux incrétines insuline

47 Insuline : quand? signes d insulinorequérance (amaigrissement, asthénie, amyotrophie) ; échec du traitement oral ; HbA1c > 8 % malgré un traitement oral maximal ou un traitement par GLP1, compte tenu du terrain, et lorsque la diététique et l activité physique ne sont pas améliorables ; après avoir vérifié l observance thérapeutique du patient ; lorsque l HbA1c reste supérieure aux objectifs fixés avec le patient ; contre-indications ou intolérance aux hypoglycémiants oraux ou aux analogues du GLP1 ; dans certaines situations transitoires telles que des affections intercurrentes (plaie de pied, chirurgie, après un accident coronarien, grossesse, etc.).

48 Insuline : comment? Insulinothérapie combinée commencer par une injection d analogue lent (Lantus, Lévémir) ; possibilité de faire l injection à d autres moments que le coucher en cas d utilisation du Lantus ; débuter par 0,2 U/kg de poids/jour, en adaptant progressivement la dose selon la glycémie capillaire à jeun (dose moyenne de 40 U/j et objectif glycémique habituel au réveil < 1,10 g/l).

49 Quelle est la meilleure bithérapie? Metformine + Gliptine: moins d effet secondaire mais chère et peu de recul Metformine + agoniste GLP1: meilleure perte de poids mais très chère et peu de recul A réserver pour les IMC > 35 kg/m² Metformine + Sulfamide : moins chère et meilleur recul mais prise de poids et hypoglycémie

50 Comparatif des traitements Baisse HBA1c Avantages Inconvénients RHD (0 ) 1-2% perte poids Echec Metformine (2g/j - 5 /mois) 1-1.5% Neutre sur poids, Prévention CV Troubles digestifs Sulfonylurées Glibenclamide 15 mg/j 7 /mois Glimépiride 4 mg/j 10 /mois Glicazide 120 mg/j 30 /mois 1-1.5% Prévention microvasculaire Hypoglycémie Prise de poids Novonorm (6 mg/j - 14 /mois) 1-1.5% Action courte Prise de poids Agoniste GLP1 (110 /mois) 1-1.5% Perte poids faible recul, troubles digestifs Gliptines (45 /mois) % Neutre poids faible recul Glucor (300 mg/j - 17 /mois) % Neutre sur poids Troubles digestifs

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52 DT2 Surveillance du traitement

53 Traitement du DT2 Surveillance HbA1c : Tous les 3 mois 6,5-7% : contrôle bon 7 à 8 % : à interpréter selon contexte > 8% : contrôle mauvais : modification ttt. Autosurveillance glycémique Ttt oral : pas systématique Insuline : nécessaire

54 HbA1c HbA1c : fraction de l hémoglobine susceptible de se glyquer de façon stable ; estime l équilibre glycémique des 2 à 3 mois précédant le prélèvement. pas une moyenne des glycémies : le sucre collé à l Hb ne se «décolle» pas en cas d hypoglycémie. Dosage à faire tous les 3 à 4 mois. Objectif d HbA1c défini pour chaque patient : objectif dont le patient doit être informé. L absence d hypoglycémie est également un critère d équilibre du diabète.

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56 Consensus 2012 Établi par ADA et EASD, repris par la SFD Une approche centrée sur le patient avec son implication dans la prise de décision thérapeutique Objectifs de glycémie: Général: HBA1c< 7% - GAJ< 1,30 g/l GPP< 1,80 g/l Plus strict: HBA1c entre 6-6,5% si l apparition de la maladie est récente chez un patient jeune sans ATCD CV Moins strict: HBA1c entre 7,5-8% si l espérance de vie est faible, s il existe des complications avancées ou des comorbidités ou des ATCD d hypoglycémies sévères.

57 Consensus 2012 suite 1 ère intention : Metformine Si échec après 3 mois ou si HBA1c > 9%: bithérapie par Metformine + sulfamide ou incrétine ou insuline Si échec après 3 mois: trithérapie Si échec après 3 à 6 mois: insulinothérapie intensifiée

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62 Nouveau concept de la chirurgie «métabolique» Rémission du diabète de type 2 dans 65% des cas après By-Pass et dérivation bilio-pancréatique Via la diminution de l insulinorésistance secondaire à la perte de poids 45-60% PEP après ByPass 60-75%PEP après switch duodénal Via une augmentation de l activité physique Mais aussi via une meilleure capacité insulinosécrétoire secondaire au court-circuit intestinal qui restaure l effet incrétine diminué chez ces patients Qui augmente la sécrétion du peptide YY - anoréxigène Qui diminue la sécrétion de la ghréline oréxigène

63 Nouveau concept de la chirurgie «métabolique» A condition d intervenir tôt avant l épuisement de l insulino-sécrétion Quel est alors le bon candidat? IMC > 35 kg/m² Diabète type 2 récent HBA1c peu élevée Traitement hypoglycémiant simple Bien que 62% de rémission chez les patients sous insuline

64 DT2 : points clés forme la plus fréquente d hyperglycémie chronique. physiopathologie associe une anomalie de l insulinosécrétion et de l insulinosensibilité. L objectif du traitement repose sur des objectifs glycémiques (HbA1c <6,5%), mais également tensionnels, lipidiques et pondéraux; nécessité d une prise en charge globale de la pathologie et des ses complications. À long terme, l objectif est de limiter les complications qui sont l enjeu de cette pathologie chronique